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NOMBRE DEL PRODUCTO
YONDELIS®
Trabectedina para inyección (1 mg)
FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
Polvo para concentrado de solución para infusión.
El producto farmacéutico YONDELIS® se comercializa en forma de polvo estéril liofilizado, de
color blanco o blanquecino.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
1 ml de solución reconstituida contiene 0,05 mg de trabectedina (véase la sección “Instrucciones
de uso y manipulación”).
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.
INFORMACIÓN CLÍNICA
Indicaciones
YONDELIS® combinado con hidrocloruro de doxorubicina liposomal pegilada (PLD) está
indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recurrente.
YONDELIS® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma avanzado de los tejidos
blandos tras un tratamiento fallido con antraciclinas e ifosfamida, o que no son elegibles para el
tratamiento con estos agentes. Los datos de eficacia se basan principalmente en pacientes con
liposarcoma y leiomiosarcoma.
Posología y forma de administración
YONDELIS® se debe administrar bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de
la quimioterapia. Su uso se debe restringir al personal especializado en la administración de
agentes citotóxicos.
La dosis inicial recomendada para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos es de 1,5 mg/m 2
de superficie corporal, administrados en infusión intravenosa durante 24 horas, con un intervalo
de tres semanas entre ciclos. Para tratar el cáncer de ovario, YONDELIS ® se usa en combinación
con PLD cada tres semanas. Se administra una dosis de 1,1 mg/m2 de YONDELIS® en infusión
intravenosa de 3 horas, después de 30 mg/m2 de PDL en infusión intravenosa de 90 minutos.
Para consultar las instrucciones de administración de PLD, ver el prospecto del fabricante local.
Se recomienda especialmente administrar mediante un catéter central (véase las secciones
“Advertencias y precauciones” e “Instrucciones de uso y manipulación”).
Todos los pacientes deben recibir medicación previa con corticosteroides, como 20 mg IV de
dexametasona 30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS®, no solo como profilaxis
antiemética, sino también porque parece tener efectos protectores sobre el hígado. Se puede
administrar medicación antiemética adicional según necesidad (véase la sección
“Interacciones”).
Para permitir un tratamiento con YONDELIS®, se requieren los siguientes criterios:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3

Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3

Hemoglobina ≥ 9 g/dl

Bilirrubina ≤ límite normal superior (LNS)

Fosfatasa alcalina de origen no óseo ≤ 2,5 × LNS (considerar las isoenzimas hepáticas
5nucleotidasa o GGT para distinguir si el aumento puede ser de origen óseo)

Albumina ≥ 25 g/l

Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LNS
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
Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min; terapia de combinación para el cáncer de ovario:
creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mmol/l) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min

Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤ 2,5 x LNS
Estos mismos criterios se deben cumplir antes de comenzar los siguientes ciclos. De otro modo,
se debe posponer el tratamiento un máximo de 3 semanas, hasta que se cumplan los criterios. Si
estos efectos adversos persisten por más de 3 semanas, se considerará la interrupción del
tratamiento.
Además, se deben monitorizar los parámetros hematológicos y bioquímicos [fosfatasa alcalina,
bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT)] semanalmente, durante los dos primeros
ciclos de tratamiento y al menos una vez entre tratamientos, durante los ciclos siguientes.
Se debe administrar la misma dosis en todos los ciclos, siempre que no se observen toxicidades
de grado 3-4 y que los pacientes cumplan con los criterios para el re-tratamiento.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento
Antes del re-tratamiento, los pacientes deben cumplir con los criterios basales antes definidos. Si
se presenta cualquiera de los siguientes eventos en cualquier momento entre un ciclo y otro, se
debe reducir la dosis de YONDELIS® a 1,2 mg/m2 en los siguientes ciclos de monoterapia, o a
0,9 mg/m2 en terapia combinada.

Neutropenia < 500/mm3 durante más de 5 días o neutropenia acompañada de fiebre o
infección

Trombocitopenia < 25.000/mm3

Aumento de la bilirrubina > LNS

Fosfatasa alcalina de origen no óseo > 2,5 × LNS

Aumento de las aminotransferasas (AST o ALT) > 2,5 × LNS que no se recupera para el
día 21; terapia combinada para cáncer de ovario con AST o ALT > 5 × LNS que no se
recupera para el día 21. La dosis de PLD se debe reducir también a 25 mg/m2.

Cualquier otra reacción adversa de grado 3 o 4 (como náuseas, vómitos, fatiga)
Una vez que se ha reducido la dosis debido a los efectos adversos, se recomienda no volver a
aumentarla en los siguientes ciclos. Si reaparece cualquiera de estos efectos adversos en ciclos
subsiguientes, en un paciente que mostraba efectos clínicos beneficiosos, se puede volver a
reducir la dosis de YONDELIS® a 1 mg/m2 en monoterapia o a 0,75 mg/m2 en terapia
combinada con PLD. Si resulta necesario reducir aún más la dosis, se considerará la interrupción
del tratamiento. Se pueden administrar factores estimulantes de la formación de colonias para los
efectos adversos, en ciclos subsiguientes, según las prácticas locales estándar.
Para realizar ajustes adicionales en la dosis de PLD, ver la información del prospecto del
fabricante local.
Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento, antes de su
administración, véase la sección “Instrucciones de uso y manipulación”.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
En un estudio de fase 2 que investiga la actividad de YONDELIS a una infusión de 1,5 mg/m2
durante 24 horas, una vez cada 3 semanas, en 42 pacientes pediátricos con sarcomas
(osteosarcoma, STS, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcoma), el perfil de seguridad fue
coherente con el de los adultos. No obstante, dado que no se observó eficacia alguna,
YONDELIS no debe utilizarse en pacientes pediátricos con sarcomas pediátricos.
Pacientes ancianos
En función de un análisis de seguridad integrado de ensayos clínicos de un solo agente en varios
tipos de tumores, no se observaron diferencias relevantes en el perfil de seguridad o la eficacia
en la población de pacientes ancianos, al comparar con pacientes de <65 años de edad. De
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manera coherente con este análisis, no se observaron diferencias en la seguridad y eficacia en la
población de pacientes ancianos en un estudio de fase 3 (ET743-SAR-3007).
En un estudio en pacientes con cáncer de ovario, no se observó ninguna diferencia en la
seguridad en la población de pacientes ancianos. En este estudio, un análisis multivariado de
supervivencia sin avance de la enfermedad, demostró que la edad mayor de 65 años no afectaba
los resultados. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional indican que la edad no
influye en el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la trabectedina. Por lo
tanto, no se recomienda ajustar la dosis basándose únicamente en la edad.
Pacientes con función hepática reducida
Los pacientes con insuficiencia hepática corren mayor riesgo de sufrir efectos adversos. No se
puede recomendar una dosis inicial para estos pacientes, porque no se han realizado estudios
adecuados sobre el uso de trabectedina en pacientes con función hepática disminuida. Sin
embargo, se aconseja tener especial precaución y puede que sea necesario ajustar la dosis para
estos pacientes, dado que puede aumentar la exposición sistémica y el riesgo de toxicidad
hepática. No se debe tratar con YONDELIS® a los pacientes que presentan bilirrubina elevada en
el momento de iniciar un ciclo (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Pacientes con función renal reducida
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de
creatinina < 30 ml/min); terapia combinada para cáncer de ovario < 60 ml/min) y por lo tanto, no
se debe utilizar YONDELIS® en esta población (véase la sección “Advertencias y
precauciones”). No es de esperar que la farmacocinética de trabectedina se vea influenciada por
una insuficiencia renal leve o moderada (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”).
Contraindicaciones
YONDELIS® no se debe administrar a madres en período de lactancia (véase la sección
“Embarazo, lactancia y fertilidad”).
YONDELIS® no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de
sus componentes.
YONDELIS® no se debe administrar a pacientes con una infección activa grave o no controlada.
Advertencias y precauciones
Insuficiencia hepática
Para comenzar un tratamiento con YONDELIS®, los pacientes deben cumplir criterios
específicos en cuanto a los parámetros de función hepática. Dado que la exposición sistémica a la
trabectedina puede aumentar debido a una insuficiencia hepática y, por lo tanto, también puede
aumentar el riesgo de hepatotoxicidad, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con
enfermedades hepáticas relevantes y ajustar la dosis si fuera necesario. Los pacientes con
bilirrubina elevada en el momento de iniciar un ciclo no deben tratarse con trabectedina (véase la
sección “Posología y forma de administración”).
Insuficiencia renal
Se debe controlar el aclaramiento de creatinina antes y durante el tratamiento. La trabectedina no
se debe usar como agente único en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ni en
combinación con PLD en pacientes con aclaramiento de creatinina < 60 ml/min (véase la sección
“Posología y forma de administración”).
