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Transcript
La melatonina
en los problemas
del sueño
y en otras condiciones
clínicas
■ La melatonina es la principal hormona de la glándula
pineal, cuyo proceso sintético se inicia a partir del triptófano y la serotonina. Es una molécula sumamente hidro y
liposoluble, lo que facilita su paso a través de las membranas celulares incluyendo la barrera hemato-encefálica.
Su vida media es de alrededor de 30 minutos y se elimina
por procesos hepáticos para ser excretada por el riñón. En
los humanos, así como en todos los mamíferos diurnos, la
melatonina se secreta durante los periodos de oscuridad,
alcanzando su pico máximo entre las tres y las cuatro de
la mañana. El aumento de su secreción se correlaciona con
el incremento de la propensión al sueño; su liberación rítmica está regulada por el núcleo supraquiasmático (NSQ)
del hipotálamo anterior, por lo que se le considera primordialmente como una hormona sincronizadora de eventos
orgánicos (efectos cronobióticos).
Estos efectos tanto cronobióticos como hipnóticos de la
melatonina son mediados por la participación de dos receptores melatoninérgicos: el MT1 y el MT2. Ambos se
encuentran localizados principalmente en el NSQ aunque
también se les puede identificar en otros sitios del cerebro e incluso en otros órganos. Su amplia distribución
indica, por consiguiente, que la melatonina debe tener
una gran variedad de efectos biológicos, muchos de los
cuales aun en la actualidad se desconocen. Más que una
hormona del sueño se le considera una “hormona de la
oscuridad”, ya que trabaja como un sincronizador endógeno que funciona por medio de la captación de estímulos luminosos para estabilizar y reforzar varios de los
ciclos circadianos del organismo. Se ha identificado que
tiene efectos hipnóticos directos, sin embargo sus efectos
sobre el sueño se deben sobre todo a la regulación que
ejerce sobre el ciclo sueño-vigilia. El cambio de fase de
este ciclo es una función regulada por el receptor MT2,
mientras que el MT1 participa en el inicio de la fase de
sueño. Este ciclo sueño-vigilia, un fenómeno cotidiano
del organismo, está determinado por la participación de
dos factores: uno es el proceso circadiano (C), que es el
reloj endógeno que regula el ciclo, y el otro es el proceso
de sueño (S) que es la propensión homeostásica a dormir
y que determina la acumulación de la cantidad de sueño
Vol. 23, Número 9, Septiembre 2012
y de vigilia. El NSQ interactúa con ambos procesos y
de hecho es ahí donde se localiza anatómicamente la regulación del proceso C. Se piensa que tanto las señales
excitatorias del NSQ como la supresión de la melatonina promueven la vigilia durante el día en respuesta a la
presencia de estímulos de luz. En la noche se libera la
supresión, se lleva a cabo su síntesis y liberación y en
consecuencia se favorece la promoción del sueño fisiológico. Es importante reconocer que el ciclo sueño-vigilia es uno de muchos ritmos circadianos del organismo.
Otros procesos fisiológicos que tienen una regulación
circadiana son los cambios de temperatura corporal y la
síntesis y secreción de muchas hormonas. Ahora bien,
muchos factores tanto exógenos como endógenos pueden
cambiar la fase de los ritmos circadianos; de esta manera,
el factor de regulación más importante del ciclo sueñovigilia es la exposición a la luz ambiental. Sin embargo
se ha comprobado que la administración de melatonina
exógena es un elemento adicional que puede modificar el
ritmo. No obstante, los resultados de sus efectos suelen
ser muy variables entre los individuos, además de que
el metabolismo de la melatonina, así como su vida media corta, favorecen estas inconsistencias. Por otra parte, la luz, los medicamentos y los cambios de conducta
modifican los niveles de melatonina. ¿Cómo interactúa
la melatonina con el ciclo sueño-vigilia? Por una parte
modifica de manera cronobiótica la fase del ciclo (proceso C) y, por otra, promueve el inicio y la continuidad
del sueño al incrementar el impulso homeostásico inductor del dormir (proceso S). Estos efectos se generan si
la hormona se administra por las noches ya que por las
mañanas lo que produce es retardar el inicio del sueño
nocturno. De manera particular, la luz ambiental tiene el
efecto opuesto al de la melatonina. Por medio de la identificación de este efecto se sustenta su indicación cuando clínicamente se desea modificar o regular este ciclo.
