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PROSP NEMACINA COMP LIC (120245-00) SIN DOBLAR_. 19/10/2011 11:14 a.m. Página 1
COMPRIMIDOS
NEMACINA®
MESILATO DE NELFINAVIR 250 mg
Industria Argentina
FORMULA CUALITATIVA
NEMACINA comprimidos 250 mg, cada comprimido contiene:
Nelfinavir (como mesilato) ........................................................................ 250,0 mg
Excipientes: Silicato de Calcio, Crospovidona, Estearato de Magnesio, Indigo
Carmín Laca Alumínica ...................................................................................... c.s.
La resistencia cruzada entre los inhibidores del Nelfinavir y la transcriptasa reversa es poco probable debido a que están involucradas diferentes enzimas, mientras que otros aislados clínicos (n=5) con reducción en la susceptibilidad a
Zidovudina, Lamivudina o Nevirapina permanecieron totalmente susceptibles al
Nelfinavir in vitro.
CODIGO ATC: J05AE04
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
La habilidad potencial del Nelfinavir de inhibir las isoformas mayores del
Citocromo P450 humano (CYP3A, CYP2C19, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y
CYP2E1) se investigó in vitro. Sólo se inhibió el CYP3A en concentraciones dentro de rangos terapéuticos.
Se realizaron estudios de las interacciones específicas medicamentosas con
Nelfinavir y otras drogas. El cuadro 1 sintetiza los efectos del Nelfinavir en un
medio geométrico ABC y las Cmax de las drogas que han sido co - administradas. El cuadro 2 indica los efectos de las drogas co - administradas en un medio
geométrico ABC y las Cmax de Nelfinavir.
ACCION TERAPEUTICA
El Mesilato de Nelfinavir es un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
INDICACIONES
Nelfinavir, administrado en combinación con otros agentes antiretrovirales, está
indicado para el tratamiento de la infección provocada por el HIV
La combinación que resulta de combinar este medicamento con otros agentes
antirretrovirales reduce la carga viral en suero y produce una elevación en el
recuento de células CD4.
1-Se utilizó una fórmula de cápsula gelatinosa suave con una concentración de Saquinavir por 1200 mg.
2-Los cambios del Rifabutina x 150mg indicados en el cuadro 1 tienen relación con el Rifabutina x 300 mg cd x
8 días sin co - administrarlo con Nelfinavir.
3-Se observaron cambios comparables en las concentraciones de Rifabutina con el Nelfinavir de 1250mg c12h
x 7 días.
Cuadro 2: Interacciones medicamentosas
Efectos del Nelfinavir al co - administrarse con el plasma de las drogas (ABC y
Cmax)
Droga
Dosis de Nelfinavir N Droga coadministrada
Cmax
co- administrada
(95% CI)
ABC (95% CI) «
Única dosis
9 «4
Única
dosis
de
de 750 mg
«
Didanosina de 200 mg
750 mg c/8h
11 «
Única
dosis
de
x 7-10 días
Zidovudina 200 mg
¯31%
+ Lamivudina 150mg
Única dosis
6 ¯83%
(8- 49%)
800 mg de Indinavir c/8h
de 750 mg
(34- 150%)
↑44%
x 7 días
Única dosis
10 ↑152%
(25-67%)
500 mg de Ritonavir
de 750 mg
(86-242%)
«
c/12h x 3 dosis
Única dosis
14 ↑18%
1200 mg de Saquinavir en
de 750 mg
(5-33%)
↑21 %
2 tomas diarias x 4 días
750 mg c/8h
10 ↑20 %
(8-36%)
600 mg de Efavirenz por
x 7 días
(5-38%)
↑25%
7 días (cd)
500 mg c/8h
12 ↑35%
(8-44%)
400 mg de Ketoconazol
x 5-6 días
(21-49%
«
cd x 7 días
750 mg en 3 tomas 23 «
200mg de Nevirapina cd diarias x 36 días
x 14 días + 200mg en 2
¯18%(6-29%)
tomas diarias x 14 días 750 mg c/8h x 7-8 d. 11 ¯23%(12-33%) «
150 mg de Rifabutina x 8 1250 mg c/12h x 7-8 d. 11 «
¯25%
días (cd)
750 mg c/8h
10 ¯32%
(6-38%)
(10-48%)
300 mg de Rifabutina x 8
x 7-8 días
¯76%
días (cd)
750 mg c/8h
12 ¯82%
(67-83%)
4-Indica aumento
indica disminución indica que no se registraron cambios (p valor > 0,05)
La proteasa HIV es una enzima necesaria para la segmentación proteolítica de
los precursores de la poliproteína viral, para cada una de las proteínas encontradas en el HIV infeccioso. La segmentación de estas poliproteínas virales es
fundamental para la maduración del virus infeccioso. Nelfinavir se une en el sitio
activo de la proteasa HIV e impide la segmentación de las poliproteínas, formando partículas virales no infecciosas inmaduras.
Actividad antiviral in vitro: se ha podido demostrar, in vitro, la actividad antiviral
de Nelfinavir, contra las infecciones agudas y crónicas provocadas por HIV en
las líneas celulares de los linfoblastoides, en los linfocitos y monocitos/macrófagos en la sangre circulante. El Nelfinavir es activo frente a un amplio espectro
de cepas de laboratorio y cepas clínicas de HIV-1, como así también frente a la
cepa ROD del HIV-2. La CE95 oscila entre 7 y 111 nM (promedio 58 nM). Se
ha demostrado que Nelfinavir posee efectos aditivos y sinérgicos contra el HIV,
en esquemas de combinaciones dobles y triples, con los inhibidores de la retrotranscriptasa Zidovudina (ZDV), Lamivudina (3TC), Didanosina (ddI),
Zalcitabina (ddC) y Stavudina (d4T), sin aumentar la citotoxicidad. Resistencia:
se seleccionaron in vitro los aislamientos de HIV con sensibilidad reducida al
Nelfinavir. En el análisis genotípico de una variante, cuya sensibilidad había disminuido nueve veces, se observó sólo una sustitución de ácido aspártico (D)
por un asparagínico (N) en el residuo 30 de la proteasa HIV. Todas las evaluaciones realizadas coinciden con los resultados in vitro, la modificación predominante era la sustitución del D30N. Las mutaciones descriptas para otros inhibidores de la proteasa nunca se observaron (G48V, V82F/T, I84V) o se registraron sólo en contadas ocasiones (L90M).
