Download inyección de icatibant

(inyección de icatibant)
US/FIR-00341(1)a
ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN
-----------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES-----------------------
Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para
utilizar FIRAZYR® (icatibant) en forma segura y eficaz. Consulte la
información de prescripción completa de FIRAZYR.
• Ataques laríngeos: Después del tratamiento de ataques laríngeos con FIRAZYR,
se debe advertir a los pacientes que obtengan atención médica inmediata. (5.1)
Inyección de FIRAZYR (icatibant) para uso subcutáneo
Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron reacciones en el
lugar de la inyección, que se produjeron en casi todos los pacientes (97 %) en
ensayos clínicos. Otras reacciones adversas frecuentes que se presentaron en
más del 1 % de los pacientes incluyeron pirexia, aumento de la transaminasa,
mareos y erupción. (6.1)
Aprobación inicial en los EE. UU.: 2011
-------------------------------INDICACIONES Y USO------------------------------FIRAZYR es un antagonista del receptor de la bradiquinina B2 indicado para el
tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en adultos de
18 o más años de edad. (1)
----------------------DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN----------------------• 30 mg inyectados por vía subcutánea en el área abdominal. (2.1)
• Si la respuesta es inadecuada o si reaparecen los síntomas, se pueden
administrar inyecciones adicionales de 30 mg en intervalos de, por lo menos,
6 horas. (2.1)
• No administrar más de 3 inyecciones en 24 horas. (2.1)
• Los pacientes pueden autoadministrarse el fármaco si identifican un ataque
de AEH. (2.2)
----------------------------REACCIONES ADVERSAS------------------------------
Para informar cualquier SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA, comuníquese
con Shire Human Genetic Therapies al número telefónico de OnePath®,
1-866-888-0660, o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and
Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch
----------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS--------------------• Los pacientes de edad avanzada demuestran una mayor exposición sistémica
al icatibant. No se han identificado diferencias de eficacia y seguridad entre los
pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. (8.5)
Consulte la sección 17 para obtener Información de asesoramiento al
paciente y el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA.
Revisión: 08/2013
------------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES-------------Inyección: 10 mg por ml (3)
-----------------------------CONTRAINDICACIONES-----------------------------Ninguna (4)
INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*
1
INDICACIONES Y USO
10
SOBREDOSIS
2
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
11
DESCRIPCIÓN
2.1
Dosis recomendada
12
2.2
Instrucciones de administración
12.1
Mecanismo de acción
3
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
12.2
Farmacodinamia
4
CONTRAINDICACIONES
12.3
Farmacocinética
5
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
6
REACCIONES ADVERSAS
5.1
13
Ataques laríngeos
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1
Carcinogéneis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
13.2
Toxicología y/o farmacología en animales
6.1
Experiencia en ensayos clínicos
14
ESTUDIOS CLÍNICOS
6.2
Inmunogenicidad
16
6.3
Experiencia posterior a la comercialización
FORMA DE SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO
Y MANIPULACIÓN
7
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
7.1
Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina)
8.1
Embarazo
8.2
Trabajo de parto y parto
8.3
Lactancia
8.4
Uso pediátrico
8.5
Uso geriátrico
8.6
Insuficiencia hepática
8.7
Insuficiencia renal
17
16.1
Forma de suministro
16.2
Almacenamiento y manipulación
INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
17.1
Información para pacientes
*No se incluyen las secciones o subsecciones omitidas de la Información de
prescripción completa.
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INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1
INDICACIONES Y USO
FIRAZYR® (icatibant) está indicado para el tratamiento de los ataques agudos de
angioedema hereditario (AEH) en adultos de 18 o más años de edad.
2
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Dosis recomendada
2.1
La dosis recomendada de FIRAZYR es de 30 mg administrados mediante inyección
subcutánea (SC) en el área abdominal. Se pueden administrar dosis adicionales a
intervalos de por lo menos 6 horas si la respuesta es inadecuada o si reaparecen los
síntomas. No deben administrarse más de 3 dosis por cada período de 24 horas.
2.2
Instrucciones de administración
Antes de la administración, se debe hacer una inspección visual de FIRAZYR,
para detectar la existencia de partículas y decoloración. La solución
farmacológica debe ser transparente e incolora. No administrar si el producto
contiene partículas o está decolorado.