Mielosupresión
Las anormalidades hematológicas de laboratorio de grado 3-4 (neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia y anemia) se informaron como muy comunes (>10%) en los estudios clínicos de
fase 2 y 3 de pacientes con sarcoma de tejidos blandos y de cáncer de ovarios tratados con
YONDELIS. Entre los pacientes con sarcoma de tejidos blandos con disminución en los
recuentos de neutrófilos de grado 3-4, el primer valor mediano de severidad de grado 3 se
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observó en el Día 12, seguido de una recuperación al grado 2 para el Día 24. Las anormalidades
en los recuentos de neutrófilos no fueron acumulativas, incluso en pacientes que recibieron un
tratamiento prolongado con trabectedina (≥ 6 ciclos). Entre los pacientes con cáncer de ovario
con disminución en los recuentos de neutrófilos de grado 3-4, se observaron niveles mínimos de
neutrófilos después de una mediana de 15 días, que se recuperaron en una semana. Se debe
realizar un recuento completo de células sanguíneas, que incluya recuento diferencial y recuento
de plaquetas, en el período basal, semanalmente durante los dos primeros ciclos y una vez entre
ciclo y ciclo a partir de ahí (véase la sección “Posología y forma de administración”).
YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con recuento basal de neutrófilos menor a 1500
células/mm3, recuento plaquetario menor a 100.000 células/mm3 o de hemoglobina < 9 g/dl. Si
se observa neutropenia (RAN < 500 células/mm3) por más de 5 días o neutropenia asociada con
fiebre o infección, o trombocitopenia (recuentos de plaquetas < 25.000/μl) se recomienda reducir
la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”). Deberán administrarse
factores estimulantes de asistencia sintomática/de la formación de colonias, de ser necesario,
conforme a los lineamientos institucionales.
Náuseas y vómitos
Con frecuencia se ha informado la ocurrencia de náuseas y vómitos de grado 3 o 4. Se debe
medicar a todos los pacientes con corticosteroides tales como la dexametasona. Se puede
administrar medicación antiemética adicional según necesidad (véase la sección “Posología y
forma de administración e interacciones”).
Rabdomiólisis y aumento grave de la CPK (> 5 x LNS)
En estudios clínicos de fase 2 y 3 de pacientes tratados contra el sarcoma de tejidos blandos, se
observaron aumentos de la CPK (de grado 3-4) asociados con insuficiencia renal, rabdomiólisis y
otras toxicidades relacionadas con lo muscular tales como miositis, debilidad muscular o dolor
muscular en el 3,5% de los pacientes (n = 25). De ellos, tres pacientes presentaron resultados
mortales; uno a causa de rabdomiólisis y dos a causa de insuficiencia renal. Se informó
rabdomiólisis en cuatro pacientes en total (0,6%). Ocasionalmente, se ha observado la ocurrencia
de rabdomiólisis y aumento grave de la CPK en el 2% de los pacientes tratados con
YONDELIS en combinación con PLD, generalmente asociados con mielotoxicidad, anomalías
graves en las pruebas de función hepática o insuficiencia renal. Por lo tanto, se debe vigilar
atentamente la CPK y respetar estrictamente las pautas de tratamiento durante la fase del
tratamiento y antes del retratamiento. No se debe utilizar trabectedina en pacientes con
CPK > 2,5 × LNS (véase la sección “Posología y forma de administración”). Si se presenta una
rabdomiólisis, se deben establecer en seguida medidas de apoyo como hidratación parenteral,
alcalinización urinaria y diálisis, según sea necesario. El tratamiento con YONDELIS debe
interrumpirse hasta que el paciente se recupere por completo.
Se actuará con precaución si se administran medicamentos asociados con rabdomiólisis (por ej.
estatinas) simultáneamente con trabectedina, ya que esto puede aumentar el riesgo de
rabdomiólisis.
Anomalías en las pruebas de función hepática (PFH)
Se han comunicado aumentos agudos y reversibles en los niveles de AST y ALT en pacientes
tratados con YONDELIS® en monoterapia o en combinación con PLD. El aumento de las
transaminasas de grado 3 o 4 fue muy frecuente; el aumento de grado 4 fue frecuente. La
mediana de tiempo hasta el aumento de ALT o AST hasta el grado 3 o 4 fue de 8 días. Los
niveles elevados cayeron por debajo del grado 3 o 4 en aproximadamente 8 días. Los aumentos
en las transaminasas no fueron acumulativos y disminuyeron en magnitud e incidencia en los
ciclos subsiguientes. Para los pacientes que tengan niveles aumentados de AST, ALT o fosfatasa
alcalina entre ciclos puede ser necesario reducir la dosis (véase la sección “Posología y forma de
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administración”). YONDELIS no se debe utilizar en pacientes que presenten bilirrubina
elevada al momento de iniciar un ciclo. Antes de la siguiente dosis deberán revisarse los
aumentos en la bilirrubina que sucedieran desde la dosis previa en busca de la causa y
considerarse una reducción de la dosis (véase “Dosis y administración”).
Reacciones en el sitio de inyección
Se recomienda especialmente utilizar un acceso venoso central (véase la sección “Posología y
forma de administración”). Los pacientes pueden presentar reacciones graves en el sitio de
inyección cuando se administra trabectedina mediante un catéter venoso periférico.
Se han informado algunos casos de extravasación de la trabectedina con la consiguiente necrosis
tisular, que requirió debridamiento. No hay ningún antídoto específico para la extravasación de
trabectedina. La extravasación se debe manejar según las prácticas locales.
Reacciones alérgicas
Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado casos raros de
reacciones de hipersensibilidad, rara vez con desenlace mortal, en conexión con la
administración de trabectedina, sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada
(PLD) (véase las secciones “Contraindicaciones” y “Reacciones adversas”).
Interacciones farmacológicas
Se requiere una estrecha monitorización de las toxicidades en pacientes tratados con trabectedina
en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol por vía oral,
itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, indinavir, lopinavir, ritonavir, boceprevir,
nelfinavir, saquinavir, telaprevir, nefazodona, conivaptan) y tales combinaciones deben evitarse
si es posible. Además, aprepitant y fluconazol sistémico deberán utilizarse con precaución
durante el tratamiento con YONDELIS. Si tales combinaciones son necesarias, en caso de
toxicidades deberían aplicarse los ajustes de dosis apropiados (véase la sección “Posología y
forma de administración”).
Se deben tomar precauciones al administrar productos que causan hepatotoxicidad, de forma
concomitante con trabectedina, porque esto puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. Se
debe evitar el uso concomitante de trabectedina y alcohol.
Hombres y mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el
tratamiento y hasta 3 meses después de finalizado el mismo. Los hombres fértiles deben utilizar
métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 5 meses después de finalizado
el mismo (véase la sección “Embarazo, lactancia y fertilidad”).
En caso de embarazo se debe informar inmediatamente al médico a cargo del tratamiento.
Advertencias y precauciones de PLD
Ver la información del prospecto del fabricante de PLD para consultar las advertencias y
precauciones sobre este producto.
Interacciones
Efectos de otras sustancias sobre la trabectedina
Un análisis poblacional, basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de fase 3,
demostró que el aclaramiento plasmático de la trabectedina disminuía en aproximadamente un
31% en 86 pacientes a los que se coadministró PLD 30 mg/m2 en comparación con 745 pacientes
que participaron en 14 estudios en los que recibieron trabectedina sola. Los datos de otro estudio,
de fase 1, en el cual se obtuvieron los perfiles farmacocinéticos de trabectedina de 16 pacientes
que recibieron entre 0,9 y 1,3 mg/m2 de trabectedina combinada con 30 mg/m2 de PLD,
mostraron un aclaramiento plasmático de trabectedina similar (diferencia media del 16%) al de la
misma dosis de trabectedina administrada como agente único.
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Los resultados del análisis de farmacocinética poblacional (n=831 sujetos) indicaron que el
aclaramiento plasmático de la trabectedina fue un 19% mayor en los pacientes que recibieron
administración concomitante de dexametasona que en los que no la recibieron.
Dado que la trabectedina se metaboliza principalmente mediante CYP3A4, es probable que el
aclaramiento de la trabectedina disminuya en aquellos pacientes a los que se les coadministran
medicamentos capaces de inhibir la actividad de esta isoenzima. Del mismo modo, la
administración concomitante de trabectedina con potentes inductores de CYP3A4 puede
aumentar el aclaramiento metabólico de trabectedina.
Dos estudios de fase 1 de interacción fármaco-fármaco han confirmado tendencias al aumento y
disminución de la exposición a la trabectedina cuando se la administra junto con ketoconazol y
rifampina, respectivamente.
En un estudio de interacciones fármaco-fármaco (n=8) con ketoconazol, un potente inhibidor de
la CYP3A4, la exposición sistémica de trabectedina se incrementó en aproximadamente un 21%
(Cmáx) y 66% (AUCúlt) cuando trabectedina se administra concomitantemente con ketoconazol
(dosis total diaria de 400 mg). Se requiere una estrecha monitorización de las toxicidades en
pacientes tratados con trabectedina en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por
ejemplo, ketoconazol por vía oral, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina,
indinavir, lopinavir, ritonavir, boceprevir, nelfinavir, saquinavir, telaprevir, nefazodona,
conivaptan) y tales combinaciones deben evitarse si es posible. Además, aprepitant y fluconazol
sistémico deberán utilizarse con precaución durante el tratamiento con YONDELIS. Si tales
combinaciones son necesarias, en caso de toxicidades deberían aplicarse los ajustes de dosis
apropiados (véase la sección “Posología y forma de administración”).