Resistencia cruzada con otros antivirales: existen pocas probabilidades que se
de la resistencia cruzada entre Nelfinavir y los inhibidores de la transcriptasa
reversa, debido a que las enzimas blanco implicadas son distintas. Los aislamientos de HIV resistentes a los análogos de los nucleósidos y a los inhibido-
DOSIS Y ADMINISTRACION
Adultos: La dosis recomendada es de 1250 mg (5 comprimidos de 250 mg), dos
veces por día o bien, 750 mg (3 comprimidos de 250 mg), 3 veces por día.
Nelfinavir debe ser administrado con las comidas ( o en su defecto, algo ligero)
y se recomienda que Nelfinavir se administre con análogos nucleósidos. Aquellos
pacientes que tengan dificultad para ingerir los comprimidos, pueden tomarlos
enteros o reducirlos a polvo con una pequeña cantidad de agua. También pueden disolverlos con una pequeña cantidad de comida. Una vez disuelto en agua
o combinado con alimento, el comprimido debe ingerirse dentro de las 6 horas
para favorecer una dosificación óptima.
Pacientes pediátricos de 2 a 13 años: La dosis oral recomendada para pacientes pediátricos de 2 a 13 años de edad es de 20-30 mg por dosis tres veces al
día ingeridos con las comidas o algo sólido. No se estableció la farmacocinética
de una dosificación de dos tomas diarias en pacientes pediátricos. Para aquellos
pacientes pediátricos que no puedan ingerir los comprimidos, se les puede administrar Nelfinavir en polvo oral, el cual se puede mezclar con una pequeña cantidad de agua, leche, fórmula de leche, leche de soja o suplementos dietarios y
una vez mezclado se debe ingerir dentro de las 6 horas para favorecer una dosificación óptima.
No se recomienda combinar el Nelfinavir con comidas o jugos ácidos (como jugo
de naranja o de manzana), ya que la combinación puede resultar en sabor amargo. No se recomienda reconstituir el polvo oral dentro de su envase original. En
el cuadro 9 se indica la dosis pediátrica recomendada de Nelfinavir para una
administración de tres veces por día.
CONTRAINDICACIONES
Nelfinavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa a alguno de los componentes de la fórmula.
No debe administrarse Nelfinavir concomitantemente con Cisaprida, Triazolam,
Midazolam, derivados del Ergot, Amiodarona o Quinidina ya que el Nelfinavir
puede llegar a afectar el metabolismo hepático de estas drogas incrementando el
riesgo potencial de efectos adversos serios y/o el riesgo de muerte.
ADVERTENCIAS
ALERTA: Investigue cuáles son los medicamentos que no deben ingerirse con
Nelfinavir. Esta declaración se incluye en la etiqueta en los frascos de los productos.
Interacciones medicamentosas:
Nelfinavir es un inhibidor de la isoforma P450 del CYP3A. La coadministración del
Nelfinavir, y otras drogas que se metabolizan primariamente por el CYP3A, puede
causar una concentración plasmática mayor de la otra droga que podría aumentar
o prolongar sus efectos adversos o terapéuticos.
El Nelfinavir se metaboliza, en parte, por el CYP3A. La coadministración de
Nelfinavir y otras drogas que inducen el CYP3A pueden disminuir la concentración
plasmática del Nelfinavir y reducir su efecto terapéutico. La coadministración de
Nelfinavir y otras drogas que inhiban el CYP3A pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del Nelfinavir.
No se recomienda el uso simultáneo de Nelfinavir con Lovastatina o Simvastatina.
Se debe tener precaución si se utilizan inhibidores de la proteasa HIV, incluyendo
el Nelfinavir, en forma conjunta con otros inhibidores de reductasa HMG - CoA que
PHC 4950-NP
ACCION FARMACOLOGICA
Farmacocinética
Las propiedades farmacocinéticas del Nelfinavir se evaluaron en voluntarios
sanos y en pacientes infectados con el HIV. No se observaron diferencias notables entre dichos grupos.
Absorción: en un estudio farmacocinético realizado con pacientes con HIV positivo y con una dosificación múltiple de 750mg. (3 comprimidos de 250 mg.) en
tres tomas diarias durante un lapso de 28 días (con 11 pacientes) se alcanzó una
Cmax plasmática de 3.0 +/- 1.6mg./L y concentraciones matutinas y vespertinas
de 1.4 +/- 0.6 mg./L y 1.0 +/- 0.5mg/L, respectivamente. Sobre la base del mismo
estudio, una dosificación múltiple de 1250 mg. (5 comprimidos de 250mg.) en
dos tomas diarias durante un lapso de 28 días (con 10 pacientes) se alcanzó una
Cmax plasmática de 2.2 +/- 1.3mg./L y concentraciones matutinas y vespertinas
de 2.2 +/- 1.3 mg./L y 0.7 +/- 0.4mg/L, respectivamente. También se observó la
diferencia entre las concentraciones alcanzadas por la mañana, tarde o por la
noche para las ingestas de dos y tres veces por día en voluntarios sanos a los
que la administración se realizó en intervalos exactos de 8 ó 12 horas.
Efecto de la comida en la absorción: Las concentraciones plasmáticas máximas
y el área por debajo de la curva de concentración tiempo en plasma fueron entre
dos y tres veces más elevadas cuando la dosis se administró después de las
comidas, en comparación con las que se obtuvieron en pacientes en ayunas. El
efecto de la comida en la absorción del Nelfinavir se evaluó en dos estudios
(n=14 en total) y las comidas evaluadas contenían de 517 a 759 Kls, de las cuales 153 a 313 eran derivadas de grasa.
