Download Metformina y Sulfonilureas en el tratamiento de DM

METFORMINA, SULFONILUREAS Y
TIAZOLIDINEDIONAS EN EL
TRATAMIENTO DE DM TIPO 2
Dra. Marcela Alfaro Rodríguez.
Residente de endocrinología
2014
INTRODUCCIÓN
No siempre es posible alcanzar un optimo
control glicémico
 Los tratamientos actuales actúan:
 Administración directa de insulina o
promoviendo su secreción
 Mejorando la sensibilidad a insulina
 Retraso de vaciamiento gástrico y absorción de
carbohidratos
 Incremento de la excreción urinaria de glucosa

BIGUANIDAS
GENERALIDADES
American Diabetes Association (ADA)
European Association for the Study of
Diabetes (EASD)
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB. Management of hyperglycemia in type 2 diabetesDiabetes Care. 2006; 29(8): 1963
ESTILOS DE VIDA
¿COMO ACTÚA LA METFORMINA?
MECANISMO DE ACCIÓN
Disminuye
la
producción
de glucosa
hepática
Aumenta la
utilización
de glucosa
en tejidos
periféricos
Efecto
antilipolítico
Disminuye
de manera
discreta los
niveles de
insulina
Produce
perdida de
peso
Nat Rev Endocrinol.2014 Mar; 10 (3): 143-56.Epub 2014 Jan 07
Reduce la
ingesta de
alimentos
MECANISMO DE ACCIÓN
Disminuyendo la
conversión de
lactato a piruvato
Activa a nivel
hepático las
proteínas MAPK
Acumula a nivel
citoplasmático
NADH
Disminuye los
niveles de
glicerol
Inhibe la
isoforma
mitocondrial
de GPD
Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014; 371
(16): 1547
INDICACIONES
Modificación de
estilos de vida
Primera elección
metformina
Con el tiempo se
requiere de un
segundo agente oral
o inyectado
PRIMERA ELECCIÓN
Eficacia
glicémica
Costo
Tolerabilidad
Ausencia de
hipoglicemia
Ausencia de
aumento de
peso
Ann Intern Med. 2012; 156 (1 Pt):27.
EFICACIA

Monoterapia
Disminuye glicemia en ayunas
 Disminuye HbA1c
 The United States Multicenter Metformin
Study Group

N Eng J Med. 1995; 333(9):541
N Eng J Med. 1995; 333(9):541
N Eng J Med. 1995; 333(9):541
EFICACIA
Terapia combinada
Puede combinarse con:
 SUR
 Insulina
 Glinidas
 Inhibidores de alfa glucosidasa
 TZD
 SGLT2
 Análogos de GLP-1
 Inhibidores de DPP-4

Diabetes Res Clin Pract. 2008; 79 (2):196
PÉRDIDA DE PESO
PÉRDIDA DE PESO
Pérdida modesta de peso- estabilización
Insulina- sulfonilureas
Gliburide +1,6 kg, metformina -2,9 kg
Resultados similares al compararla con análogos de
GLP-1
BMJ. 1995; 310 (6972):83.
UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. ANN INTERN MED 1998; 128: 165
EFECTOS CARDIOVASCULARES
EFECTOS CARDIOVASCULARES
UKPDS

Disminución de complicaciones
macrovasculares y microvasculares

Mortalidad de todas las causas

Estudio ADVANCE no hubo diferencias en
cuanto a mortalidad
Lancet. 1998; 352 (9131):854.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
ACCORD
 Los pacientes en terapia intensiva y
convencional usaron metformina (94 versus
87%) y sulfonilureas (78 versus 67%) hubo
un aumento en la mortalidad de muertes cv
en el grupo intensivo
 Sin embargo No se atribuye a combinación
de medicamentos
EFECTOS CARDIOVASCULARES

Revisión sistemática de 29 estudios de metformina
como monoterapia comparada con otros agentes
orales, insulina, dieta o placebo, metformina mostró
reducción de todas las causas de mortalidad y
disminución de IM en dm con sobrepeso y obesidad.