En un estudio de interacciones fármaco-fármaco (n = 8) con rifampicina, un potente inductor de
la CYP3A4, la exposición sistémica de trabectedina se redujo en aproximadamente un 22%
(Cmáx) y 31% (AUCúlt), cuando trabectedina se administró concomitantemente con rifampicina
(dosis total diaria de 600 mg). Por lo tanto, el uso concomitante de trabectedina con inductores
potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan) se debe
evitar si es posible.
Los estudios preclínicos in vitro han demostrado que la trabectedina es un sustrato de múltiples
transportadores de eflujo, entre ellos, la P-gp, MRP2 y potencialmente MRP3 y MRP4, pero no
BCRP. La administración concomitante de inhibidores de la P-gp, como la ciclosporina y el
verapamil, pueden alterar la distribución de la trabectedina. No se ha establecido la relevancia
clínica de esta interacción, por ej. en cuanto a toxicidad sobre el SNC, y se debe actuar con
precaución al administrar inhibidores de la P-gp junto con trabectedina. El potencial de otros
compuestos para desplazar a la trabectedina de su unión a proteínas plasmáticas se considera
muy limitado, sobre la base de datos in vitro.
Impacto de la trabectedina sobre medicamentos coadministrados
In vitro, la trabectedina no induce ni inhibe las principales enzimas del citocromo P450.
Un análisis poblacional basado en el muestreo disperso de datos de un estudio de fase 3 demostró
que la farmacocinética plasmática de 30 mg/m2 de PLD es similar cuando se administra de
manera concomitante con 1,1 mg/m2 de trabectedina (86 pacientes) y cuando se administra sola
(80 pacientes).
Los niveles en plasma de trabectedina no unida y el total máximo alcanzados en pacientes con
STS son de alrededor de 0,05 y 1,8 nM respectivamente, y en pacientes con cáncer de ovarios
recurrente son de alrededor de 0,26 y 10,3 nM, respectivamente, y solamente están presentes
durante la infusión, es decir, durante el día 1 de un ciclo de tratamiento de 3 semanas. En este
nivel bajo de concentración, no se espera que la trabectedina produzca una inhibición
clínicamente importante de los transportadores.
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En vista de los niveles extremadamente bajos de trabectedina plasmática relativos a los niveles
fisiológicos de proteínas plasmáticas, se considera que el potencial de la trabectedina para a
desplazar otros compuestos de su unión a proteínas plasmáticas es muy poco probable.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la exposición durante el embarazo. Sin embargo, según su
mecanismo de acción conocido, la trabectedina puede causar defectos congénitos graves, si se
administra durante el embarazo. La trabectedina traspasó la placenta cuando se la administró a
ratas embarazadas. No se recomienda la administración de trabectedina durante el embarazo. Si
una paciente quedara embarazada durante el tratamiento, se debe informar a la paciente del
riesgo potencial para el feto (véase la sección “Datos no clínicos”).
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el
tratamiento y hasta 3 meses después de finalizado el mismo. Los hombres fértiles deben utilizar
métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 5 meses después de finalizado
el mismo (véase las secciones “Advertencias y precauciones” y “Datos no clínicos”).
En caso de embarazo se debe informar inmediatamente al médico a cargo del tratamiento.
Si se produce un embarazo durante el tratamiento, hay que considerar buscar asesoramiento
genético.
Lactancia
Se desconoce si la trabectedina se excreta en la leche humana. La excreción de trabectedina en la
leche no se ha estudiado en animales. La lactancia materna está contraindicada durante el
tratamiento y durante los 3 meses posteriores (véase la sección “Contraindicaciones”).
Fertilidad
La trabectedina puede tener efectos genotóxicos. Debido a la posibilidad de esterilidad
irreversible causada por el tratamiento con YONDELIS®, se aconseja buscar asesoramiento
sobre la conservación de ovocitos o esperma.
También se recomienda buscar asesoramiento genético a los pacientes que deseen tener niños
después de la terapia.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han estudiado los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin
embargo, se ha comunicado astenia y fatiga en pacientes que recibían trabectedina. Aquellos
pacientes que experimenten alguno de estos eventos durante el tratamiento, no deben operar
máquinas.
Reacciones adversas
En esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son
acontecimientos adversos que se consideran razonablemente asociados con el consumo de la
trabectedina con base en la evaluación completa de la información disponible sobre
acontecimientos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal con la
trabectedina en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en
condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos
de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de
otro medicamento y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica.
YONDELIS® en monoterapia en sarcoma de tejidos blandos avanzado
En estudios clínicos de fase 2 y 3 de pacientes con sarcoma de tejidos blandos que reciben
YONDELIS en la dosis recomendada (N = 717), se informaron reacciones adversas de grado de
severidad 3 o 4 en el 54% de los pacientes, con el 13% clasificado como grave. Las reacciones
adversas más comunes (≥20%) de cualquier grado de severidad fueron náuseas, fatiga, vómitos,
diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, disnea, dolor de cabeza, aumento de AST/ALT,
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neutropenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia, aumento de la creatinina en sangre, aumento
de la fosfatasa alcalina en sangre y disminución de albúmina en sangre. Se han producido
reacciones adversas mortales en el 2,1% de los pacientes. Estas a menudo fueron el resultado de
una combinación de eventos, incluidos mielosupresión, neutropenia febril (algunas con sepsis),
disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
Reacciones adversas
La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en ≥ 1% de los pacientes, según el
estándar de clases de órganos y sistemas de MedDRA. Las frecuencias corresponden tanto a
reacciones adversas como a valores de laboratorio. Las reacciones adversas se presentan por
orden de frecuencia decreciente.
Tabla 1 Reacciones adversas informadas en ≥ 1% de los pacientes con sarcoma de tejidos blandos en
ensayos clínicos (de fase 2 y 3) asignados al régimen recomendado (infusión de 1,5 mg/m2 durante 24 horas
cada 3 semanas [24-h/3s])
Clasificación por órganos y sistemas
Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia*
Leucopenia*
Neutropenia*
Trombocitopenia*
Neutropenia febril
Linfopenia
Estudios complementarios
Alanina aminotransferasa aumentada*
Aspartato aminotransferasa aumentada*
Disminución de la albúmina sanguínea*
Fosfatasa alcalina sérica sanguínea aumentada*
Aumento de la creatinina sanguínea*
Aumento de la creatina fosfoquinasa sanguínea*
Aumento de la bilirrubina en sangre*
Pérdida de peso
Gammaglutamiltransferasa aumentada
Trastornos gastrointestinales
Náuseas
Vómitos
Estreñimiento
Diarrea
Dolor abdominal
Estomatitis
Dispepsia
Dolor abdominal superior
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga
Pirexia
Edema periférico
Astenia
Reacción en el lugar de la inyección
Edema
Infecciones e infestaciones
Infección
Neumonía
Sepsis
Infección en el sitio del catéter
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea
Trastornos metabólicos y nutricionales
Reducción del apetito
Deshidratación
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor de espalda
Mialgia
Artralgia
Rabdomiólisis
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Todos los
grados
N = 717
---- Grado de toxicidad ---Grado 3
Grado 4
Grado 3-4
95,4%
78,3%
73,9%
49,2%
3,9%
3,5%
14,8%
26,8%
26,1%
6,6%
3,2%
1,3%
0
10,4%
21,9%
9,3%
0,3%
0,1%
14,8%
37,2%
48,0%
15,9%
3,5%
1,4%
92,3%
87,7%
61,2%
61,1%
40,2%
27,2%
19,0%
7,9%
1,5%
34,3%
23,1%
4,0%
1,8%
3,2%
2,5%
1,7%
0,1%
0,6%
3,2%
2,0%
0
0
0,8%
2,5%
0
0
0,1%
37,6%
25,1%
4,0%
1,8%
4,1%
5,0%
1,7%
0,1%
0,7%
72,4%
43,4%
35,0%
25,2%
15,8%
6,1%
6,0%
4,5%
6,3%
5,7%
0,7%
1,4%
3,2%
0,1%
0
0,3%
0,1%
0,6%
0,3%
0
0,3%
0
0
0
6,4%
6,3%
1,0%
1,4%
3,5%
0,1%
0
0,3%
63,7%
18,0%
17,2%
8,6%
7,9%
3,8%
7,3%
0,3%
0,8%
1,5%
0,6%
0,4%
0,8%
0,3%
0
0
0
0
8,1%
0,6%
0,8%
1,5%
0,6%
0,4%
4,7%
3,6%
1,7%
1,7%
1,3%
2,0%
0,3%
0,6%
0,4%
0
1,4%
0
1,7%
2,0%
1,7%
0,6%
22,5%
4,3%
0,7%
5,0%
29,8%
8,4%
1,7%
2,5%
0,3%
0
2,0%
2,5%
11,3%
9,1%
9,1%
1,1%
1,0%
0,3%
0,1%
0,1%
0
0
0
0,8%
1,0%
0,3%
0,1%
1,0%
8
Trastornos vasculares
Hipotensión
Rubefacción
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea
Mareos
Disgeusia
Neuropatía sensorial periférica
Parestesia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
5,4%
3,5%
0,6%
0
0,7%
0
1,3%
0
20,9%
8,1%
6,3%
4,0%
4,0%
0,4%
0,3%
0
0,1%
0
0
0
0
0
0
0,4%
0,3%
0
0,1%
0
4,0%
0,1%
0,1%
0,3%
9,9%
0,1%
0
0,1%
Notas:
*Porcentajes calculados con el número de sujetos según el nombre de la prueba de laboratorio con datos como denominador.