Conectar la aguja calibre 25 provista a la boquilla de la jeringa y ajustar hasta
que quede firme. No usar una aguja distinta. Desinfectar el lugar de la inyección
y administrar FIRAZYR por inyección subcutánea durante, por lo menos,
30 segundos.
Los pacientes pueden autoadministrarse FIRAZYR a partir del reconocimiento de
los síntomas de un ataque de AEH después del entrenamiento bajo la supervisión
de un profesional de atención médica [consulte la Información de asesoramiento
al paciente (17)].
3
FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
La inyección de FIRAZYR se suministra en una jeringa precargada con 30 mg de icatibant.
Cada jeringa contiene 3 ml de solución con una concentración de 10 mg por ml.
4
CONTRAINDICACIONES
Ninguna.
5
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1
Ataques laríngeos
Dado el potencial de obstrucción de las vías respiratorias durante los ataques
laríngeos agudos de AEH, se debe advertir a los pacientes que busquen atención
médica en un centro médico adecuado inmediatamente además de usar el
tratamiento con FIRAZYR.
REACCIONES ADVERSAS
6
6.1
Experiencia en ensayos clínicos
La seguridad de icatibant se evaluó en tres ensayos controlados que incluyeron a
223 pacientes que recibieron FIRAZYR 30 mg (n=113), placebo (n=75) o un fármaco
comparativo (n=38). La edad promedio al ingreso en el estudio fue de 38 años
(rango de 18 a 83 años), 64 % eran mujeres y 95 % eran de raza blanca. Los datos que
se describen a continuación representan las reacciones adversas observadas a partir
de los dos ensayos controlados con placebo, los cuales incluyeron a 77 pacientes que
recibieron FIRAZYR en una dosis de 30 mg por vía SC y 75 que recibieron placebo.
Las reacciones adversas informadas con más frecuencia (que se presentaron en más del
1 % de los pacientes y con una tasa más alta con FIRAZYR que con placebo) se muestran
en la Tabla 1.
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas,
las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco
no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro
fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.
Tabla 1 Reacciones adversas observadas en > 1 % de los pacientes con
ataques agudos de AEH y a una tasa más alta con FIRAZYR en comparación
con placebo en ensayos controlados con placebo#
Clase de aparato
o sistema
Término preferido
FIRAZYR
(N = 77)
Placebo
(N = 75)
Sujetos (%)
Sujetos (%)
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración
Reacción en el lugar de
la inyección†
Pirexia
75 (97)
3 (4)
25 (33)
0
3 (4)
0
2 (3)
1 (1)
Pruebas complementarias
Aumento de las
transaminasas
Trastornos del sistema nervioso
Mareos
#
†
Eventos que ocurrieron dentro de los 14 días de la administración del fármaco del
estudio
Moretón en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección, ardor
en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, hipoestesia en el
lugar de la inyección, irritación en el lugar de la inyección, adormecimiento en el
lugar de la inyección, edema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la
inyección, sensación de presión en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de
la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, urticaria en el lugar de la
inyección y calor en el lugar de la inyección.
El tercer ensayo estuvo controlado con un principio activo e incluyó a 35 pacientes que
recibieron FIRAZYR 30 mg y 38 pacientes que recibieron el fármaco comparativo.
Las reacciones adversas con FIRAZYR tuvieron una naturaleza y una frecuencia
similares a las informadas en la Tabla 1.
En los tres ensayos controlados, los pacientes fueron elegibles para el
tratamiento de ataques posteriores en un ensayo de extensión de etiqueta
abierta. Los pacientes recibieron tratamiento con FIRAZYR 30 mg y pudieron
recibir hasta 3 dosis de FIRAZYR 30 mg administradas con al menos 6 horas de
diferencia entre ellas para cada ataque. Un total de 225 pacientes recibió
tratamiento con 1076 dosis de 30 mg de FIRAZYR para 987 ataques agudos de
AEH. Se observaron reacciones adversas de una naturaleza y una frecuencia
similares a las observadas en la fase controlada de los ensayos. Otras reacciones
adversas informadas en pacientes expuestos a FIRAZYR incluyeron erupción
cutánea, náuseas y dolor de cabeza.