Distribución: El volumen aparente de distribución luego de la administración oral
del Nelfinavir fue de 2-7 L/kg. El Nelfinavir en suero tiene una gran unión protéica
(>98%).
Metabolismo: Después de administrar una sola dosis oral de 750mg. de
Nelfinavir marcado con 14C, el Nelfinavir inalterado contenía entre el 82% y 86%
de la radioactividad total plasmática. Los responsables del metabolismo del
Nelfinavir, in vitro, son las diversas isoformas del citocromo P450, inclusive el
CYP3A. En el plasma se encontraron un metabolito oxidativo principal y varios
metabolitos secundarios. El principal metabolito oxidativo posee una actividad
antiviral, in vitro, comparable con la de la droga madre.
Eliminación: La vida media plasmática terminal característica osciló entre 3.5 y 5
horas. La mayor parte (87%) de una dosis oral de 750mg de Nelfinavir marcado
con 14C se recuperó en las heces; la radioactividad fecal estaba compuesta por
numerosos metabolitos oxidativos (78%) y Nelfinavir inalterado (22%). En la orina
sólo se recuperó un porcentaje de 1 a 2%, del cual el componente principal era
Nelfinavir inalterado.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática/renal: No se estudió la farmacocinética del Nelfinavir en
pacientes con insuficiencia hepática o renal; sin embargo, menos del 2% del
Nelfinavir se excreta a través de la orina, por lo que el impacto del deterioro renal
en la eliminación del Nelfinavir debería ser mínimo.
Género y Raza: No existen diferencias significativas en la farmacocinética del
Nelfinavir entre hombres y mujeres tratados con la droga. No se evaluaron diferencias farmacocinéticas de acuerdo a la raza.
Pacientes geriátricos: La farmacocinética del Nelfinavir no se evaluó en pacientes mayores de 65 años.
Microbiología
Actividad antiviral in vitro: Se ha podido demostrar la actividad antiviral in vitro de
Nelfinavir contra las infecciones agudas y crónicas provocadas por HIV en las
líneas celulares de los linfoblastoides, en los linfocitos periferales y monocitos/
macrófagos en la sangre circulante. Se descubrió que el Nelfinavir se encuentra
activo frente a un amplio espectro de cepas de laboratorio de HIV-1, como así
también frente a la cepa ROD del HIV-2. El 95% de la concentración efectiva de
Nelfinavir osciló entre 7 y 196 nM. En combinación con otros inhibidores de la
transcriptasa reversa, el Nelfinavir posee efectos aditivos (con Didanosina o
Stavudina) y sinergístico (con Zidovudina, Lamivudina o Zalcitabina) contra HIV
sin aumentar la citotoxicidad. En estudios llevados a cabo con medicamentos
inhibidores de la proteasa, se ha demostrado que el Nelfinavir posee efectos
variables, desde antagonísticos hasta sinergísticos (Ritonavir, Saquinavir o
Indinavir).
Resistencia a la droga: Se seleccionaron, in vitro, aislados de HIV-1 con sensibilidad reducida al Nelfinavir. Los aislados de HIV de los pacientes seleccionados
que recibieron terapia única con Nelfinavir o en combinación con inhibidores de
la transcriptasa reversa se monitorearon con el objetivo de descubrir cambios
fenotípicos (n =19) y genotípicos (n =195, de los cuales 157 se evaluaron) en
análisis clínicos a lo largo de 2 a 82 semanas.
Se detectaron una o más mutaciones en el virus de la proteasa en los aminoácidos de posiciones 30, 35, 36, 46, 71, 77 y 88 en más del 10% de los pacientes
con aislados evaluables.
En análisis fenotípicos y genotípicos desarrollados en 19 pacientes sobre los aislados clínicos, 9 de ellos demostraron una disminución de la susceptibilidad in
vitro al Nelfinavir y una o más mutaciones en el gen de la proteasa viral. Todos
estos 9 pacientes demostraron una o más mutaciones en el gen de la proteasa
viral. La mutación más frecuente fue la de la posición 30.
La incidencia general de la mutación D30N en la proteasa viral en los pacientes
evaluables (n=157) que recibieron una terapia única con Nelfinavir o Nelfinavir
combinado con Zidovudina y Lamivudina o Stavudina fue del 54.8%.
La incidencia general de otras mutaciones relacionadas con la resistencia al inhibidor de la proteasa primaria fue de un 96% por la substitución L90M, mientras
que no se observaron substituciones en 48, 82 y 84.
Resistencia cruzada: Estudios pre-clínicos.
Los aislados de HIV que se obtuvieron al estudiar a 5 pacientes durante una terapia con Nelfinavir demostraron una reducción de 5 veces en 93 en la susceptibilidad al Nelfinavir in vitro cuando se compararon con aislados basales emparejados, pero no demostraron una reducción concordante en la susceptibilidad in
vitro a Indinavir, Ritonavir, Saquinavir o Amprenavir.