La administración de melatonina exógena está entonces
indicada cuando existen problemas de sueño debidos a
desajustes o desfasamientos del ciclo. Estos problemas
se conocen como trastornos del ritmo circadiano y se definen como un patrón persistente o recurrente de problemas del sueño generados principalmente por alteraciones
del sistema regulador de los ritmos circadianos o bien
por un desajuste entre los elementos endógenos del ritmo
y factores externos. Esta definición considera, por lo tanto, que tanto los factores exógenos (estilo de vida, tipo de
trabajo y factores sociales y culturales) como los endógenos (alteraciones de la función biológica) contribuyen
al desfasamiento del ciclo. Los más frecuentes de estos
trastornos se presentan en la siguiente tabla.
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Trastornos de los ritmos circadianos del sueño
Tipo
Hora de dormir
Hora
de despertar
Uso
de la melatonina
Síndrome de fase
retardada
Más tarde
Más tarde
Dosis baja 2/3 horas
antes de dormir
Adolescentes. Personas
con trastorno afectivo
estacional
Síndrome de fase
adelantada
Más temprano
Más temprano
Desconocido. En teoría,
dosis matutina
Depresiones no tratadas.
Edad avanzada.
Trastorno de ciclos
irregulares
Errático
Errático
Prescribir 5-10 mg
a la hora que se
programa el acto
de dormir
Trastornos neurodegenerativos,
psicóticos o problemas
conductuales
Trastorno de ciclos
libres
Variable
Variable
Prescribir 5-10 mg a la
hora que se programa
el acto de dormir
Ceguera o pobre visión.
Limitación para identificar
pistas sociales.
Trastorno de cambios por horarios
laborales
Afectado
por cambios
de horario de trabajo
Afectado
por cambios
de horario de
trabajo
Prescribir 30-60 minutos Del 30% al 40%
antes del periodo
de la población.
que se programe
para dormir. 1-5 mg.
Trastorno por
cambios de huso
horario
Afectado
por viajar por múltiples
zonas horarias
Afectado por viajar
por múltiples zonas
horarias
Variable, dependiendo
del viaje
Es importante hacer notar que las vías que regulan la
secreción e inhibición de la melatonina utilizan al GABA
como neurotransmisor. Por consiguiente, aquellos fármacos que afecten a los receptores GABA (como las benzodiacepinas) o bien que incrementen el tono GABA (como
el caso del valproato), podrían reducir la secreción nocturna de la melatonina. De igual forma, los bloqueadores beta,
los inhibidores de prostaglandinas y algunos de los antagonistas de calcio pueden también reducirla. El uso de la
melatonina tiene indicaciones para tratar este tipo de trastornos, sin embargo la evidencia de su eficacia es indistinta.
A la melatonina se le suele indicar en combinación con o en
vez de otros tratamientos tales como la exposición a la luz
brillante, las modificaciones conductuales del sueño y los
fármacos estimulantes. El momento de su administración
así como la dosis adecuada dependerán del tipo de trastorno del que se trate. La cantidad recomendable es variable y
puede fluctuar entre 0.3 mg hasta 10 mg. Sin embargo, lo
recomendable es utilizar la dosis efectiva más baja.
Otra indicación de su uso es para el tratamiento del insomnio primario. El insomnio es un síntoma que acompaña
a muchos trastornos psiquiátricos (insomnio secundario),
por lo que el diagnóstico de insomnio primario se establece
una vez que se descartan otros problemas. Es importante
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Población clínica
Gran porcentaje
de la población.
hacer evaluaciones constantes en caso del insomnio primario, ya que muchas veces éste es el síntoma inicial de
distintos padecimientos que posteriormente se harán presentes (sobre todo depresiones y trastornos de ansiedad). El
insomnio primario se trata habitualmente con hipnóticos o
con intervenciones de tipo conductual. Los hipnóticos utilizados para este tipo de insomnio son las benzodiacepinas o
los agonistas del receptor de benzodiacepinas. No se recomienda tratar el insomnio primario con otro tipo de medicamentos tales como los antidepresivos, los antipsicóticos
o los antihistamínicos. En cuanto al uso de la melatonina,
los resultados de los estudios que la han evaluado son muy
diversos. Sin embargo, los datos más claros de su efectividad provienen de aquellos estudios llevados a cabo en
adultos mayores, administrando dosis promedio de 2 mg en
presentaciones farmacológicas de liberación prolongada.
