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METFORMINA EN LA
RESISTENCIA A LA
INSULINA
Dra. Victoria Novik Assael
Endocrinóloga
Diabetóloga
Agosto 2016
Resistencia a la insulina y disfunción de la
célula β son fundamentales para la DM tipo 2
Normal
IGT
Type 2 diabetes
Insulin
resistance
Increased insulin
resistance
Insulin
secretion
Hyperinsulinemia,
then β-cell failure
Postprandial
glucose
Abnormal
glucose tolerance
Fasting
glucose
Hyperglycemia
Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000.
CATEGORÍAS DE LA PRUEBA DE TOLERANCIA A LA
GLUCOSA
G Ayunas
PTGO
Diabetes Mellitus
126 mg/dl
100 mg/dl
Intolerancia a la
Glucosa en ayunas
Normal
Diabetes Mellitus
l
200 mg/dl
140 mg/dl
Intolerancia a la
Glucosa
Normal
Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.
RESISTENCIA INSULÍNICA:
¢  Metformina
¢  Pioglitazona
¢  Liraglutide
FARMACOCINÉTICA
¢  La
metformina tiene una biodisponibilidad oral
de 40 a 60%, una vida media en plasma de 4-9 h
y se elimina sin cambios en la orina
principalmente a través de la secreción tubular
en lugar de filtración glomerular,
Bailey, C. J. The current drug treatment landscape for diabetes and perspectives
for the future. Clin. Pharmacol. Ther. 98, 170–184 (2015).
METFORMINA
§  Efectiva en bajar la glicemia
§  Pocos efectos secundarios
PRESCRIPCIONTERAPEUTICA
¢  Dosisefec)vadiaria500-2000mg
¢  Dosismáximadiaria2550mg
¢  Fraccionadasinoesdeacciónprolongada
¢  Efectoterapéu)coalos7-15días
METFORMINA
DM
SM
USO DE METFORMINA EN
SINDROME METABÓLICO
• DPP, IDPP: reduce en
31% DM2, 17% Sd
Metabólico
Metformina
• Contra: Acidosis láctica,
efectos GI, IMC bajo.
"Desde nuestra perspectiva en CDC, la
utilización de medicamentos claramente es una
decisión que deben comentar el paciente y su
médico. Se deben considerar como herramientas
en el arsenal que las personas debieran poder
utilizar, pero aun si se emplean éstas, el estilo de
vida todavía es la base del tratamiento".
Dra. Ann Albright, PhD, directora de la División de Diabetes Aplicada del CDC
GUÍAS MINSAL
¢  No
habla de uso de metformina en sindrome
metabólico
Nathan D, et al. Diabetes Care 2007; 30: 753.
¢  Pacientes
glucosa:
con alteración del metabolismo a la
Dieta intensiva y actividad física (al menos 150 min/
sem), para bajar al menos 7% del peso corporal.
—  Seguimiento para consejo.
—  Idealmente Programas financiados.
—  Metformina: en pacientes con PTGO, glicemia ayunas
y/o HbA1c alteradas; especialmente en IMC > 35 Kg/
mt2, < 60 años y mujeres con antecedentes de D
gestacional.
— 
Cambio
desde
basal
%
Disminuc
ión
P
Peso (kg)
-3.3
4%
0.006
IMC (kg/m2)
-1.2
4%
0.006
Grasa Corporal Total (L)
-2.8
9%
0.014
Grasa SC Total (L)
-2.1
7%
0.025
Grasa SC Abdominal (L)
-1.2
11%
0.013
Grasa Visceral (L)
-0.6
15%
0.01
0
-
NS
Indice de Masa Magra
Kurukulasuriya R, et al. Diabetes 1999; 48: A315.
Tahrani, A. A. et al. (2016) Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes
mellitus
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2016.86
ACCIONES INTRACELULARES DE LA
METFORMINA
Tahrani, A. A. et al. (2016) Pharmacology and therapeutic implications of current drugs
for type 2 diabetes mellitus
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2016.86
HÍGADO
¢  Amplificación
de señal de insulina
¢  Reduce acción de glucagón
¢  Reduce la gluconeogénesis y glicogenolisis
¢  Podría inhibir la glicerol 3 fostato
deshidrogenasa oxidoreductasa
MÚSCULO
¢  Aumenta
la captación de glucosa (glut4)
Metformina
INTESTINO
¢  Altas
concentraciones de metformina
¢  Interrumpe la cadena respiratoria, aumenta la
glicolisis anaeróbica y la producción de ácido
láctico
EFECTOS EN EL INTESTINO DE FORMAS DE
ABSORCIÓN RETRASADA
¢  Aumenta
niveles de GLP1
¢  Inhibición de transportadores de ácidos biliares
dependientes de sodio
¢  Aumento de ácidos biliares ileales
¢  Estimula proteína G acoplada al receptor 1 de
acido biliar (TGR5) de las células L
enteroendocrinas
¢  Reduce actividad DPP-4
¢  ¿Altera la microbiota?
USO DE METFORMINA EN
DISMINUCIÓN DE FUNCIÓN
RENAL
METFORMINA
¢  Inicio
seguro con VFG > 45 ml/min
(ya no se usa creatininemia)
¢  Si VFG entre 30 y 45 ml/min y su paciente ya
está con metformina, puede mantener,
controlando seguido al paciente.