Los eventos de sepsis y rabdomiólisis (toxicidad grado 5) se resumen bajo la toxicidad grado 4.Entre las reacciones en el lugar de la
inyección se incluyen los siguientes términos preferidos: Dolor en el sitio del catéter, Inflamación en el sitio del catéter, Dolor en el sitio de la
inyección, Eritema en el sitio del catéter, Prurito en el sitio del catéter, Inflamación en el sitio del catéter, Extravasación en el sitio de la
infusión, Edema en el sitio del catéter, Reacción relacionada con el sitio del catéter, Dolor en el sitio de la infusión, Hematomas en el sitio de
la inyección, Reacción en el sitio de la inyección, Hematomas en el sitio del catéter y Reacción en el sitio de la infusión .La neumonía incluye
los siguientes términos preferidos: Infección pulmonar, Neumonía lobar y NeumoníaSepsis incluye los siguientes términos preferidos: Sepsis
por Clostridium difficile y Sepsis. La linfopenia incluye los siguientes términos preferidos: Linfopenia y Disminución en el recuento de
linfocitos.El grado de toxicidad se basa en los criterios comunes de toxicidad NCI, versión 4.0.Se incluyen los eventos adversos informados
en todo momento desde la primera dosis del tratamiento hasta dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento.La incidencia
se basa en el número de sujetos, no el número de eventos.Los eventos adversos se codifican mediante el MedDRA versión 16.0.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia e Infección: En el estudio ET743-SAR-3007, el 6% de los pacientes (n = 20) en el
grupo de YONDELIS y el 2% de los pacientes (n = 3) en el grupo de dacarbazina presentaron
infecciones seleccionadas de neutropenia febril, sepsis o shock séptico en el contexto de una
neutropenia de cualquier grado. En el grupo de YONDELIS, hubo 7 pacientes (2%) con sepsis
neutropénica o con shock séptico; 4 pacientes presentaron resultados mortales. No hubo muertes
relacionadas con sepsis en el grupo de decarbazina.
Sangrado por trombocitopenia: En el estudio ET743-SAR-3007, los eventos de sangrado
asociados con las disminuciones de grado 3-4 en los recuentos de plaquetas fueron poco
comunes, es decir, el 3% de los pacientes en grupo de YONDELIS en comparación con el 5%
de los pacientes en el grupo de dacarbazina. No hubo eventos de sangrado trombocitopénicos
que llevaran a la muerte en ninguno de los grupos del tratamiento. En los estudios clínicos de
fase 2 y 3, los eventos graves de sangrado asociados con las disminuciones de grado 3-4 en los
recuentos de plaquetas dentro del mismo ciclo del tratamiento sucedieron en <1% de los
pacientes.
Trastornos hepatobiliares
Aumentos en AST/ALT: Se observaron aumentos transitorios de grado 3 y de grado 4 de la AST y
ALT. En los ensayos clínicos de fase 2 de los pacientes asignados al régimen de tratamiento
recomendado en varios tipos de cánceres, entre ellos el sarcoma de tejidos blandos, el tiempo
mediano para alcanzar los valores máximos fue de 5 días, tanto para AST como para ALT. La
mayoría de los valores se había reducido a grado 1 o se habían resuelto, para los días 14-15 y
menos del 2% de los ciclos tuvieron tiempos de recuperación mayores de 25 días. Los aumentos
en ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que su gravedad tendió a disminuir con
el tiempo. En el estudio ET743-SAR-3007, la incidencia de anormalidades de laboratorio en
ALT y AST de grado 3-4 fueron superiores en el grupo YONDELIS en comparación con el
grupo de dacarbazina (29% y 16% en comparación con el 0,7% y el 1,3% respectivamente). Los
aumentos en la transaminasa se manejaron mediante la reducción o retraso de las dosis de
YONDELIS (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Hiperbilirrubinemia: La bilirrubina alcanza un máximo aproximadamente una semana después
del inicio y se resuelve aproximadamente dos semanas después del inicio.
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
9
Lesión hepática grave: En el estudio ET743-SAR-3007, el 30% de los pacientes en el grupo de
YONDELIS presentó un evento grado 3 y el 2% presentó eventos de grado 4 relacionados con
lesiones hepáticas, que fueron principalmente anormalidades de laboratorio en las pruebas de
función hepática (PFH). Fue rara la presencia de lesiones hepáticas severas inducidas por el
medicamento (AST/ALT3 × LNS, bilirrubina total ≥ 2 × LNS, ALP <2 × ULN antes de e
incluido el día de la primera aparición de la elevación de la bilirrubina total ≥ 2 × ULN); con dos
pacientes en el grupo de YONDELIS, ninguno de los cuales avanzó a insuficiencia hepática.
No hubo muertes a causa de lesiones hepáticas en este estudio. En los estudios clínicos de fase 2
y 3, las manifestaciones de lesiones hepáticas severas fueron poco comunes, con una incidencia
del 1%. Los signos y síntomas individuales incluyeron ictericia, hepatomegalia y dolor hepático.
La mortalidad en presencia de daño hepático ocurrió en menos del 1% de los pacientes.
Rabdomiólisis y aumentos de la CPK
En el estudio ET743-SAR-3007, se observaron elevaciones de la CPK de cualquier grado en el
26% de los pacientes tratados con YONDELIS en comparación con el 7% en el grupo de
dacarbazina. En el grupo de YONDELIS 18 pacientes (5%) y un paciente (< 1%) en el grupo de
dacarbazina informaron aumentos en los niveles de la CPK de grado 3-4. De los 18 pacientes en
el grupo de YONDELIS, cinco pacientes presentaron debilidad muscular, miositis o dolor
musculoesquelético y cuatro pacientes presentaron rabdomiólisis. La rabdomiólisis fue mortal
para un paciente. No hubo muertes por causa de la rabdomiólisis asociada con una CPK elevada
(grado 3-4) en el grupo de decarbazina.
Otras reacciones adversas
Insuficiencia hepática: Se han comunicado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos casos
con resultados mortales) en pacientes con graves afecciones médicas subyacentes, tratados con
trabectedina. Algunos factores de riesgo potenciales que pueden haber fomentado el incremento
de la toxicidad de la trabectedina en dichos casos fueron la gestión de dosis no coherente con las
pautas recomendadas, la potencial interacciones con CYP3A4 debido a múltiples substratos de
CYP3A4 competidores o inhibidores de CYP3A4, o la falta de profilaxis con dexametasona.
YONDELIS® en combinación con PLD para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado
El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS® está basado en la evaluación de un estudio
clínico de fase 3, OVA 301 de 663 pacientes con cáncer de ovario avanzado recurrente, que
recibieron ya sea PLD (30 mg/m2) seguido de YONDELIS® (1,1 mg/m2) cada 3 semanas o PLD
solo (50 mg/m2) cada 4 semanas. La combinación de YONDELIS® con PLD se administró a 333
pacientes de este estudio. En el grupo de combinación, la mediana del número de ciclos
administrados fue de 6,0 ciclos (rango: 1 a 26) durante una mediana de 19 semanas. En el grupo
de PLD solo, la mediana del número de ciclos administrados fue de 5,0 ciclos (rango: 1 a 22)
durante una mediana de 20 semanas. La mayoría de las reacciones adversas se manejaron con
reducciones o retrasos en la dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Se puede esperar que la mayoría de los pacientes tratados con YONDELIS ® experimenten
reacciones adversas de cualquier grado (99%) con un 25% que notifique reacciones adversas de
grado 3 o 4 de gravedad. Las reacciones adversas más comunes, comunicadas por ≥ 20% de los
pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con PLD fueron: neutropenia, leucopenia,
anemia, trombocitopenia, anorexia, náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, dolor abdominal,
estomatitis, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, pirexia, fatiga, ALT aumentada, AST
aumentada y fosfatasa alcalina sérica aumentada.
La reacción adversa más frecuente, comunicada por ≥ 5% y que derivó en la interrupción del
fármaco fue la neutropenia.
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
10
Se han producido reacciones adversas mortales en el 0,9% de los pacientes. Estas a menudo
fueron el resultado de una combinación de eventos, incluidos pancitopenia, neutropenia febril
(algunas con sepsis), disfunción hepática, insuficiencia renal o multiorgánica y rabdomiólisis.
En el grupo de YONDELIS®+PLD, los pacientes no pertenecientes a la raza blanca
(principalmente asiáticos) tuvieron una mayor incidencia que los pacientes de raza blanca en
cuanto a reacciones adversas en grado 3 o 4 (96% en comparación con 87%) y reacciones
adversas graves (44% en comparación con 23% en todos los grados). Las diferencias se
observaron sobre todo en relación con la neutropenia (93% en comparación con 66%), anemia
(37% en comparación con 14%) y trombocitopenia (41% en comparación con 19%). Sin
embargo, las incidencias de complicaciones clínicas relacionadas con la toxicidad hematológica,
como infecciones o hemorragias graves, o aquellas que conducen a la muerte o la conclusión del
tratamiento, fueron similares en ambas subpoblaciones.