La seguridad de la autoadministración se evaluó en otro ensayo distinto, de etiqueta
abierta en 56 pacientes con AEH. En este ensayo, el perfil de seguridad de FIRAZYR
en pacientes que se autoadministraron FIRAZYR tuvo una naturaleza y una frecuencia
similares a las de pacientes cuya terapia fue administrada por profesionales de
atención médica.
6.2
Inmunogenicidad
Con el tratamiento repetido en los ensayos controlados, 4 pacientes tuvieron
resultados positivos en pruebas de anticuerpos contra el icatibant. Tres de estos
pacientes se sometieron a pruebas posteriores, las cuales tuvieron resultados
negativos. No se informaron reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad con
FIRAZYR. No se observó ninguna asociación entre los anticuerpos contra el icatibant
y la eficacia del fármaco.
6.3
Experiencia posterior a la comercialización
Se han observado reacciones adversas similares en el uso posterior a la comercialización
en comparación con los ensayos clínicos. Debido a que estos eventos se informan
voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre resulta posible
calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la
exposición al fármaco.
7
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
7.1
Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina)
FIRAZYR es un antagonista del receptor B2 de la bradiquinina y, por lo tanto,
tiene el potencial de producir una interacción farmacodinámica con inhibidores de
la ECA donde FIRAZYR puede atenuar el efecto antihipertensivo de los inhibidores
de la ECA. Los ensayos clínicos hasta la fecha han excluido a sujetos que toman
inhibidores de la ECA.
8
USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo
8.1
Categoría C de riesgo en el embarazo. No se dispone de estudios adecuados y bien
controlados en mujeres embarazadas. El icatibant no fue teratogénico en ratas o
conejas; no obstante provocó parto tardío, muerte fetal y pérdidas preimplantatorias
en ratas, así como parto prematuro, aborto, muerte fetal y pérdidas preimplantatorias
en conejas. FIRAZYR debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio
potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
El parto tardío y la muerte fetal en ratas se produjeron con una dosis 0.5 y 2 veces
más alta, respectivamente, que la dosis máxima recomendada para seres humanos
(maximum recommended human dose, MRHD) (sobre la base de un área bajo la
curva [area under the curve, AUC] con dosis maternas de 1 mg/kg y 3 mg/kg,
respectivamente). El aumento de las pérdidas preimplantatorias en ratas se produjo
con una dosis 7 veces más alta que la MRHD (sobre la base de un AUC con una
dosis materna de 10 mg/kg). En conejas, las tasas de parto prematuro y aborto
aumentaron con una dosis que era inferior a 1/40 parte de la MRHD (sobre la base
de mg/m2 con una dosis materna de 0.1 mg/kg). Los estudios en conejas también
indicaron que las pérdidas preimplantatorias y el aumento en las muertes fetales se
produjeron con una dosis 13 veces más alta que la MRHD (sobre la base de un AUC
con una dosis materna de 10 mg/kg).
Efectos no teratogénicos: El deterioro del reflejo de enderezamiento en el aire y la
disminución en el crecimiento del pelaje de las crías de rata se produjeron con una
dosis 7 veces más alta que la MRHD (de acuerdo con un AUC con una dosis
materna de 10 mg/kg).
8.2
Trabajo de parto y parto
Ningún estudio en humanos ha investigado los efectos de FIRAZYR sobre el parto antes
de término o a término; sin embargo, los estudios en animales demostraron que el
icatibant provoca parto tardío y muerte fetal asociada en ratas y parto prematuro y aborto
en conejas. Se produjo parto tardío en ratas con una dosis 0.5 veces la MRHD
(de acuerdo con un AUC con una dosis materna de 1 mg/kg).
8.3
Lactancia
Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se debe tener
precaución al administrar FIRAZYR a las mujeres en período de lactancia. El icatibant
se excreta en la leche de las ratas en período de lactancia.
8.4
Uso pediátrico
No se estableció la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años.
8.5
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de FIRAZYR no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos
de 65 años o más, para determinar si responden de un modo distinto que los sujetos
de menos edad. Los pacientes de edad avanzada tienen probabilidades de una
mayor exposición sistémica a FIRAZYR comparados con los pacientes más jóvenes
(de 18 a 45 años) [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Dado que otras experiencias
clínicas informadas no han identificado diferencias en cuanto a la eficacia y la
seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, no se
recomienda ningún ajuste de la dosis.
