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La melatonina en los problemas del sueño y en otras condiciones clínicas ■ La melatonina es la principal hormona de la glándula pineal, cuyo proceso sintético se inicia a partir del triptófano y la serotonina. Es una molécula sumamente hidro y liposoluble, lo que facilita su paso a través de las membranas celulares incluyendo la barrera hemato-encefálica. Su vida media es de alrededor de 30 minutos y se elimina por procesos hepáticos para ser excretada por el riñón. En los humanos, así como en todos los mamíferos diurnos, la melatonina se secreta durante los periodos de oscuridad, alcanzando su pico máximo entre las tres y las cuatro de la mañana. El aumento de su secreción se correlaciona con el incremento de la propensión al sueño; su liberación rítmica está regulada por el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo anterior, por lo que se le considera primordialmente como una hormona sincronizadora de eventos orgánicos (efectos cronobióticos). Estos efectos tanto cronobióticos como hipnóticos de la melatonina son mediados por la participación de dos receptores melatoninérgicos: el MT1 y el MT2. Ambos se encuentran localizados principalmente en el NSQ aunque también se les puede identificar en otros sitios del cerebro e incluso en otros órganos. Su amplia distribución indica, por consiguiente, que la melatonina debe tener una gran variedad de efectos biológicos, muchos de los cuales aun en la actualidad se desconocen. Más que una hormona del sueño se le considera una “hormona de la oscuridad”, ya que trabaja como un sincronizador endógeno que funciona por medio de la captación de estímulos luminosos para estabilizar y reforzar varios de los ciclos circadianos del organismo. Se ha identificado que tiene efectos hipnóticos directos, sin embargo sus efectos sobre el sueño se deben sobre todo a la regulación que ejerce sobre el ciclo sueño-vigilia. El cambio de fase de este ciclo es una función regulada por el receptor MT2, mientras que el MT1 participa en el inicio de la fase de sueño. Este ciclo sueño-vigilia, un fenómeno cotidiano del organismo, está determinado por la participación de dos factores: uno es el proceso circadiano (C), que es el reloj endógeno que regula el ciclo, y el otro es el proceso de sueño (S) que es la propensión homeostásica a dormir y que determina la acumulación de la cantidad de sueño Vol. 23, Número 9, Septiembre 2012 y de vigilia. El NSQ interactúa con ambos procesos y de hecho es ahí donde se localiza anatómicamente la regulación del proceso C. Se piensa que tanto las señales excitatorias del NSQ como la supresión de la melatonina promueven la vigilia durante el día en respuesta a la presencia de estímulos de luz. En la noche se libera la supresión, se lleva a cabo su síntesis y liberación y en consecuencia se favorece la promoción del sueño fisiológico. Es importante reconocer que el ciclo sueño-vigilia es uno de muchos ritmos circadianos del organismo. Otros procesos fisiológicos que tienen una regulación circadiana son los cambios de temperatura corporal y la síntesis y secreción de muchas hormonas. Ahora bien, muchos factores tanto exógenos como endógenos pueden cambiar la fase de los ritmos circadianos; de esta manera, el factor de regulación más importante del ciclo sueñovigilia es la exposición a la luz ambiental. Sin embargo se ha comprobado que la administración de melatonina exógena es un elemento adicional que puede modificar el ritmo. No obstante, los resultados de sus efectos suelen ser muy variables entre los individuos, además de que el metabolismo de la melatonina, así como su vida media corta, favorecen estas inconsistencias. Por otra parte, la luz, los medicamentos y los cambios de conducta modifican los niveles de melatonina. ¿Cómo interactúa la melatonina con el ciclo sueño-vigilia? Por una parte modifica de manera cronobiótica la fase del ciclo (proceso C) y, por otra, promueve el inicio y la continuidad del sueño al incrementar el impulso homeostásico inductor del dormir (proceso S). Estos efectos se generan si la hormona se