La tabla 2 a continuación muestra las reacciones adversas comunicadas por los pacientes
tratados con YONDELIS® combinado con PLD durante los estudios clínicos con una tasa ≥ 1%.
Tabla 2 Reacciones adversas en  1% de las pacientes con cáncer de ovario tratadas
con YONDELIS combinado con PLD
Reacción adversa
Clasificación por órganos y
sistemas
Término preferido
YONDELIS®+ PLD
(n=333)
PLD
(n=330)
%
%
Cualq Grado 3 Grado 4Cualquiera (%) Grado 3 Grado 4
uiera
(%)
Infecciones e infestaciones
Infección neutropénica
Sepsis neutropénica
Trastornos de la sangre y
del sistema linfático
Neutropenia
Leucopenia
Anemia
Trombocitopenia
Neutropenia febril
Pancitopenia
Fallo de la médula ósea
Granulocitopenia
Trastornos metabólicos y
nutricionales
Deshidratación
Hipocalemia
Anorexia
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
Trastornos del sistema
nervioso
Cefalea
Neuropatía sensorial
1
1
1
<1
0
<1
0
0
0
0
0
0
77
48
48
36
8
2
2
2
29
25
10
10
6
2
<1
1
34
8
3
8
2
1
1
<1
38
26
25
8
2
0
<1
0
14
7
5
2
2
0
<1
0
8
3
1
1
<1
0
0
0
5
11
32
2
4
2
1
<1
0
5
8
26
2
1
3
0
0
<1
10
0
0
5
0
0
16
5
1
0
0
0
8
3
<1
0
0
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
0
11
periférica
Disgeusia
Síncope
Trastornos cardíacos
Palpitaciones
Disfunción del ventrículo
izquierdo *
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Disnea
Tos
Embolia pulmonar
Edema pulmonar
Trastornos
gastrointestinales
Náuseas
Vómitos
Estreñimiento
Diarrea
Dolor abdominal
Estomatitis
Dispepsia
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia
Hepatotoxicidad
Trastornos de la piel y del
tejido subcutáneo
Síndrome de mano-pie
Hiperpigmentación cutánea
Alopecia
Erupción cutánea
Trastornos
musculoesqueléticos, del
tejido conjuntivo y óseos
Dolor musculoesquelético
Mialgia
Trastornos renales y
urinarios
Fallo renal agudo
Trastornos generales y
alteraciones en el lugar de
administración
Pirexia
Fatiga
Astenia
Inflamación de la mucosa
Edema periférico
5
2
<1
2
0
0
3
<1
0
0
0
0
4
1
<1
<1
0
0
0
0
0
0
0
0
15
12
5
1
3
0
1
0
<1
10
12
2
0
2
0
1
0
<1
0
2
0
74
56
32
26
20
20
13
10
12
2
2
1
1
<1
0
<1
0
0
0
0
0
42
30
28
19
33
33
11
4
4
2
2
5
5
1
0
0
0
0
<1
<1
0
16
2
1
1
0
0
7
<1
1
0
0
0
24
6
12
11
4
0
0
0
0
0
0
0
54
3
14
17
18
0
<1
1
1
0
0
0
4
5
<1
3
3
<1
<1
0
0
0
0
0
2
1
<1
1
1
0
20
46
17
12
9
1
8
2
2
1
0
<1
0
0
0
13
36
12
19
8
1
5
2
6
0
0
<1
0
0
<1
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
0
1
0
12
Edema
Dolor en el sitio del catéter
Eritema en el sitio del catéter
Inflamación en el sitio del
catéter
Estudios complementarios
Alanina aminotransferasa
aumentada
Aspartato aminotransferasa
aumentada
Fosfatasa alcalina sérica
aumentada
Creatina fosfoquinasa sérica
aumentada
Creatinina sérica aumentada
Gamma-glutamiltransferasa
aumentada
Bilirrubina conjugada
aumentada
3
3
2
2
<1
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
1
0
0
0
0
0
0
0
0
55
29
2
9
1
0
40
6
1
10
1
<1
23
1
0
8
1
0
7
1
1
3
0
0
6
4
<1
<1
<1
2
0
6
2
0
0
0
1
0
0
0
0
0
* Todos los pacientes que comunicaron disfunción ventricular izquierda mejoraron tras la interrupción del
tratamiento.
Rabdomiólisis
Se observó la siguiente reacción adversa clínicamente significativa en menos del 1% de los
pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con PLD: rabdomiólisis (YONDELIS ® +
DLP ≤ 1% (grado 3: 0%, grado 4: ≤ 1%), y PLD solo 0%).
Reacciones alérgicas
Durante los ensayos clínicos, se comunicó hipersensibilidad en el 2% de los pacientes tratados
con trabectedina sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada (PLD), y la
mayoría de dichos casos fue de grado 1 o 2 de gravedad.
Durante la experiencia posterior a la comercialización, se han informado casos raros de
reacciones de hipersensibilidad, rara vez con desenlace mortal, en conexión con la
administración de trabectedina, sola o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada
(PLD) (véase las secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones”).
Extravasación y necrosis tisular
Durante los estudios clínicos y la vigilancia posterior a la comercialización, se han informado
algunos casos de extravasación de trabectedina con subsiguiente necrosis tisular, lo que requirió
desbridamiento (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Shock séptico
Los casos de shock séptico, algunos de los cuales fueron mortales, se han comunicado con poca
frecuencia en los estudios clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización, en los
pacientes tratados tanto con monoterapia como con terapia combinada.
Sobredosis
Los datos sobre los efectos de la sobredosis de trabectedina son limitados. Los principales
efectos adversos son gastrointestinales, de supresión de la médula ósea y hepáticos. Actualmente
no existe un antídoto específico para la trabectedina. En caso de sobredosis, se debe monitorizar
estrechamente a los pacientes e instituir las medidas de asistencia sintomática necesarias.
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
13
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, código ATC: L01CX01.
Mecanismo de acción
La trabectedina se une al surco menor del ADN, curvando la hélice hacia el surco mayor. Esta
unión al ADN dispara una cascada de eventos que afectan a varios factores de transcripción,
proteínas de unión al ADN y vías de reparación del ADN, todo lo cual perturba el ciclo celular.
Se ha demostrado que la trabectedina ejerce una actividad antiproliferativa in vitro e in vivo
frente a un rango de líneas celulares tumorales humanas y tumores experimentales, incluidos
cánceres tales como el sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas,
cáncer de ovario y melanoma.
Se ha demostrado en modelos xenográficos in vitro e in vivo que YONDELIS® tiene efectos
aditivos y sinérgicos cuando se lo combina con doxorubicina.
Electrocardiograma
Los efectos de la trabectedina sobre el intervalo QT/QTc se evaluaron en un estudio simple
ciego, controlado con placebo y de diseño secuencial, con pacientes que presentaban tumores
sólidos avanzados, localizados o metastásicos, que recibieron ≤ 3 líneas previas de
quimioterapia. En este estudio, 75 pacientes recibieron placebo (solución salina) y trabectedina
(1,3 mg/m2) en forma de infusión IV de 3 horas, los días 1 y 2, respectivamente. En este estudio,
ningún paciente presentó un QTc de más de 500 ms o un aumento correspondiente en el tiempo
del QTc con respecto al nivel basal de más de 60 ms en ningún momento. Una dosis terapéutica
de trabectedina no prolonga el intervalo QTc.
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)
Se observó una asociación entre la evolución clínica del RAN durante el tratamiento y las
concentraciones plasmáticas de trabectedina, lo cual indica que una exposición más alta a la
trabectedina puede aumentar la incidencia y la severidad de neutropenia (véase la sección
“Advertencias y precauciones”).
Alanina aminotransferasa (ALT)
La elevación de la ALT en suero durante la administración de trabectedina es transitoria y no
acumulativa tras los ciclos posteriores del tratamiento con trabectedina. La magnitud de la
elevación de ALT en suero transitoria tras la administración de la trabectedina depende de la
dosis, pero no de la duración de la infusión. La elevación de la ALT en suero no parece estar
asociada con la exposición a la trabectedina en la dosis recomendada. Se ha demostrado un
efecto de protección hepática de la dexametasona cuando se trata con trabectedina a sujetos con
cáncer.
Bilirrubina total
Se ha observado una asociación entre la incidencia de la bilirrubina total de grado de toxicidad 
2 y la AUC y Cmáx de trabectedina en plasma (véase la sección “Advertencias y precauciones”).
Eficacia clínica
Monoterapia
La eficacia y seguridad clínica de trabectedina para el tratamiento de pacientes con
leiomiosarcoma o liposarcoma (L-sarcoma) se demostró en el estudio ET743-SAR-3007, un
estudio controlado aleatorizado de fase 3 de trabectedina en comparación con decarbazina en
pacientes con L-sarcoma avanzado. Los pacientes en el estudio ya habían sido tratados en
cualquier orden con al menos un régimen que contenía antraciclina e ifosfamida, o una
antraciclina que contenía el régimen y un régimen adicional de quimioterapia citotóxica. En el
punto de corte de los datos clínicos, se aleatorizó a 345 pacientes para el grupo de trabectedina
(1,5 mg/m2 una vez cada 3 semanas [q3s 24h]) y a 173 pacientes para el grupo de dacarbazina (1
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
14
g/m2 una vez cada 3 semanas). La edad mediana de los pacientes fue de 56 años (rango de 17 a
81), el 30% era de sexo masculino; el 76% caucásico, el 12% afroamericano y el 4% asiático.