Por el contrario, luego de una terapia con Ritonavir, 6 de 7 aislados clínicos con
una susceptibilidad reducida al Ritonavir in vitro (8 veces de 113) también
demostraron una reducción en la susceptibilidad al Nelfinavir in vitro (5 veces de
40). Un aislado de HIV obtenido de un paciente bajo terapia con Saquinavir
demostró una reducción en la susceptibilidad al Saquinavir (7 veces) pero no
demostró reducción concordante en la susceptibilidad al Nelfinavir
Cuadro 1: Interacciones medicamentosas. Efectos del Nelfinavir al co - administrarse con el plasma de las drogas (ABC y Cmax)
Droga
Dosis de
N Droga
Nelfinavir
co- administrada
co- administrada
Cmax (95% CI)
ABC (95% CI) ↑31% (5-62%)
750 mg c/8h 11 ↑10% (1-20%)
Única dosis
x 7-10 días
«
de Lamivudina 150 mg
750 mg en 8 «
Dos tomas diarias
3 tomas diarias
por 56 días de 30-40 mg
x 56 días
¯31% (8- 49%)
de Stavudina
750 mg c/8h 11 ¯35% (28- 41%)
Única dosis de
x 7-10 días
«
Zidovudina 200 mg
750 mg c/8h 6 ↑51% (25-83%)
Única dosis de
x 7 días
«
Indinavir 800 mg
750 mg c/8h 10 «
Única dosis de
x 5 dosis
↑179 %
Ritonavir 500 mg
750 mg en 3 14 ↑392 %
(105-280%)
Única dosis de
tomas c/8h x 4 d
(271-553%)
«
Saquinavir 1200 mg1
750 mg
10 «
600 mg de Efavirenz
c/8h x 7 días
¯28%
cd por 7 días
750 mg
12 ¯47% (41-63%) (14-39%)
35 mg de
c/8h x 7 días
Estradiol etinilo
«
cd por 15 días
750 mg
12 ¯18% (12-27%)
0,4 mg de Noretindrona c/8h x 7 días
↑19% (9-30%)
cd por 15 días
750 mg
12 ↑83% (69-99%)
c/8h x 7-8 días3
150 mg de Rifabutina
↑146%
x 8 días (cd)2
750 mg
10 ↑207%
(112-18 6%)
res de la transcriptasa inversa no nucleósidos mantuvieron sus susceptibilidad al
Nelfinavir, in vitro. La posible resistencia cruzada del HIV con los otros inhibidores
de la proteasa ha sido investigada con Nelfinavir; se observó que no había cambios en la sensibilidad al Saquinavir, Ritonavir, Indinavir ó 141W94, in vitro. Está
ausencia de resistencia cruzada fue confirmada con un virus recombinante del
HIV, que contenía la sustitución del D30N; en el virus recombinante se observó
una sensibilidad reducida al Nelfinavir; de todas maneras mantuvo su sensibilidad total a otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, la resistencia cruzada
con otros inhibidores de la proteasa es poco probable en los pacientes con resistencia al Nelfinavir.
Farmacocinética: las propiedades farmacocinéticas del Nelfinavir fueron evaluadas
en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el HIV. No se observaron diferencias notables entre los voluntarios sanos y los pacientes infectados por HIV.
Absorción: después de la administración oral, con la comida, de una sola dosis
ó de dosis múltiples que oscilaban entre 500 mg y 750 mg (2 ó 3 comprimidos
de 250 mg), se lograron las concentraciones plasmáticas pico, características de
este fármaco, en el lapso de 2 a 4 horas. Después de administrar dosis múltiples
de 750 mg, cada 8 horas, durante 28 días (estado estacionario), las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) promedio alcanzaron entre 3 y 4 g/ml y esas mismas concentraciones antes de la siguiente dosis (intervalo) fueron entre 1 y 3
g/ml.
Después de la dosis única, se observó un aumento en las concentraciones plasmáticas de Nelfinavir, proporcionalmente superiores a la dosis; sin embargo, no
se observó lo mismo con las dosis múltiples. Todavía no se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de Nelfinavir, sin embargo, sobre la base de la gran cantidad de metabolitos recuperados, los resultados de un ensayo en el que se utilizó una sustancia radiomarcada con balance de masa indican que la absorción
llego al 78% de la dosis oral.
Efecto de la comida sobre la absorción oral: las concentraciones plasmáticas
máximas y el área por debajo de la curva de concentración tiempo en plasma
fueron, coincidentemente, entre dos y tres veces más elevadas, cuando la dosis
se administraba después de las comidas, en comparación con las obtenidas en
pacientes en ayunas. El aumento de las concentraciones plasmáticas, con la
comida fue independiente de la cantidad de grasa contenida en los alimentos.
Distribución: tanto en los animales como en los seres humanos, los volúmenes de
distribución calculados (2-7litros/kg) exceden la cantidad de líquido del cuerpo,
lo cual indica la gran penetración de Nelfinavir en los tejidos. A pesar de que
todavía no se han llevado a cabo estudios en seres humanos, los datos de los
estudios con dosis única de 50 mg/kg de Nelfinavir 14C en la rata demuestran
que las concentraciones en el cerebro fueron menores que en otros tejidos, no
obstante, excedían la CE95 in vitro para la actividad antiviral. El Nelfinavir se liga
ampliamente con la proteína plasmática (98%). Cuando las concentraciones de
Saquinavir en plasma son elevadas, aumenta el porcentaje de Nelfinavir libre.
Metabolismo: después de administrar una sola dosis oral de 750 mg de Nelfinavir
marcado con 14C, la radioactividad total en plasma contenía entre el 82% y el
86% de Nelfinavir inalterado.
En el plasma se encontraron el metabolito principal y varios metabolitos secundarios. El principal metabolito oxidativo tiene una actividad antiviral, in vitro, igual
a la de la droga madre. Diversas isoformas del citocromo P450, inclusive el
CYP3A, son responsables del metabolismo de Nelfinavir, in vitro.
Eliminación: el Clearance oral calculado, después de una sola dosis (24-33
litros/hora) y de múltiples dosis (26-61 litros/hora), indica que Nelfinavir es un fármaco cuya biodisponibilidad hepática es entre mediana y alta. La vida media
plasmática terminal característica oscilaba entre 2.5 y 5 horas. La mayor parte
(87%) de la dosis oral de 750 mg de Nelfinavir marcado con 14C se recuperó en
las heces; la radioactividad fecal estaba compuesta por Nelfinavir (22%) y por
numerosos metabolitos oxidativos (78%).En la orina sólo se recuperó un pequeño porcentaje de la dosis entre 1% y 2%, cuyo componente principal era
Nelfinavir inalterado.