Estudio de 390 pacientes tratados con insulina fueron
asignados a tratamiento con metformina versus
placebo, los tratados con metformina tuvieron HbA1c
7,5 versus 7,9%, peso 85 versus 90 kg, y se asocio a
una disminución de eventos vasculares.
Cochrane Database Syst Rev. 2005.
Arch Intern Med. 2009: 169 (6):616.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Estudio de 340 pacientes chinos diabéticos
con EAC se les asigno metformina versus
glipizida, resultados a los 3 años:
 HbA1c 7,0 versus 7,1%
 Menor peso, circunferencia abdominal e IMC
 A los 5 años de seguimiento hubo menos
eventos cv

Diabetes Care. 2013 May; 36 (5):1304-11. Epub 2012 Dec 10.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Disminuye nivel de TG y AGL
 Disminución discreta de LDL
 Modesto incremento en HDL

Diabetes Care. 1990; 13(1):1.
CÁNCER
INCIDENCIA DE CÁNCER
El uso de metformina disminuye la incidencia
de cáncer.
 Un meta análisis de pacientes en tratamiento
con metformina comparados con su no uso
presentaron una reducción del riesgo de
todos los tipos de cáncer.
 Un posible mecanismo se explica por la
estimulación de LKB1

Diabetes Care. 2009; 32 (9):1620.
PRECAUCIONES Y EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS ADVERSOS
Mas común gastrointestinal
 Usualmente leves, transitorios y reversibles al
disminuir o descontinuar
 Solo 5% descontinúan metformina
 Reduce la absorción intestinal de vitamina B12
hasta en un 30% de los pacientes y disminuye
su concentración sérica en un 5-10%
 Se correlaciona a dosis y duración
 Corrección

South Med J.2010 Mar; 103 (3):265-7.
ACIDOSIS LÁCTICA
Síntomas inespecíficos
 Puede ocurrir con función renal y hepática
normal en contexto de sobredosis
 Incidencia de 9 casos por 100,000 personas
año de exposición

Arch Intern Med. 1992; 152 (11):2333.
FACTORES PREDISPONENTES
Ocurren en condiciones que predisponen a
hipoperfusión e hipoxemia
 Contraindicaciones estándar
 Creatinina >1,4mg/dl en mujeres y >1,5mg/dl en
hombres
 ICC
 Enfermedad hepática
 Exceso consumo de alcohol
 AEC < 30cc/min
 Historia previa de acidosis láctica

N Engl J Med. 1996; 334 (9):574.
DOSIS Y MONITOREO
Debe tomarse con alimentos
 Incremento de dosis cada 1-2 semanas
 Dosis efectiva usual de 1500-2000 mg/d
 Dosis máxima
 Escaso beneficio con metformina de larga
duración

N Engl J Med. 1996; 334 (9):574.
SULFONILUREAS
GENERALIDADES
El receptor de sulfonilureas es un
componente del receptor de potasio ATP
dependiente en las células pancreáticas
 Su interacción con dicho receptor conduce a
la liberación de insulina
 Solo son útiles en pacientes con alguna
función de las células beta

N Engl J Med. 2004; 350 (18):1838.
FARMACOCINÉTICA
Glipizida, glyburide,
gliclazida y
glimepiride
Todas tienen
efectividad similar
para disminuir
glicemias
Sin embargo existen
diferencias en
cuanto a absorción,
metabolismo y dosis
efectiva
Diabetes Care. 1994; 17 (2):142.
UptoDate. Sulfonylureas and meglitinides in the treatment of diabetes mellitus. 2013.
USO CLÍNICO
Son efectivas cuando se usan en
monoterapia o en combinación con otros
hipoglucemiantes e insulina
 Glicemia en ayunas 20%, HbA1c 1-2%
 Peso paciente
 Dosis inicial glipizida 2,5mg AD
 Control 2-4 semanas
 Dosis máxima 40mg/d

Arch Intern Med. 1997; 157 (8):836.
EFECTOS ADVERSOS
Diabet Med. 1994; 11(10):974.
Ejercicio
ayuno
Otros
medicamentos
Función renal
cardiaca
Dosis
Alcohol
desnutrición
TIAZOLIDINEDIONAS
MECANISMO DE ACCIÓN
Aumentan la utilización de glucosa en
musculo, hígado y tejido adiposo.
 Se unen al receptor activador de la
proliferación de peroxisomas