Los factores de pronóstico importantes estuvieron bien equilibrados entre los pacientes; el 73%
tuvo leiomiosarcomas, el 27% liposarcomas y todos los pacientes obtuvieron un puntaje ECOG
de ≤ 1. La mayoría de los pacientes en ambos grupos del tratamiento recibió 2 rondas previas de
quimioterapia y el tiempo mediano desde la última progresión de la enfermedad fue menos de 1
mes (0,85 mes).
Los pacientes en los grupos de trabectedina y de decarbazina recibieron una mediana de 4 y 2
ciclos, respectivamente.
El criterio de valoración de la eficacia primario del estudio fue la supervivencia general (SG),
con un análisis final que se llevaría a cabo al momento de los 376 eventos de muerte observados.
Los criterios de valoración secundarios importantes según la evaluación del investigador de la
respuesta de la enfermedad fueron la supervivencia libre de progresión (PFS), la tasa de
respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR) y el tiempo hacia la progresión
(TTP). Los criterios de respuesta a la enfermedad se evaluaron con los lineamientos de los
Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, por su sigla en inglés).
En el análisis intermedio (n = 518), fallecieron 189 pacientes (126 [37%] en el grupo de
tratamiento con trabectedina y 63 [36%] en el grupo de tratamiento de dacarbazina). La SG
mediana fue de 12,39 meses (IC del 95%: 11,17; 14,55 meses) para el grupo de tratamiento con
trabectedina y 12,91 meses (IC del 95%: 7,79; 16,43 meses) para el grupo de tratamiento con
dacarbazina. La HR fue de 0,872 meses (IC del 95%: 0,644; 1,181; p = 0,3741), lo cual
representa una reducción del 13% en el riesgo de muerte para los pacientes en el grupo de
tratamiento de trabectedina. En la tabla a continuación, se presentan otros resultados de eficacia
del estudio ET743-SAR-3007 al momento del análisis intermedio. Los resultados de la PFS se
auditaron por medio de una revisión retrospectiva por radiólogos independientes.
Tabla 3
Resultados de eficacia del estudio ET743-SAR-3007
Criterio de valoración de la eficacia
N: Pacientes IDT
Trabectedina
Dacarbazina
345
173
Supervivencia libre de progresióna
Eventos n (%)
217 (63%)
112 (65%)
Mediana (IC del 95%) (meses)
4,21 (2,99; 4,83)
1,54 (1,48; 2,60)
HR (IC del 95%)b
0,550 (0,436; 0,696)
< 0,0001
valor pc
Tiempo hasta la progresión
Eventos n (%)
205 (59%)
112 (65%)
Mediana (IC del 95%) (meses)
4,24 (3,22; 4,93)
1,54 (1,48; 2,60)
HR (IC del 95%)b
0,522 (0,412; 0,661)
c
valor p
< 0,0001
Tasa de respuesta objetiva (ORR; CR+PR)
Tasa de respuesta objetiva n (%)
34 (10%)
12 (7%)
ORR (IC del 95% )e
(6,9; 13,5)
(3,6; 11,8)
O (IC del 95%)d
1,467 (0,717-3,197)
valor pd
0,3269
Duración de la respuesta (CR+PR)
n: respuesta-paciente evaluable
34
12
c
Mediana (IC del 95%) (meses)
6,47 (3,58; 7,62)
4,17 (2,14; NE)
HR (IC del 95%)b
0,471 (0,168; 1,318)
valor p
0,1415
Tasa de beneficio clínico (CBR)
CBR, n (%)
118 (34%)
32 (19%)
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
15
CBR IC del 95%e
(29,2; 39,5)
O (IC del 95%)d
(13,0; 25,1)
2,291 (1,446-3,692)
0,0002
valor pd
Duración de la enfermedad estable
n (%): pacientes con la mejor respuesta
de enfermedad estable
Eventos, n (%)
Mediana (IC del 95%), meses
HR (IC del 95%)b
valor pc
177 (51%)
60 (35%)
90 (51%)
35 (58%)
6,01 (4,86; 6,97)
4,17 (2,89; 5,49)
0,449 (0,300; 0,673)
0,0001
a
Según la evaluación del investigador.
El cociente de riesgo se estima mediante el uso del modelo de riesgo proporcional COX con un grupo del tratamiento como la
única covariante; una tasa de riesgo < 1 indica una ventaja para la trabectedina
c
El valor p se basa en la prueba de rango logarítmico no estratificada.
d
Con base en la prueba exacta de Fisher.
e
La ORR IC del 95% se basa en el IC exacto de Fisher;
CR = Respuesta completa; CRu = Respuesta completa no confirmada; PR = Respuesta parcial; IC = Intervalo de confianza, HR =
Cociente de riesgo; IDT = Intención de tratar, OR = Cociente de probabilidades; CBR = Tasa de beneficio clínico.
Nota: La tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como la proporción de sujetos que alcanzaron una CR o PR como mejor
respuesta.
Beneficio clínico se define como un sujeto cuya mejor respuesta general es CR, PR o SD > = 18s.
b
Figura 1:
Curva de supervivencia libre de progresión Kaplan-Meier
Porcentaje de sujetos
Dacarbazina
YONDELIS
Censurado en Dacarbazina
Censurado en YONDELIS
Supervivencia libre de progresión, meses
N.° de sujetos en riesgo
Dacarbazina
YONDELIS
En el estudio ET743-SAR-3007, se utilizaron los puntajes del Inventario de Síntomas M. D.
Anderson (MDASI, por su sigla en inglés) para evaluar la carga de los síntomas percibida por el
paciente (severidad del síntoma e interferencia del síntoma en relación con la función física y
mental) y para determinar el efecto del tratamiento sobre el cambio o la estabilidad del síntoma.
Los puntajes MDASI demostraron niveles bajos de los síntomas en el punto basal tanto en el
grupo de trabectedina como en el de dacarbazina; esto se mantuvo durante la terapia sin
diferencia significativa alguna entre los grupos del tratamiento.
El estudio aleatorizado ET743-STS-201 evaluó la eficacia y seguridad de la trabectedina en
pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma avanzados, localizados o metastásicos, cuya
enfermedad había avanzado o recurrido tras un tratamiento con, al menos, antraciclinas e
ifosfamida. En este estudio, se administró trabectedina ya sea en dosis de 1,5 mg/m2, en infusión
intravenosa de 24 horas cada 3 semanas, o en dosis de 0,58 mg/m2 semanales, en infusión
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
16
intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas. No se determinó
previamente un límite para el número de ciclos administrado. El tratamiento continuó mientras se
observaron beneficios clínicos. No se observaron efectos adversos acumulativos en los pacientes
tratados con múltiples ciclos. El análisis final especificado en el protocolo del tiempo hasta la
progresión (THP) evidenció un 26,6% de reducción del riesgo relativo de progresión en los
pacientes tratados con 24h/3s (cociente de riesgo = 0,734; IC 0,554-0,974). La mediana de
valores de THP fue de 3,7 meses (IC: 2,1-5,4 m) en el grupo de 24h/3s y 2,3 meses (IC: 2,0-3,5
m) en el grupo de 3h/s (p=0,0302). No se detectaron diferencias significativas en la sobrevida
general (SG). La mediana de SG con el régimen 24h/3s fue de 13,9 meses (IC: 12,5 a 18,6) y el
60,3% de los pacientes estaban vivos a 1 año (IC: 52,0 a 68,5%).
Se encuentran disponibles más datos de eficacia, de 3 ensayos de fase 2 de un solo grupo con
poblaciones similares, tratadas con el mismo régimen. En estos ensayos se evaluó un total de
100 pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcoma.
Los resultados de un programa de acceso ampliado para pacientes con STS muestran que, entre
los 903 pacientes evaluados para SG, la mediana de tiempo de supervivencia fue de 11,9 meses
[IC del 95%: 11,2; 13,8]. La mediana de supervivencia por tipo de histología tumoral fue de 16,2
meses (IC del 95%: 14,1; 19,5] en pacientes con leiomiosarcomas y liposarcomas, y 8,4 meses
[IC del 95%: 7,1; 10,7] en pacientes con otros tipos de sarcomas. La sobrevida mediana para
pacientes con liposarcoma fue de 18,1 meses [95% IC: 15,0; 26,4] y para pacientes con
leiomiosarcoma fue de 16,2 meses [IC del 95%: 11,7; 24,3].
Terapia combinada
La eficacia y seguridad de YONDELIS® combinado con PLD en pacientes con cáncer de ovario
recurrente se demostró en un estudio abierto de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y con control
activo. Este estudio incluyó 672 pacientes aleatorizados para recibir ya sea YONDELIS ® (1,1
mg/m2 i.v. durante 3 horas) administrado después de PLD® (30 mg/m2 i.v durante 90 min) cada 3
semanas o PLD (50 mg/m2 i.v. durante 90 min) cada 4 semanas.