¢  Si VFG < 30 ml/min è suspender metformina
FDA 2016
METFORMINA Y MEDIO DE CONTRASTE
¢  Uso
seguro con VFG > 60 ml/min
(no suspender metformina)
¢  Si VFG entre 30 y 60 ml/min suspender
metformina, rechequear en 48 hrs.
¢  Si VFG < 30 ml/min è suspender metformina
FDA 2016
SÍNDROME METABÓLICO: CONSECUENCIAS
¢  Quintuplica
la posibilidad de padecer DM tipo
2, si no estaba presente previamente.
¢  Triplica el riesgo de Infarto agudo al miocardio
o Accidente Vascular Encefálico.
¢  Duplica la mortalidad de estas condiciones.
POR LO TANTO: UN
MEDICAMENTO PARA
SINDROME METABÓLICO
DEBE TENER BENEFICIO
CARDIOVASCULAR
METFORMINA Y SEGURIDAD
CARDIOVASCULAR
UKPDS
¢  Reportó
que metformina:
Redujo riesgo de IAM comparado con dieta en DM2
—  Redujo mortalidad de cualquier causa comparado con
SU y con Insulina (independiente del control
glicémico)*
— 
— 
* demostrado por otros trabajos
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ
316(7134):823–828
BENEFICIOS DE METFORMINA
(UKPDS)
¢  6%
menos IAM
¢  5% menos mortalidad relacionada con DM
¢  3% menos ACV
¢  7% menos mortalidad general
* comparado con tratamiento basado en dieta
¢  Metformina:
barata, disponible, ampliamente
usada y relativamente segura.
¢  Útil como medicamento para manejo de diabetes.
¢  Cierta evidencia pre-clínica de utilidad
cardioprotectora.
¢  Pocos estudios clínicos de seguridad CV.
¢  Algunos
estudios han demostrado:
Reducción del tamaño del IAM en animales.
—  Efecto sería independiente de efectos
hipoglicemiantes
—  ¿Vía activación AMPK?
—  ¿Vía estimulación Rc de adenosina?
— 
¢  Barreras
para estudios prospectivos en contexto
de IAM:
Amplio uso de metformina en pacientes diabéticos
—  Costo de estudios de esta índole
— 
METFORMINA E IAM
¢  Estudios
controversiales
¢  Algunos demuestran que metformina sería útil
¢  Otros que metformina sería neutra
¢  Pero ninguno observa que metformina tenga
efectos deletéreos.
¢  ¿Potenciales efectos en riesgo de acidosis láctica
durante el IAM?
Cardiovasc Diabetol. 2015;14(109)
Batchuluun B, Endocrinol Diabetes Obes 2014; 2(2): 1035.
Mecanismos posibles de beneficio cardiovascular
de metformina.
• Atenuación de mecanismos inflamatorios
• Reducción de hiperinsulinemia
• Disminución de disfunción endotelial
• Optimización de utilización de glucosa por miocardio en
riesgo
• Control de hiperglicemia
• Mejoramiento de perfil lipídico
• Menor daño oxidativo
OTROS ASPECTOS DEL USO DE
METFORMINA
METFORMINA Y CÁNCER
¢  DM2
tienen mayor riesgo de cáncer
¢  En WHI study, uso de metformina disminuyó
riesgo de mortalidad por cáncer: órganos
digestivos, peritoneo, páncreas y mama
Int J Cancer. 2016;138:1915–1927.
METFORMINA Y VITAMINA B12
¢  390
pacientes
¢  850 mg de metformina 3 v /día, 4 años
¢  11% de disminución de Vit B12 (p=0,001)
¢  Medir Vit B12 en pacientes que toman
metformina.
BMJ. Published online May 20, 2010.
MORTALIDAD EN DM CON METFORMINA
¢  Registros
de mutual belga
¢  115.896 pacientes
¢  Sólo metformina en monoterapia se asoció con
disminución de mortalidad a los 5 años.
J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(2):461-9
METFORMINA EN OBESIDAD
¢  Ciertos
grupos podrían beneficiarse:
Algunos grupos étnicos
—  Con insulino resistencia
—  Aquellos en los que no se ha usado otros
medicamentos
—  Disminuye ingreso de calorías?
— 
¢  Sesgos
en publicaciones.
¢  Más estudios necesarios.
Arch Dis Child. 2014;99(3):231
EFECTOS ADVERSOS
¢  Gastrointestinales
¢  Acidosis
— 
láctica: rara y fatal
Contraindicación en:
Insuficiencia renal: VFG < 30 ml/min
¢  Hipoxia
¢  Disfunción hepática
¢  OH
¢  Medio de contraste y VFG < 60 ml/min
¢  >80 años sin exs. función renal
¢  Insuficiencia cardíaca en Tto
¢ 
¢ 
Contraindicaciones formales se basan en lógica
fisiopatológica más que en evidencia sólida.
METFORMINA EN RESISTENCIA A LA
INSULINA
¢  Con
glic ayuna alt y/ o glic a las dos hrs alterada
¢  Mas alguno de:
— 
— 
— 
— 
— 
— 
— 
<60 años
IMC >- 35
Dm flia de primer grado
TG altos
HDL bajo
HTA
HbA1c > 6%
¢  Metf
850 2 v al día