Farmacocinética en niños: en los niños, entre los 2 y los 13 años de edad, el
Clearance oral de Nelfinavir es más elevado que en los adultos; la diferencia oscila aproximadamente entre el doble y el triple. Las dosis de 20-30 mg/kg de
Nelfinavir comprimidos o polvo oral, tres veces por día junto con la comida,
alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estacionario, similares a la de
los pacientes adultos, tratados con dosis de 500-750 mg, tres veces por día.
PROSP NEMACINA COMP LIC (120245-00) SIN DOBLAR_. 19/10/2011 11:14 a.m. Página 2
Cuadro 3: Resultados de las terapias aleatorias a lo largo de 48 semanas.
Resultado
Regimen de Nelfinavir Regimen de Nelfinavir
1250 mg 2 veces x día 750 mg 3 veces x día
323
192
Nº de los pacientes evaluados5
198 (61%)
111 (58%)
HIV RNA < copias m/L
46 (14%)
22 (11%)
HIV RNA > copias m/L
9 (3%)
2 (1%)
Pacientes que discontinuaron debido a la toxicidad del Nelfinavir6
Pacientes que discontinuaron debi3 (1%)
3 (2%)
do a la toxicidad de otros agentes
antiretrovirales
67 (21%)
54 (28%)
5- 12 pacientes pertenecientes al conjunto administrados 2 veces x día y 14 pacientes pertenecientes al
conjunto administrados 3 veces x día todavía no cumplimentaron las 48 semanas de terapia.
6- Estas cifras sólo reflejan las toxicidades que limitan las dosis y que se consideraron como la razón principal
del fracaso del tratamiento (ver REACCIONES ADVERSAS para una descripción del perfil de seguridad de
estos regímenes)
7- Retiraron su consentimiento, no continuaron el período de seguimiento, enfermedad interviniente,
incumplimiento o pérdida de los datos, todos ellos considerados como fracasos.
PRECAUCIONES
General: El Nelfinavir se metaboliza principalmente por el hígado. Por lo tanto, se
debe tener cuidado cuando se administre esta droga en pacientes con insuficiencia hepática.
Resistencia/ Resistencia cruzada: Se ha observado resistencia cruzada de HIV
entre los inhibidores de la proteasa.
Hemofilia: Se han presentado casos de aumentos de hemorragias, incluyendo
aparición de hematomas dérmicos espontáneos y hemartrosis en pacientes que
padecían hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. Además, a
algunos pacientes se les administró factor VIII. En más de la mitad de los casos
que se informaron, se continuó el tratamiento con alguno de los inhibidores de la
proteasa o se reintrodujo esta terapia. No se ha establecido una relación causal.
Redistribución / acumulación del tejido adiposo: Se observó una redistribución /
acumulación del tejido adiposo, incluyendo obesidad central, desarrollo exagerado del tejido adiposo dorsocervical (Joroba de búfalo), consunción periférica,
agrandamiento de pecho y apariencia cushingoide en pacientes que recibieron
tratamiento antirretroviral. No se conocen en la actualidad el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se ha establecido una relación causal.
Información para pacientes: En la etiqueta del frasco del producto aparece una
advertencia dirigida a los pacientes y médicos, por favor lea la misma detenidamente. Para una absorción óptima, se recomienda que los pacientes ingieran
Nelfinavir conjuntamente con comida. Se le debe informar a los pacientes que el
Nelfinavir no es una cura para la infección de HIV y que es probable que sigan
adquiriendo enfermedades relacionadas con la infección de HIV avanzada, incluyendo infecciones oportunistas. A su vez, se le debe informar a los pacientes que
no se cuenta, en la actualidad, con información que demuestre que la terapia con
Nelfinavir puede llegar a reducir el riesgo de transmisión de HIV a otras personas
a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se le debe informar
a los pacientes que se observo que una reducción sustentable en el ARN plasmático viral se condice con una reducción del riesgo de progresión del SIDA y de la
muerte. Los pacientes no deben alterar la dosificación o discontinuar el tratamiento sin antes consultarlo con su doctor. Si se saltea una dosis de Nelfinavir, el
paciente debe ingerir dicha dosis lo antes posible y luego seguir con el programa
habitual. No obstante, si se llega a saltear una dosis, el paciente no debe duplicar
la próxima dosis. Se le debe informar a los pacientes que las tabletas de Nelfinavir
vienen recubiertas de una película con el objetivo de que sean más fáciles al tragar. El efecto adverso más frecuente asociado con el Nelfinavir es la diarrea, la cual
se puede controlar habitualmente, con drogas sin prescripción médica, tal como el
caso de la Loperamida, cuyo efecto es el de reducir la motilidad gastrointestinal.
Se debe informar a aquellos pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo los inhibidores de la proteasa, que pueden advertir una redistribución o acumulación del tejido adiposo. Actualmente, se desconoce la causa y los efectos a largo
plazo de estas condiciones en la salud. El Nelfinavir puede interactuar con algunas drogas, por lo tanto, se debe advertir a los pacientes que deben informar a su
médico si están bajo otra prescripción o si están ingiriendo algún medicamento
que no necesite prescripción medica o que sea un productos fitoterápico, en especial (ej. Verruga de St. John`s). Se les debe indicar a los pacientes que estén ingiriendo anticonceptivos orales que las medidas alternativas o adicionales que se
tomen deben integrarse a la terapia con Nelfinavir.
Se debe aconsejar a los pacientes que reciban Sildenafil y Nelfinavir que pueden
correr un riesgo mayor de padecer eventos adversos asociados al Sildenafil, los
cuales pueden incluir: hipotensión, cambios en la visión y erección peneal prolongada y que deben informar tales síntomas al doctor a la brevedad.