La mediana de edad de los pacientes de este estudio fue de 57 años (rango 26 - 87); un 78% eran
caucásicos, un 20% asiáticos y un 2% de raza negra/otras razas. Las características basales
demográficas y patológicas se muestran a continuación en la tabla 4:
Tabla 4 Resumen de las características basales demográficas y patológicas de los
pacientes
Mediana de edad (rango)
Estado funcional ECOG
basal (%)
0
1
2
Sensibilidad al platino (%)
Sensible al platino
Resistente al platino
Terapia anterior con
taxano (%)
Intervalo libre de platino
(ILP)*
<6
6-12
YONDELIS + PLD
n = 337
56 (26; 82)
PLD
n = 335
58 (27; 87)
68
29
3
57
39
3
65
35
80
63
37
81
n (%)
n (%)
118 (35)
123 (37)
124 (37)
90 (27)
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
17
12
YONDELIS + PLD
n = 337
95 (28)
PLD
n = 335
121 (36)
*PFI: desde la terminación del último tratamiento con platino hasta el tiempo de progresión.
Los beneficios clínicos de YONDELIS® + PLD se observan en la supervivencia libre de
progresión (SLP) y en la tasa de respuesta objetiva; la supervivencia muestra una tendencia a
favor del grupo de terapia combinada al momento del análisis final.
El criterio de valoración principal, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue
significativamente mayor en los pacientes tratados con YONDELIS® combinado con PLD® que
en los tratados con PLD solo (mediana de SLP: 7,3 en comparación con 5,8 meses,
respectivamente). El tratamiento con YONDELIS® + PLD redujo en un 21% el riesgo de avance
de la enfermedad, en comparación con PLD solo [CR = 0,79; IC del 95% (0,65; 0,96), p =
0,0190].
El análisis final de supervivencia se llevó a cabo basado en los 522 eventos con una mediana de
seguimiento de 47,4 meses. Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 5.
Tabla 5- Eficacia de YONDELIS combinado con PLD en el tratamiento de pacientes
con cáncer de ovario (Estudio OVA-301)
Revisión por un
radiólogo
independiente
Mediana de SLP
(IC del 95%)
meses*
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
Población ITT
Tasa de respuesta
objetiva (%)
Cociente de
probabilidades**
Duración mediana
de la respuesta
(meses)*
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
Revisión por un
oncólogo
independiente
Mediana de SLP
(IC del 95%)
meses*
Cociente de riesgo
(IC del 95%)
YONDELIS+PLD
PLD
n=328
n=317
7,3 (5,9; 7,9)
5,8 (5,5; 7,1)
valor p
0,0190a
0,79 (0,65; 0,96)
n=337
27,6
n=335
18,8
1,646 (1,144-2,367)
7,9 (7,4; 9,2)
0,0080b
7,7 (6,5; 9,0)
0,8203a
0,95 (0,62; 1,46)
n=336
n=335
7,4 (6,4; 9,2)
5,6 (4,2; 6,8)
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
0,0008a
0,72 (0,60; 0,88)
18
Tasa de respuesta
30,4
objetiva (%)
Cociente de probabilidades**
19,1
0,0009
b
1,846 (1,290-2,641)
Supervivencia general (SG) (Análisis final n = 522 eventos)
Todos aleatorizados
n=337
n=335
Mediana de SG (IC
22,2 (19,3-25,0)
18,9 (17,1-21,5)
0,0835
del 95%) (meses)
Cociente de riesgoa
0,86 (0,72-1,02)
Supervivencia general en población sensible al platino (Análisis final n = 316
eventos)
n=218
n=212
Mediana de SG (IC
27 (24,1-31,4)
24,1 (20,9-25,9)
0,1056
del 95%) (meses)
Cociente de riesgoa
0,83 (0,67-1,04)
Supervivencia general en población resistente al platino (Análisis final n = 206
eventos)
n=119
n=123
Mediana de SG (IC
14,2 (11,1-16,8)
12,4 (10,6-14,8)
0,5452
del 95%) (meses)
Cociente de riesgoa
0,92 (0,70-1,21)
*Con base en las estimaciones de Kaplan Meier; un cociente de riesgo < 1 indica una ventaja para
YONDELIS+PLD.
**Cociente de probabilidades > 1 indica una ventaja para (YONDELIS+PLD) calculada según Cochran-MantelHaenszel.
a
prueba de rango logarítmico
b
prueba exacta de Fisher
Según una revisión hecha por un oncólogo independiente, los pacientes que tuvieron intervalos libres
de platino (ILP) de menos de 6 meses, tuvieron SLP similares entre los dos grupos, ambos con
una mediana de SLP de 3,7 meses [CR = 0,89 (IC del 95%: 0,67-1,20)]. La tasa de respuesta
objetiva fue del 14,3% en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 11,4% en el
grupo de monoterapia con PLD. Para los pacientes con ILP > 6 meses, la mediana de SLP fue de
9,7 meses en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 7,2 meses en el grupo de
monoterapia con PLD [CR = 0,66 (IC del 95% 0,51-0,85), valor de p = 0,0010]. La tasa de
respuesta objetiva fue del 39,2% en el grupo de YONDELIS®+PLD en comparación con 23,6%
en el grupo de monoterapia con PLD.
En el análisis final, el efecto del tratamiento sobre la supervivencia general fue más pronunciado
en la combinación YONDELIS®+PLD en comparación con PLD solo en pacientes con ILP ≥ 6
meses (población sensible al platino: 27,0 en comparación con 24,1 meses, CR = 0,83, IC:
0,67-1,04) que aquellos con ILP < 6 meses (población resistente al platino: 14,2 en comparación
con 12,4 meses, CR = 0,92, IC: 0, 70-1,21).
En los análisis multivariados incluido ILP, el efecto del tratamiento fue estadísticamente
significativo a favor de la combinación de YONDELIS ®+PLD en oposición al PLD solo (SLP, p
= 0,0157; SG, p = 0,0285).
Propiedades farmacocinéticas
La exposición sistémica tras la administración intravenosa en forma de infusión a velocidad
constante es proporcional a la dosis, con dosis de hasta 1,8 mg/m2 inclusive. El perfil
farmacocinético de la trabectedina es consistente con un modelo de eliminación de múltiples
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
19
compartimentos, con una vida media terminal en plasma de 175 horas. Las concentraciones de
trabectedina en plasma no se acumulan cuando se la administra cada 3 semanas.
Distribución
La trabectedina tiene un gran volumen de distribución (más de 5000 l), indicativo de una extensa
distribución en los tejidos periféricos.
La trabectedina se une extensivamente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina
plasmáticas. La fracción libre (no unida) plasmática media es de 2,23% y 2,72% a
concentraciones plasmáticas totales de 10 ng/ml y 100 ng/ml, respectivamente.
Los estudios preclínicos in vitro han demostrado que trabectedina es un sustrato de
transportadores múltiples de eflujo que incluye la P-gp, MRP2 y potencialmente MRP3 y MRP4,
pero no BCRP. Los modelos preclínicos indican que la P-gp, MRP2 y MRP3 están involucradas
en el eflujo hepático de los metabolitos de trabectedina y tienen una función importante y
parcialmente redundante en la protección contra la toxicidad (hepática) mediada por
trabectedina.
Metabolismo
La trabectedina se metaboliza en alto grado. La isoenzima 3A4 es la principal isoenzima del
citocromo P450 responsable del metabolismo oxidativo de la trabectedina en concentraciones
clínicamente relevantes. No se puede descartar que otras enzimas del P450 contribuyan al
metabolismo de la trabectedina. No se ha observado una glucuronidación apreciable de la
trabectedina.
Eliminación
La media (DE) de la radiación total recuperada fue del 58% (17%) y del 5,8% (1,73%) en heces
(24 días) y orina (10 días), respectivamente, tras administrar una dosis de trabectedina marcada a
8 pacientes con cáncer. La cantidad de medicamento inalterado que se excreta en heces y orina
es insignificante (< 1% de la dosis). El aclaramiento corporal de la trabectedina es de
aproximadamente 35 l/h. Este valor representa aproximadamente la mitad de la tasa de flujo
sanguíneo hepático humano. Por lo tanto, la proporción de extracción de la trabectedina se puede
considerar moderada. La variabilidad estimada entre pacientes de la población, en cuanto al
aclaramiento plasmático de la trabectedina, es del 49%, y la variabilidad dentro de un mismo
paciente es del 28%.
Poblaciones especiales
Un análisis farmacocinético poblacional indica que el aclaramiento plasmático de la trabectedina
no está influenciado por el peso total del cuerpo (rango: de 36 a 148 kg), la superficie corporal
(rango: de 0,9 a 2,8 m2), la edad (rango: de 19 a 83 años) o el sexo.
Función renal disminuida
No se ha observado una influencia relevante de la función renal, medida como aclaramiento de
creatinina, sobre la farmacocinética de la trabectedina dentro del rango de valores (≥ 30,3
ml/min) de los pacientes incluidos en los estudios clínicos. No hay datos disponibles en pacientes
con un aclaramiento de creatinina menor a 30,3 ml/min. La escasa recuperación (< 9% en todos
los pacientes estudiados) de radioactividad total en orina, tras una única dosis de trabectedina
marcada con 14C sugiere que la insuficiencia renal tendría poca influencia en la eliminación de la
trabectedina o sus metabolitos.