8.6
Insuficiencia hepática
FIRAZYR fue estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada
(puntuaciones de Child Pugh de 5 a 8). No se observó ningún cambio en la exposición
sistémica en estas poblaciones de pacientes. No es necesario ajustar la dosis en
pacientes con insuficiencia hepática [consulte Farmacología clínica (12.3)].
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FIRAZYR® (inyección de icatibant)
Insuficiencia renal
8.7
Aunque no se ha llevado a cabo un estudio formal sobre la insuficiencia renal, 10 de
37 pacientes tratados con FIRAZYR tenían síndrome hepatorrenal con una tasa de
filtración glomerular (TFG) por debajo de 60 ml/min. FIRAZYR no se depura por vía
renal y, por ende, no se prevé que se muestre cambio alguno en la exposición
sistémica de pacientes con deterioro de la función renal. No es necesario ajustar la
dosis en pacientes con insuficiencia renal [consulte Farmacología clínica (12.3)].
SOBREDOSIS
10
En un estudio clínico en que se evaluó una dosis de 90 mg (30 mg en 3 lugares
subcutáneos), el perfil de eventos adversos fue similar al observado con 30 mg
administrados en un solo lugar subcutáneo.
En otro estudio clínico, una dosis de 3.2 mg/kg administrada por vía intravenosa
(aproximadamente 8 veces la dosis terapéutica para AEH) provocó eritema, picazón
e hipotensión en sujetos sanos. No fue necesario realizar una intervención terapéutica.
DESCRIPCIÓN
11
FIRAZYR (icatibant) es un decapéptido sintético con cinco aminoácidos no
proteinogénicos. La estructura química del acetato de icatibant se presenta en la
Figura 1.
Figura 1 Estructura química
H2N
NH
OH
HN
H
N
H2N
O
O
O
N
O
N
H
H
N
N
H
O
N
O
O
NH
O
H
N
OH
N
O
H
S
HN
H2N
HO
O
N
H
H2N
NH
NH
O
HO
CH3
n
Denominación química: D-Arginil-L-arginil-L-prolil-L[(4R)-4-hidroxiprolil]-glicil-L[3(2-thienil)alanil]-L-seril-D-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-ilcarbonil)-L[(3aS,7aS)octahidroindol-2-ilcarbonil]-Larginina, sal de acetato
FIRAZYR se proporciona como una solución estéril, isotónica y amortiguada de
acetato de icatibant en una jeringa precargada de un solo uso para administración
subcutánea. Cada mililitro de la solución contiene 10 mg de icatibant (base libre). Cada
jeringa precargada contiene 3 ml de solución equivalente a una dosis de 30 ml de
icatibant. La solución es transparente e incolora.
La solución también contiene cloruro de sodio, ácido acético glacial, hidróxido de
sodio y agua para inyección con un pH de aproximadamente 5.5. La solución no
contiene conservantes.
Clase farmacológica: El icatibant es un antagonista del receptor B2 de la bradiquinina.
12
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1
Mecanismo de acción
El icatibant es un antagonista competitivo y selectivo del receptor B2 de la
bradiquinina, con una afinidad similar a la bradiquinina. El angioedema
hereditario es causado por la ausencia o la disfunción del inhibidor de la
C1-esterasa, un regulador clave de la cascada proteolítica del factor XII/la
calicreína que conduce a la producción de bradiquinina. La bradiquinina es un
vasodilatador que se considera responsable de los síntomas característicos del
AEH, como hinchazón localizada, inflamación y dolor. El icatibant inhibe la unión
de la bradiquinina con el receptor B2 y así trata los síntomas clínicos de un
ataque episódico agudo de AEH.
12.2
Farmacodinamia
Después de la exposición a la bradiquinina, la administración intravenosa de
FIRAZYR produjo una inhibición dependiente de la dosis y del tiempo del
desarrollo de hipotensión, vasodilatación y taquicardia refleja inducidos por
bradiquinina en sujetos jóvenes sanos. Las dosis intravenosas de 0.4 mg/kg y
0.8 mg/kg de FIRAZYR administradas mediante infusión durante 4 horas inhibieron
la respuesta a la exposición a la bradiquinina entre 6 y 8 horas después de finalizar
la infusión. De acuerdo con el análisis de exposición-respuesta, se prevé que una
dosis subcutánea de 30 mg de FIRAZYR sea eficaz contra la exposición a la
bradiquinina durante al menos 6 horas. Se desconoce la importancia clínica de
estos hallazgos.