Interacciones con drogas: El Nelfinavir es un inhibidor del CYP3A (Citocromo P450
3A). La coadministración de Nelfinavir y otras drogas que se metabolizan primariamente con el CYP3A (por ejemplo, los bloqueadores del canal de calcio como
Didropiridina, inhibidores de la reductasa HMG-CoA, inmunosupresores y
Sildenafil) puede causar un aumento de la concentración plasmática de la otra
droga, lo que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los
adversos, diríjase a los cuadros 4, 5 y 6. El Nelfinavir se metaboliza en parte por el
CYP3A. La coadministración de Nelfinavir con otras drogas que inducen el CYP3A,
como la Rifampicina, puede reducir las concentraciones plasmáticas de Nelfinavir
y reducir su efecto terapéutico. La coadministración de Nelfinavir con otras drogas
que inhiben el CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas del
Nelfinavir.
En los estudios de interacción medicamentosa no se han observado interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre el Nelfinavir y Didanosina,
Lamivudina, Stavudina, Zidovudina, Efavirenz, Nevirapina o Ketoconazol y no se
precisa ningún ajuste en la dosificación. En el caso de la Didanosina, teniendo en
cuenta que es recomendable que este medicamento se administre con el estómago vacío, Nelfinavir se deberá administrar (con las comidas) 1 hora después o
por lo menos 2 horas antes que la dosis de Didanosina. En base a los perfiles
metabólicos conocidos, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre Nelfinavir y Dapsona, Trimetropima / Sulfametoxazol,
Claritromicina, Azitromicina, Eritromicina, Itraconazol o Fluconazol.
Cuadro 5: Interacciones medicamentosas establecidas: alteración en la dosificación o en la dieta recomendada, en base a los estudios de las interacciones medicamentosas.
Nombre
Efecto en la Comentario clínico
concentración
de la droga
↑Rifabutina
Se recomienda reducir la dosificación de Rifabutina a
Rifabutina
¯Nelfinavir
la mitad de lo habitual cuando se administra acompa(750mg TID) ñada de Nelfinavir; cuando se combina la administra«Nelfinavir ción de Nelfinavir con Rifabutina, la dosis que se pre(1250 mg BID) fiere es la de 1250 mg en dos tomas diarias.
↑Nelfinavir
No se han establecido dosificaciones adecuadas para
Indinavir
↑Indinavir
esta combinación respecto a la seguridad y eficacia.
↑Nelfinavir
No se han establecido dosificaciones adecuadas para
Ritonavir
esta combinación respecto a la seguridad y eficacia.
↑Saquinavir No se han establecido dosificaciones adecuadas para
Saquinavir
esta combinación respecto a la seguridad y eficacia.
¯EtinilSe deben adoptar medidas alternativas o adicionales
Anticonceptivos
Estradiol
cuando se administra Nelfinavir en compañía de anticonceptivos orales.
Cuadro 6: Otras interacciones medicamentosas con Nelfinavir8 potencialmente
importantes.
Anticonvulsivo: Carbamazepina, Puede reducir las concentraciones plasmáticas de
Fenobarbital, Fenitoína.
Nelfinavir9
HMG- CoA inhibidora de la reduc- Nelfinavir puede aumentar las concentraciones plasmátitosa: Atorvastatina, Cerivastatina. cas.
Inmunosupresores: Ciclosporina, Nelfinavir puede aumentar las concentraciones plasmátiTracolimus.
cas.
Agentes de disfunción erectil: En la administración a pacientes bajo terapia de inhibidores
Sildenafil.
de la proteasa, se espera un aumento significativo en las
concentraciones de Sildenafil (dicha dosis no debe ser
mayor a una dosificación única de 25mg en un período de
48hs; consulte la información prescripta del Sildenafil).
8- Este cuadro no incluye todos los datos
9- Nelfinavir puede llegar a ser ineficaz debido a una reducción de las concentraciones plasmáticas en pacientes
que estén ingiriendo dichos agentes de forma concomitante
Carcinogenesis y mutagénesis: No se han culminado los estudios de carcinogenesidad realizados en animales. No obstante, el Nelfinavir no demostró ser mutagénico o clastogénico en una batería de tests in vitro e in vivo que incluyeron una
mutagénesis microbiana (Ames), linfoma en ratones y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos y en un análisis micronúcleo in vivo en ratas.
Embarazo, fertilidad y reproducción (categoría B de Embarazo): Las comparaciones de las exposiciones sistemáticas se basan en el área de estado constante
por debajo de la curva de tiempo de concentración plasmática (ABC) observada
en sujetos que recibieron la dosis terapéutica recomendada. En estudios realizados en ratas a exposiciones comparables a las de las exposiciones terapéuticas
humanas, no se registran efectos en apareamientos femeninos o masculinos y en
fertilidad o supervivencia del embrión que haya provocado la administración de
Nelfinavir. Tampoco se registraron efectos en el desarrollo fetal o en la toxicidad
materna cuando se administró Nelfinavir en ratas en estado de embarazo en
exposiciones sistemáticas comparables a las exposiciones humanas. Al administrar Nelfinavir en conejas en estado de embarazo no se registraron efectos en el
desarrollo fetal hasta una dosis en la que se pudo observar una leve disminución
en el peso corporal de la madre. No obstante e inclusive en la dosis más elevada de las que se evaluó, la exposición sistemática en conejos fue significativamente menor que la exposición en humanos. Estudios adicionales en ratas
demostraron que la exposición a Nelfinavir en hembras desde la mitad de su
embarazo hasta el período de lactancia no produjo efectos en la supervivencia,
crecimiento y desarrollo del recién nacido hasta el momento del destete.
Tampoco se evidenciaron efectos en el rendimiento reproductivo subsecuente del
recién nacido por la exposición al Nelfinavir por parte de la madre. No obstante,
no se dispone de estudios bien controlados y adecuados en mujeres embarazadas. Debido al hecho de que los estudios de reproducción en animales no pueden predecir la respuesta en los casos humanos, únicamente se puede administrar Nelfinavir en el embarazo si se lo requiere específicamente.