Función hepática disminuida
El aclaramiento de la trabectedina, puede disminuir en pacientes con insuficiencia hepática, lo
cual resulta en mayores concentraciones de trabectedina en plasma. Es indispensable vigilar
atentamente la toxicidad cuando se administra trabectedina a pacientes con la función hepática
disminuida.
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
20
Pediatría
Se ha estudiado la farmacocinética de la trabectedina en niños (rango etario: de 1 a 18 años) con
tumores sólidos refractarios. En general, los valores de los parámetros se encontraban dentro del
rango observado previamente en adultos. Sin embargo, no se pueden derivar conclusiones
definitivas dado el tamaño relativamente pequeño de la muestra de pacientes pediátricos en cada
grupo de dosis (véase la sección “Posología y forma de administración”).
Ancianos
Los resultados de análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la edad no influye en el
aclaramiento plasmático y el volumen de distribución de la trabectedina. Por lo tanto, no se
recomienda el ajuste de la dosis inicial de trabectedina debido a cambios potenciales
relacionados con la edad en sus propiedades farmacocinética (véase la sección “Posología y
forma de administración”).
Raza/origen étnico
Un análisis farmacocinético poblacional de un número limitado de sujetos mostró que no se
espera que la raza y el origen étnico tenga efectos clínicamente relevantes sobre la
farmacocinética de la trabectedina.
DATOS NO CLÍNICOS
Farmacología/toxicología
Los datos preclínicos indican que la trabectedina tiene efectos limitados sobre los sistemas
cardiovascular, respiratorio y nervioso central, con exposiciones por debajo del rango terapéutico
clínico, en cuanto al AUC.
Los efectos de la trabectedina sobre la función cardiovascular y respiratoria se han investigado in
vivo (en monos macacos anestesiados). Se seleccionó un régimen de 1 hora de infusión para
lograr niveles plasmáticos máximos (valores Cmáx) en el rango de aquellos observados en la
clínica. Se alcanzaron niveles de trabectedina plasmática de 10,6  5,4 ng/ml (Cmáx), similares a
los que se alcanzan tras la administración de 1,1 mg/m2 en infusión de 3 horas (Cmáx de
7,9±2,0 ng/ml).
Los principales efectos adversos de la trabectedina identificados fueron la mielosupresión y la
hepatotoxicidad. Los hallazgos observados incluyeron toxicidad hematopoyética (leucopenia
severa, anemia y agotamiento linfoide y de la médula ósea) y aumentos en las pruebas de función
hepática, degeneración hepatocelular, necrosis epitelial intestinal y reacciones graves en el sitio
de inyección.
En ratones, ratas, conejos y monos, se observó con regularidad inflamación local dependiente de
la dosis en el sitio de inyección, tras la inyección i.v., en especial después de varios ciclos. En
estudios de toxicidad con dosis repetidas, realizados en monos macacos, se observó
tromboflebitis grave con inflamación perivascular extensa y fibrosis, generalmente con necrosis
pronunciada, que también afectaba a los tejidos de alrededor, después del cuarto ciclo, lo cual
condujo al sacrificio prematuro o la muerte de algunos animales. Estos efectos adversos se
observaron al administrar trabectedina a animales de menos de 3 kg. Se observó mortalidad con
0,42 mg/m2 y más (véase la sección “Posología y forma de administración”; “Poblaciones
especiales; Pacientes pediátricos”).
En estudios de toxicidad con ciclos repetidos realizados en monos, se observaron efectos
adversos renales. Estos hallazgos fueron secundarios a una intolerancia local grave en el sitio de
administración (en la punta del catéter) con daño severo de los tejidos de alrededor (por ej., los
riñones) y por lo tanto, no pueden atribuirse con certeza a la trabectedina. Sin embargo, se debe
actuar con precaución al interpretar los hallazgos renales, ya que no se pueden descartar los
efectos adversos del tratamiento.
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
21
La trabectedina es genotóxica tanto in vitro como in vivo. No se han llevado a cabo estudios de
carcinogenicidad a largo plazo.
No se han realizado estudios de fertilidad con trabectedina pero se han observado algunos
cambios histopatológicos en las gónadas en estudios de toxicidad de dosis repetidas.
Considerando la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte a la
capacidad reproductiva.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
Sacarosa, potasio dihidrógeno fosfato, ácido fosfórico (para ajustar el pH), hidróxido de potasio
(para ajustar el pH).
Incompatibilidades
YONDELIS® no se debe mezclar ni diluir con medicamentos excepto aquellos mencionados en
la sección “Instrucciones de uso y manipulación”.
Período de validez
Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.
Después de la reconstitución, la estabilidad química y física se ha demostrado durante 30 horas
hasta una temperatura de 25°C. Después de la dilución, se ha comprobado la estabilidad química
y física durante 30 horas hasta una temperatura de 25°C. El tiempo total de espera entre la
reconstitución inicial y el final del tratamiento no debe ser superior a 30 horas.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida se debe diluir y utilizar
inmediatamente. Si no se diluye el producto reconstituido y utiliza inmediatamente, las
condiciones durante su uso y los tiempos de almacenamiento anteriores a su uso son
responsabilidad del usuario. No se deberían superar las 24 horas de 2° a 8 ºC, a menos que la
reconstitución se haya realizado bajo condiciones controladas y asépticas validadas.
Condiciones de almacenamiento
Observe las precauciones de conservación en el embalaje exterior.
Para consultar las condiciones de almacenamiento del medicamento reconstituido y diluido,
véase la sección “Período de validez”.
Manténgase fuera del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
YONDELIS® se comercializa en un frasco de vidrio incoloro de tipo 1 con un tapón de goma de
butilo, cubierto por un precinto de aluminio.
Cada frasco contiene 1 mg de trabectedina.
Cada caja contiene un frasco.
Instrucciones de uso y manipulación
Preparación para infusión intravenosa
La reconstitución de YONDELIS® y la dilución de la solución reconstituida se deben realizar en
condiciones asépticas, de acuerdo con los procedimientos de seguridad recomendados para
manipular compuestos citotóxicos.
Instrucciones para la reconstitución
Cada frasco con 1 mg de trabectedina se reconstituye con 20 ml de agua esterilizada para
inyecciones. Se usa una jeringa para inyectar agua esterilizada para inyecciones en el frasco. Se
agita el frasco hasta la disolución completa. La solución resultante debe ser límpida y entre
incolora y amarillo-parda, básicamente sin partículas visibles.
Esta solución reconstituida contiene 0,05 mg/ml de trabectedina. Requiere más dilución y es para
un único uso.
Instrucciones para la dilución
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
22
La solución reconstituida se debe diluir con una solución para infusión de cloruro sódico
9 mg/ml (0,9%), o una solución para infusión de glucosa 50 mg/ml (5%). El volumen necesario
se calcula de la siguiente forma:
Volumen (ml) = ASC (m2) × dosis individual (mg/m2)
0,05 mg/ml
ASC = Área de superficie corporal
Se debe retirar la cantidad necesaria de solución del frasco y agregarla a una bolsa de infusión
que contenga 500 ml de solución salina normal 0,9% para infusión o solución de dextrosa 5%
para infusión, si se va a administrar mediante un catéter venoso central.
Si el acceso venoso central no es posible y hace falta usar un catéter venoso periférico, la
solución reconstituida se debe diluir aún más, en una bolsa de infusión que contenga ≥ 1000 ml
de solución salina normal, 0,9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión.
Tras la administración de la infusión de PLD, se debe enjuagar bien el catéter intravenoso con
dextrosa 5% en agua (D5W) antes de administrar YONDELIS®. La PLD no se debe mezclar con
solución salina.
Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de
partículas o coloración, antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo
permitan. Después de la reconstitución y dilución, se ha demostrado la estabilidad química y
física del producto durante 30 horas hasta una temperatura de 25°C. La solución reconstituida
debe diluirse y usarse inmediatamente. El tiempo total entre la reconstitución inicial y el final del
tratamiento no debe superar las 30 horas.
Instrucciones para la manipulación
YONDELIS® es un medicamento citotóxico anticancerígeno y, al igual que con otros
compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante su manipulación. Se deben
seguir los procedimientos para la adecuada manipulación y eliminación de medicamentos
citotóxicos. YONDELIS® se debe manipular y eliminar igual que otros medicamentos
anticancerígenos.
El contacto accidental con la piel, los ojos o las mucosas, se debe tratar con abundantes
cantidades de agua.
No se han observado incompatibilidades entre YONDELIS® y frascos de vidrio tipo 1, bolsas y
catéteres de cloruro de polivinilo (PVC) y polietileno (PE), bolsas de mezcla de PE y
polipropileno, depósitos de poliisopreno y sistemas de acceso vascular implantables de titanio o
resina plástica.
Instrucciones para la eliminación
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las
normas locales.
FABRICADO POR
Véase el embalaje exterior.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
27 de febrero de 2015, basada en CCDS del 26 de febrero de 2015
YONDELIS for injection 1 mg, 27 Feb 2015, v 8.0
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