El efecto de FIRAZYR 30 mg y 90 mg tras una única inyección subcutánea sobre el
intervalo QTc se evaluó en un estudio minucioso sobre el intervalo QT, aleatorizado,
cruzado, de cuatro períodos, controlado con placebo y con un principio activo
(moxifloxacina 400 mg) en 72 sujetos sanos. En un estudio con capacidad probada
para detectar efectos pequeños, el límite superior del intervalo de confianza unilateral
del 95 % para el intervalo QTc más grande ajustado a placebo y corregido desde el
inicio, basado en el método de corrección individual (QTcI) fue inferior a 10 ms,
el umbral de preocupación para las autoridades reguladoras. La dosis de 90 mg es
adecuada para representar una escenario clínico de alta exposición.
12.3
Farmacocinética
La farmacocinética de FIRAZYR se ha caracterizado en estudios mediante
administración tanto intravenosa como subcutánea a sujetos sanos y a pacientes.
El perfil farmacocinético de FIRAZYR en pacientes con AEH es similar al de los
sujetos sanos.
La biodisponibilidad absoluta de FIRAZYR tras una dosis subcutánea de 30 mg
es de aproximadamente el 97 %. Después de la administración subcutánea de
una única dosis de 30 mg de FIRAZYR a sujetos sanos (N=96), se observó una
concentración plasmática máxima (C máx ) media (± desviación estándar) de
974 ± 280 ng/ml luego de aproximadamente 0.75 horas. El área bajo la curva de
concentración-tiempo media (AUC0-∞) después de una única dosis de 30 mg fue
de 2165 ± 568 ng·h/ml, sin evidencias de acumulación de icatibant luego de tres
dosis de 30 mg administradas con 6 horas de diferencia. Después de la
administración subcutánea, la depuración plasmática fue de 245 ± 58 ml/min con
una semivida de eliminación media de 1.4 ± 0.4 horas y volumen de distribución
en equilibrio (Vss) de 29.0 ± 8.7 l.
Las enzimas proteolíticas metabolizan ampliamente el icatibant en metabolitos
inactivos que se excretan principalmente en la orina, y menos del 10 % de la dosis se
elimina como fármaco sin modificar. El icatibant no es degradado por las vías
metabólicas oxidativas, no es un inhibidor de las isoenzimas principales del citocromo
P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) y no es inductor
de CYP 1A2 y 3A4.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
Se halló que los parámetros farmacocinéticos de FIRAZYR generalmente son
similares entre los sujetos sanos (n=8) y en los pacientes con insuficiencia hepática
de leve a moderada (puntuaciones de Child Pugh de 5 a 8) (n=8) tras una dosis de
0.15 mg/kg/día como infusión intravenosa continua durante el transcurso de 3 días.
En otro estudio, la depuración de FIRAZYR en sujetos con una amplia gama de
grados de insuficiencia hepática (puntuaciones de Child Pugh de 7 a 15) fue similar
a la de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con
deterioro de la función hepática [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)].
Insuficiencia renal
Dado que la depuración renal del icatibant es una vía de eliminación menor, no se
espera que la insuficiencia renal afecte a la farmacocinética de FIRAZYR y, por lo
tanto, no se ha llevado a cabo un estudio formal de FIRAZYR con respecto a la
insuficiencia renal. En 10 pacientes con síndrome hepatorrenal (TFG 30 a 60 ml/min),
la depuración de FIRAZYR no dependió de la función renal y, por ende, no demostró
ninguna diferencia observable en los niveles plasmáticos de icatibant o sus
metabolitos en comparación con los sujetos con función renal normal. No es necesario
ajustar la dosis para pacientes con deterioro de la función renal [consulte Uso en
poblaciones específicas (8.7)].