Registro antirretroviral de embarazo: Se estableció un registro antirretroviral de
embarazo, para monitorear los resultados maternos y fetales, en mujeres embarazadas que fueron sometidas a exposiciones al Nelfinavir y otros agentes antiretrovirales.
Madres en período de lactancia: Se recomienda que las madres infectadas por
el virus HIV no amamanten a sus hijos para así poder evitar el riesgo de transmisión después del parto. Estudios realizados en ratas en período de lactancia
demostraron que el Nelfinavir se excreta en la leche. Debido al riesgo potencial
de transmisión de HIV y las reacciones adversas serias en niños lactantes, se
debe aconsejar a las madres que no amamanten si están bajo terapia con
Nelfinavir.
Uso pediátrico: Para poder conseguir concentraciones plasmáticas en pacientes
pediátricos que se aproximaran a aquellas que se observan en los adultos, la
dosis pediátrica recomendada es de 20 a 30 mg/kg en tres tomas diarias ingeridas con algo sólido sin exceder los 750 mg por día. Se observó una reacción
adversa similar tanto en análisis clínicos pediátricos como en pacientes adultos.
Todavía se está evaluando la actividad antiviral del Nelfinavir en pacientes pediátricos. La seguridad, efectividad y farmacocinética del Nelfinavir en pacientes
pediátricos menores de 2 años también está bajo estudio.
Uso geriátrico: Los estudios relacionados al Nelfinavir que se llevaron a cabo en
sujetos mayores a 65 años no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes
como para determinar si este grupo de sujetos responden de manera diferente al
grupo de sujetos menores.
REACCIONES ADVERSAS
Se estudió la seguridad del Nelfinavir en más de 5000 pacientes que recibieron
la droga en dosis única o en combinación con análogos nucleósidos. La mayoría
de las reacciones adversas que se informaron fueron de intensidad leve. La reacción adversa que se informó con más frecuencia fue la diarrea, que en general
fue de intensidad leve a moderada.
En el cuadro 7 se presentan las reacciones adversas clínicas relacionadas con la
droga que tuvieron una intensidad moderada a intensa en >2% de los pacientes
que fueron tratados con Nelfinavir en combinación con d4T (Stavudina) y 3TC
(Lamivudina) (estudio 542) por un período de 42 semanas, o con ZDV
(Zidovudina) más 3TC (estudio 511) por un período de 24 semanas.
Las reacciones adversas se presentaron en menos del 2% de los pacientes que
recibieron Nelfinavir en la totalidad de las fases II y III de los análisis clínicos y que
se consideraron al menos probablemente vinculadas o no con el tratamiento, y
por lo menos de moderada severidad, se detallan a continuación:
Generales: dolor abdominal, heridas accidentales, reacciones alérgicas, astenia,
dolor de espalda, fiebre, cefalea, sensación de malestar, dolor y redistribución/
acumulación del tejido adiposo.
Aparato Digestivo: anorexia, dispepsia, dolor epigástrico, sangrado gastrointestinal, hepatitis, ulceración bucal, pancreatitis y vómitos.
Sistema Linfático/ hémico: anemia, leucopenia, trombocitopenia.
Sistema Metabólico/ nutricional: aumento de: fosfatasa alcalina, amilasa, creatinina fosfoquinasa, deshidrogenasa láctica, SGOT, SGPT y gamma glutamilo transpeptidasa, hiperlipemia, hiperglucemia, hipoglucemia, deshidratación y tests de
función hepática anormal.
Sistema musculoesquelético: artralgia, artritis, calambres, mialgia, miastenia y
miopatía.
Sistema Nervioso: ansiedad, depresión, vértigo, labilidad emocional, hiperkinesia,
insomnio, migraña, parestesia, convulsiones, trastornos de sueño, somnolencia e
ideas de suicidio.
Sistema Respiratorio: disnea, faringitis, rinitis, sinusitis.
Dermatológicas: dermatitis, foliculitis, dermatitis fungosa, erupción cutánea
maculo-pápula, prurito, sudor y urticaria.
Sentidos especiales: iritis aguda y trastornos visuales.
Sistema genitourinario: cálculos renales, disfunción sexual y anormalidades urinarias.
Cuadro 7: Porcentaje de pacientes con reacciones adversas a los tratamientos emergentes10 de intensidad moderada a severa que se informaron en > 2% de los pacientes.
Reacciones
adversas
Aparato Digestivo
Diarrea
Nausea
Flatulencias
Dermatológicas
Erupción
Estudio 542
Estudio 511
(48 semanas)
(24 semanas)
750mg 3
Placebo 500mg 3 tomas 750mg 3 tomas 1250mg 2
tomas diarias tomas diarias
+ ZDV/3TC
diarias de
diarias de
(n= 101)
Nelfinavir +
Nelfinavir + de Nelfinavir + de Nelfinavir +
d4T/3TC
d4T/3TC
ZDV/3TC
ZDV/3TC
(n= 344)
(n= 210)
(N= 97)
(N= 100)
3%
4%
0
14%
3%
5%
20%
7%
2%
20%
3%
1%
15%
3%
1%
1%
1%
3%
2%
1%
10- Incluye aquellas reacciones adversas que pueden estar relacionadas con los estudios de las drogas o aquellos de relación desconocida y excluye las condiciones de HIV concurrentes.
11- Las anormalidades de laboratorio notorias se definen como un cambio desde Grado basal 0 hasta, al menos,
Grado 3 ó desde Grado 1hasta Grado 4.
Cuadro 8: Porcentaje de pacientes por grupo de tratamiento con notorias anormalidades
de laboratorio11 en > 2 de los pacientes.