El beneficio en los adultos mayores se debe posiblemente
a que la melatonina exógena sustituye a la reducción de la
producida endógenamente como producto de la edad. Otra
opción de tratamiento es un fármaco agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2, que actualmente está en
uso clínico generando beneficios claros.
A la melatonina se le utiliza también para revertir el desajuste del ciclo sueño-vigilia que se presenta en algunos
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padecimientos psiquiátricos. Tal es el caso de los trastornos del estado de ánimo: se sabe que prácticamente el 80%
de los pacientes con depresión mayor presentan problemas
de sueño, fundamentalmente el insomnio. Pero además se
ha identificado que muchos de ellos lo que muestran son
fallas y desincronizaciones del ciclo circadiano y por esa
razón manifiestan alteraciones diversas del sueño como el
desfasamiento de horarios con insomnio inicial y terminal e hipersomnia durante el día. Hay cierta evidencia que
indica que es posible que tanto los trastornos del ánimo
como las alteraciones del sueño compartan el mismo factor genético de riesgo. De hecho, en ciertos subtipos de
estos trastornos como la depresión estacional y los del espectro del trastorno bipolar, los trastornos del ritmo circadiano del sueño están invariablemente presentes. Algunos
investigadores han identificado que en algunos pacientes
con estos cuadros se presentan cambios en los horarios y
en la cantidad de melatonina secretada, así como una sensibilidad exagerada a la respuesta de la melatonina con los
estímulos luminosos. Sin embargo, todavía no se sabe si
estas alteraciones llevan al desarrollo de la enfermedad o si
son consecuencia de la misma una vez instalada. Hay unos
cuantos estudios que demuestran que la administración de
melatonina exógena puede mejorar a estos pacientes, pero
se reconoce que su beneficio es limitado. En este aspecto,
un antidepresivo relativamente nuevo: la agomelatina, tiene efectos sobre los receptores de melatonina y sobre el
sistema de la serotonina, lo que le confiere un claro efecto
antidepresivo y un beneficio mayor al de los otros para
regular el sueño.
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En conclusión, prosigue el debate sobre qué tan benéfico
es el uso de la melatonina sobre los trastornos del estado de
ánimo y los trastornos del sueño. Es indudable que aspectos tales como la dosis y el tiempo de administración de la
hormona exógena juegan un papel importante en el éxito
terapéutico. En la mayoría de los países a la melatonina se
le sigue considerando un suplemento dietético, además de
que existen muchas variaciones en cuanto a la pureza y la
calidad de las diferentes presentaciones que se encuentran
en el mercado.
Es indudable que tanto ciertas formas de melatonina
exógena, sobre todo las presentaciones de liberación prolongada, así como los fármacos agonistas de sus receptores tienen un papel terapéutico en el tratamiento de tales
trastornos que tengan como causa modificaciones en la regulación del ritmo sueño-vigilia. Esto ha sido claro de manera particular en pacientes de edad avanzada y en algunos
casos de trastornos del estado del ánimo. En la medida que
aparezcan nuevos estudios con metodología adecuada se
podrá determinar el lugar que ocupa esta opción terapéutica para este tipo de alteración.
Bibliografía
CARDINALI DP, SRINIVASAN V, BRZEZINKSI A y cols.: Melatonin
and its analogs in insomnia and depression. J Pineal Res, 52:365-375, 2012.
WADE AG, CRAWFORD G, FORD I y cols.: Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for
short-and long-term response. Curr Med Resp Opin, 27:87-98, 2011.
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