PPAR

Gamma
PPAR

Alfa
TIAZOLIDINEDIONAS
Troglitazona y Rosiglitazona son agonistas gamma puros
Pioglitazona muestra además efecto alfa
Lípidos
Receptor gamma esta incrementado en obesos y diabéticos, a su
vez correlacionan con altas concentraciones de insulina
Tiazolidinedionas mejoran la respuesta a la insulina al mejorar el
trasporte de glucosa
TIAZOLIDINEDIONAS

A nivel de SNC los receptores gamma
median aumento de peso ya que
incrementan el apetito
SECRECIÓN DE INSULINA

Preservación de célula beta

Pacientes con intolerancia a la glucosa se
les asignó troglitazona 400mg o placebo.

En el grupo de Troglitazona hubo un
incremento en la secreción de insulina
J Clin Invest.1997;100(3):530.
EFICACIA
Similares a metformina
No se
recomiendan
como
primera
elección por
costo y
efectos
adversos
No debe
darse en
pacientes
con ICC o
DMO baja
ADA los propone como
segunda elección cuando
falla la monoterapia
MONOTERAPIA
En un estudio de 408 pacientes con DM tipo 2,
pioglitazona en dosis de 15, 30 o 45mg diarios
redujo la HbA1c significativamente en rangos de
-1,0—1,6% comparado con placebo, además
de disminuciones de glicemia en ayunas de -3965mg/dl. 1
 En otro estudio randomizado el tratamiento con
rosiglitazona, un estudio con 493 pacientes, la
disminución promedio de HbA1c fue de 1,2 y
1,5%. 2
 HDL y LDL

1. Diabetes Care 2000;23:1605.
2. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:280,
MONOTERAPIA
Un estudio que comparaba rosiglitazona,
metformina y glibenclamida como terapia
inicial en DM tipo 2, rosiglitazona tuvo la
menor incidencia de falla a los 5 años
 Sin embargo con HbA1c similares
 Mayor aumento de peso, edema periférico e
incrementos en LDL

N Engl J Med 1998;338:861.
TERAPIA COMBINADA
Son mas efectivas
en combinación
con otros
hipoglucemiantes
con diferentes
mecanismos de
acción
Metformina
N Engl J Med 1998;338:861.
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Datos que demuestren su habilidad para
disminuir eventos cardiovasculares son
imprecisos y existen algunas dudas acerca
de efectos como aumento de peso, retención
de fluidos, ICC, IM y fracturas
 Pioglitazona no produce cambios en el nivel
de LDL
 Rosiglitazona incrementa de 8-16%
 HDL se incrementa 10% con ambos

N Engl J Med 2004;351:1106,
SEGURIDAD
No produce
hipoglicemia
Pioglitazona
aumenta el riesgo
de cancer de vejiga
Aumento de peso de
3,1kg
Tiazolidinedionas
disminuyen la DMO
e incrementan el
riesgo de fracturas
Edema periférico
ocurre en 4-6% de
los pacientes
En modelos animales
rosiglitazona suprime
la formación y la
diferenciación de
osteoblastos
PREVENCIÓN DE DIABETES

Estudio DREAM The Diabetes Reduction
Assessment with Ramipril and Rosiglitazone


Estudio ACT –NOW Actos Now for
Prevention of Diabetes

No se sugiere usar tiazolidinedionas para
prevención en diabetes
CONCLUSIONES





La metformina disminuye A1c en aproximadamente
1,5%, no produce hipoglicemia, no aumenta el peso
En ausencia de contraindicaciones debe utilizarse
metformina de primera línea junto a modificación de
estilos de vida
La dosis debe titularse hasta alcanzar la dosis
efectiva
La mayoría de sus efectos secundarios son
gastrointestinales
La acidosis láctica es infrecuente, sin embargo no
debe usarse metformina en presencia de
contraindicaciones.
CONCLUSIONES
En pacientes intolerantes a metformina una
opción razonable es el uso de sulfonilureas
 Las sulfonilureas pueden usarse en
combinación con otros agentes orales o insulina
 Usados en monoterapia las tiazolidinedionas
pueden reducir la HbA1c hasta 1.5%
 Pueden utilizarse si hay contraindicaciones a
metformina y SUR en pacientes con Hb
glicosilada cerca de la meta

GRACIAS!!