Reacciones
adversas
Hematología
Hemoglobina
Neutrófilos
Linfocitos
Química
ALT (SGPT)
ALT (SGPT)
Cinasa creatina
Estudio 511
Estudio 542
Placebo 500mg 3 tomas 750mg 3 tomas 1250mg 2
750mg 3
+ ZDV/3TC
diarias de
tomas diarias tomas diarias
diarias de
(n= 101)
Nelfinavir +
Nelfinavir + de Nelfinavir + de Nelfinavir +
ZDV/3TC
d4T/3TC
d4T/3TC
ZDV/3TC
(N= 97)
(n= 344)
(n= 210)
(N= 100)
6%
4%
1%
3%
3%
6%
2%
5%
1%
0
2%
1%
0
1%
0
6%
4%
7%
1%
1%
2%
1%
0
2%
2%
2%
NA
1%
1%
NA
Cuadro 9: Dosificación pediátrica para ser administrada 3 veces diarias.
Número de
Número de nivel 1 Número de nivel
Peso corporal Peso corporal
comprimidos
Libras
gm Cucharas
Cucharitas
Kilos
4
15,5
a
<
18,5
1
7 a < 8,5
5
18,5 a < 23
1 1/4
8,5 a < 10,5
6
23
a
<
26,
5
1
1/2
10,5 a < 12
7
26,5 a < 31
1 3/4
12 a < 14
8
31
a
<
35
2
14 a < 16
9
35 a < 39,5
2 1/4
16 a < 18
2
10
39,5
a
<
50,5
2
1/2
18 a < 23
3
15
< 50,5
3 3/4
< 23
Anormalidades de laboratorio: En el cuadro 8 se indica el porcentaje de pacientes que demostraron notorias anormalidades de laboratorio en los estudios 542
y 511.
Las anormalidades de laboratorio se definen como de grado de anormalidad 3
ó 4 en pacientes con un valor normal basal o una anormalidad de grado 4 en
pacientes con anormalidad de grado 1 basal.
SOBREDOSIS
Los datos de sobredosis aguda con Nelfinavir en seres humanos son limitados.
No existe un antídoto específico para la sobredosis con Nelfinavir. En caso de
estar indicado, la droga no absorbida podrá eliminarse mediante emesis o lavado gástrico. También se puede administrar un carbón activado para facilitar la
eliminación de la droga no absorbida. Es poco probable que mediante diálisis
se pueda eliminar el fármaco en sangre de manera significativa, ya que el
Nelfinavir tiene un nivel de unión protéica muy alto.
ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACION CONCURRIR AL
HOSPITAL MAS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGIA: HOSPITAL DE PEDIATRIA RICARDO GUTIERREZ: (011) 49626666/2247, HOSPITAL A. POSADAS: (011) 4654-6648/4658-7777.
CONSERVACION: Conservar a temperatura ambiente menor a 30OC.
PRESENTACIÓN: NEMACINA 250 mg en envases por 270 comprimidos.
“Este medicamento debe ser administrado sólo bajo prescripción médica y no
puede repetirse sin una nueva receta.”
Especialidad Medicinal autorizada por el Ministerio de Salud.
Certificado Nº 53.149.
Laboratorio LKM S.A.
Artilleros 2438 (C1428AUN), Cdad. aut. de Bs. As., Argentina.
www.lkmsa.com
Dir. Téc.: Mario Malaspina. Farmacéutico.
Elab. en: Monroe 1378 (C1428BKN), Ciudad aut. de Bs. As.,
Argentina
MEDICAMENTO: MANTENGASE FUERA
DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
120245-00
también se metabolizan vía CYP3A4 (ejemplo: Atorvastatina o Cerivastatina). El
riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, se puede ver aumentado cuando se
utilizan inhibidores de la proteasa, incluyendo el Nelfinavir en combinación con
dichas drogas.
Se debe tener precaución especial cuando se prescribe Sildenafil en pacientes
que reciben inhibidores de la proteasa, incluyendo Nelfinavir. Es de esperarse que
la coadministración del inhibidor de la proteasa con Sildenafil aumente de manera
significante la concentración de Sildenafil y puede provocar un aumento de eventos adversos relacionados con el Sildenafil, los cuales incluyen: hipotensión, cambios en la visual y priapismo.
No se recomienda el uso alternado de Nelfinavir con Hipericina (sustancia fotosensible presente en Hypericum perforatum - verruga de St. John) o productos que
contengan dicho compuesto. Es de esperarse que la coadministración de esta
sustancia con inhibidores de la proteasa, incluyendo el Nelfinavir, disminuya significativamente las concentraciones del inhibidor de la proteasa y pueda generar
niveles de Nelfinavir inferiores a los niveles óptimos y causar pérdidas en las respuestas virológicas y una posible resistencia al Nelfinavir o inhibidores de la proteasa.
Pacientes con Fenilocetonuria: El polvo oral de Nelfinavir contiene 11,2 mg de
Fenilalanina por gramo de polvo.
Diabetes mielitus/ Hiperglucemia: Se han informado nuevos casos de diabetes
mielitus, exacerbación en casos de diabetes mielitus ya existente e hiperglucemia
en pacientes infectados con virus HIV que recibieron terapia de inhibición de la
proteasa durante la vigilancia del producto post-marketing. Algunos pacientes
necesitaron comenzar el tratamiento con ajustes en la dosificación de insulina o
agentes orales hipoglucémicos para el tratamiento de estos eventos. En algunos
casos se ha registrado cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que discontinuaron la terapia inhibidora de proteasa, la hiperglucemia perduró en algunos
casos. Debido al hecho de que estos eventos se informaron voluntariamente
durante la práctica clínica, no se pueden realizar los estimativos de frecuencia y
por lo tanto, no se ha establecido una relación causal entre la terapia inhibidora de
proteasa.
Cuadro 4: Drogas que no deben ser co - administradas con Nelfinavir.
Clase de droga
Drogas dentro de la clase que no deben
co-administrarse con Nelfinavir
Antiarrítmicos
Amiodarona, Quinidina
Antimigrañosos
Derivados del Cornezuelo de Centeno
Agentes antimicobacterial
Rifampicina
Benzodiazepinas
Naldazolam, Triazolam
Agentes de la motilidad GI
Cisaprida
Inhibidores de la reductasa HMG- CoA Lovastatina, Simvastatina