administra por las noches ya que por las mañanas lo que produce es retardar el inicio del sueño nocturno. De manera particular, la luz ambiental tiene el efecto opuesto al de la melatonina. Por medio de la identificación de este efecto se sustenta su indicación cuando clínicamente se desea modificar o regular este ciclo. La administración de melatonina exógena está entonces indicada cuando existen problemas de sueño debidos a desajustes o desfasamientos del ciclo. Estos problemas se conocen como trastornos del ritmo circadiano y se definen como un patrón persistente o recurrente de problemas del sueño generados principalmente por alteraciones del sistema regulador de los ritmos circadianos o bien por un desajuste entre los elementos endógenos del ritmo y factores externos. Esta definición considera, por lo tanto, que tanto los factores exógenos (estilo de vida, tipo de trabajo y factores sociales y culturales) como los endógenos (alteraciones de la función biológica) contribuyen al desfasamiento del ciclo. Los más frecuentes de estos trastornos se presentan en la siguiente tabla. 63 Trastornos de los ritmos circadianos del sueño Tipo Hora de dormir Hora de despertar Uso de la melatonina Síndrome de fase retardada Más tarde Más tarde Dosis baja 2/3 horas antes de dormir Adolescentes. Personas con trastorno afectivo estacional Síndrome de fase adelantada Más temprano Más temprano Desconocido. En teoría, dosis matutina Depresiones no tratadas. Edad avanzada. Trastorno de ciclos irregulares Errático Errático Prescribir 5-10 mg a la hora que se programa el acto de dormir Trastornos neurodegenerativos, psicóticos o problemas conductuales Trastorno de ciclos libres Variable Variable Prescribir 5-10 mg a la hora que se programa el acto de dormir Ceguera o pobre visión. Limitación para identificar pistas sociales. Trastorno de cambios por horarios laborales Afectado por cambios de horario de trabajo Afectado por cambios de horario de trabajo Prescribir 30-60 minutos Del 30% al 40% antes del periodo de la población. que se programe para dormir. 1-5 mg. Trastorno por cambios de huso horario Afectado por viajar por múltiples zonas horarias Afectado por viajar por múltiples zonas horarias Variable, dependiendo del viaje Es importante hacer notar que las vías que regulan la secreción e inhibición de la melatonina utilizan al GABA como neurotransmisor. Por consiguiente, aquellos fármacos que afecten a los receptores GABA (como las benzodiacepinas) o bien que incrementen el tono GABA (como el caso del valproato), podrían reducir la secreción nocturna de la melatonina. De igual forma, los bloqueadores beta, los inhibidores de prostaglandinas y algunos de los antagonistas de calcio pueden también reducirla. El uso de la melatonina tiene indicaciones para tratar este tipo de trastornos, sin embargo la evidencia de su eficacia es indistinta. A la melatonina se le suele indicar en combinación con o en vez de otros tratamientos tales como la exposición a la luz brillante, las modificaciones conductuales del sueño y los fármacos estimulantes. El momento de su administración así como la dosis adecuada dependerán del tipo de trastorno del que se trate. La cantidad recomendable es variable y puede fluctuar entre 0.3 mg hasta 10 mg. Sin embargo, lo recomendable es utilizar la dosis efectiva más baja. Otra indicación de su uso es para el tratamiento del insomnio primario. El insomnio es un síntoma que acompaña a muchos trastornos psiquiátricos (insomnio secundario), por lo que el diagnóstico de insomnio primario se establece una vez que se descartan otros problemas. Es importante 64 Población clínica Gran porcentaje de la población. hacer evaluaciones constantes en caso del insomnio primario, ya que muchas veces éste es el síntoma inicial de distintos padecimientos que posteriormente se harán presentes (sobre todo depresiones y trastornos de ansiedad). El insomnio primario se trata habitualmente con hipnóticos o con intervenciones de tipo conductual. Los hipnóticos utilizados para este tipo de insomnio son las benzodiacepinas o los agonistas del receptor de benzodiacepinas. No se recomienda tratar el insomnio primario con otro tipo de medicamentos tales como los antidepresivos, los antipsicóticos o los antihistamínicos. En cuanto al uso de la melatonina, los resultados de los estudios que la han evaluado son muy diversos. Sin embargo, los datos más claros de su efectividad provienen de aquellos estudios llevados a cabo en adultos mayores, administrando dosis promedio de 2 mg en presentaciones farmacológicas de liberación prolongada. El beneficio en los adultos mayores se debe posiblemente a que la melatonina exógena sustituye a la reducción de la producida endógenamente como producto de la edad. Otra opción de tratamiento es un fármaco agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2, que actualmente está en uso clínico generando beneficios claros. A la melatonina se le utiliza también para revertir el desajuste del ciclo sueño-vigilia que se presenta en algunos Vol. 23, Número 9, Septiembre 2012 padecimientos psiquiátricos. Tal es el caso de los trastornos del estado de ánimo: se sabe que prácticamente el 80% de los pacientes con depresión mayor presentan problemas de sueño, fundamentalmente el insomnio. Pero además se ha identificado que muchos de ellos lo que muestran son fallas y desincronizaciones del ciclo circadiano y por esa razón manifiestan alteraciones diversas del sueño como el desfasamiento de horarios con insomnio inicial y terminal e hipersomnia durante el día. Hay cierta evidencia que indica que es posible que tanto los trastornos del ánimo como las alteraciones del sueño compartan el mismo factor genético de riesgo. De hecho, en ciertos subtipos de estos trastornos como la depresión estacional y los del espectro del trastorno bipolar, los trastornos del ritmo circadiano del sueño están invariablemente presentes. Algunos investigadores han identificado que en algunos pacientes con estos cuadros se presentan cambios en los horarios y en la cantidad de melatonina secretada, así como una sensibilidad exagerada a la respuesta de la melatonina con los estímulos luminosos. Sin embargo, todavía no se sabe si estas alteraciones llevan al desarrollo de la enfermedad o si son consecuencia de la misma una vez instalada. Hay unos cuantos estudios que demuestran que la administración de melatonina exógena puede mejorar a estos pacientes, pero se reconoce que su beneficio es limitado. En este aspecto, un antidepresivo relativamente nuevo: la agomelatina, tiene efectos sobre los receptores de melatonina y sobre el sistema de la serotonina, lo que le confiere un claro efecto antidepresivo y un beneficio mayor al de los otros para regular el sueño. Vol. 23, Número 9, Septiembre 2012 En conclusión, prosigue el debate sobre qué tan benéfico es el uso de la melatonina sobre los trastornos del estado de ánimo y los trastornos del sueño. Es indudable que aspectos tales como la dosis y el tiempo de administración de la hormona exógena juegan un papel importante en el éxito terapéutico. En la mayoría de los países a la melatonina se le sigue considerando un suplemento dietético, además de que existen muchas variaciones en cuanto a la pureza y la calidad de las diferentes presentaciones que se encuentran en el mercado. Es indudable que tanto ciertas formas de melatonina exógena, sobre todo las presentaciones de liberación prolongada, así como los fármacos agonistas de sus receptores tienen un papel terapéutico en el tratamiento de tales trastornos que tengan como causa modificaciones en la regulación del ritmo sueño-vigilia. Esto ha sido claro de manera particular en pacientes de edad avanzada y en algunos casos de trastornos del estado del ánimo. En la medida que aparezcan nuevos estudios con metodología adecuada se podrá determinar el lugar que ocupa esta opción terapéutica para este tipo de alteración. Bibliografía CARDINALI DP, SRINIVASAN V, BRZEZINKSI A y cols.: Melatonin and its analogs in insomnia and depression. J Pineal Res, 52:365-375, 2012. WADE AG, CRAWFORD G, FORD I y cols.: Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for short-and long-term response. Curr Med Resp Opin, 27:87-98, 2011. 65