Edad y sexo
Se estudiaron tres dosis subcutáneas de 30 mg de FIRAZYR administradas cada
6 horas en sujetos masculinos y femeninos sanos jóvenes (de 18 a 45 años de edad)
y de edad avanzada (más de 65 años de edad). Después de la administración de una
única dosis subcutánea de 30 mg de FIRAZYR, los hombres y las mujeres de edad
avanzada demostraron un AUC aproximadamente 2 veces más alta en comparación
con los hombres y las mujeres jóvenes, respectivamente. Sin embargo, solamente se
observaron diferencias de poca importancia (~12 % a 14 %) entre la Cmáx de los
sujetos jóvenes y la de los sujetos de edad avanzada equiparados por sexo. Los
sujetos de más edad tienden a exhibir una depuración menor en comparación con
los sujetos más jóvenes y, en consecuencia, una mayor exposición sistémica. Además
del efecto según la edad, también se observó el efecto según el sexo en la
farmacocinética de FIRAZYR. La depuración de FIRAZYR está muy correlacionada
con el peso corporal, ya que se notaron valores menores de depuración para los pesos
corporales más bajos. Por lo tanto, las mujeres que habitualmente tienen un peso
corporal más bajo comparadas con los hombres, exhiben valores menores de
depuración, lo que deriva en una exposición sistémica aproximadamente 2 veces más
alta (tanto el AUC como la Cmáx) que los hombres. No se han identificado diferencias
en eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes y
entre los pacientes masculinos y femeninos. No se justifica un ajuste de la dosis según
la edad y el sexo.
Interacciones medicamentosas
No se llevaron a cabo estudios formales de interacción medicamentosa con FIRAZYR.
El metabolismo del icatibant no está mediado por las enzimas CYP450. El estudio
in vitro no demostró una inhibición ni una inducción significativa de las enzimas
CYP450 de metabolización de fármacos; por lo tanto, no se prevé que existan
interacciones medicamentosas metabólicas entre FIRAZYR y los sustratos, inhibidores
e inductores del CYP450.
13
TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1
Carcinogéneis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Se realizó un estudio de dos años en ratas para evaluar el potencial carcinogénico de
FIRAZYR. No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratas con dosis
subcutáneas de icatibant de hasta 6 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces mayor que
la dosis máxima recomendada en humanos en base al AUC).
El icatibant tuvo resultados negativos de genotoxicidad en la prueba Ames in vitro de
mutación inversa en bacterias, el ensayo in vitro de aberración cromosómica en
médula ósea de hámster chino y la prueba in vivo de micronúcleos de ratón.
La administración subcutánea diaria de icatibant a ratas y perros provocó
atrofia/degeneración ovárica, uterina y testicular, así como efectos adversos sobre
las glándulas mamarias y prostática. En ratas, se produjo atrofia testicular,
reducción de la secreción de la glándula prostática, disminución de los niveles de
testosterona y cuerpos lúteos degenerados con dosis superiores o iguales a
3 mg/kg (aproximadamente 5 veces más altas que la MRHD en machos y 2 veces
más altas que la MRHD en hembras de acuerdo con el AUC) y se produjo una
disminución en los folículos ováricos en desarrollo, la masculinización de las
glándulas mamarias y la atrofia uterina con dosis superiores o iguales a 10 mg/kg
(aproximadamente 6 veces más altas que la MRHD en hembras sobre la base del
AUC). En perros, se produjo una reducción del recuento espermático y atrofia
uterina con dosis superiores o iguales a 1 mg/kg (aproximadamente, el doble que
la MRHD sobre la base del AUC). La atrofia de los testículos y la próstata con
disminución de los niveles de testosterona, la disminución en el tamaño de los
ovarios y la disminución en la cantidad de folículos en desarrollo se produjeron con
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FIRAZYR® (inyección de icatibant)
una dosis de 10 mg/kg (aproximadamente 30 veces más alta que la MRHD en
machos y 15 veces más alta que la MRHD en hembras sobre la base del AUC).
En contraste con los efectos de la administración diaria de icatibant, no se
produjo toxicidad en ovarios, útero, testículos, glándulas mamarias ni próstata
en perros tratados dos veces por semana durante 9 meses. Las exposiciones de
AUC de una dosis de 3 mg/kg en estos perros fueron 5 veces y 3 veces las
exposiciones de la MRHD en hombres y mujeres, respectivamente.
Los recuentos espermáticos y la testosterona no recibieron efectos durante el
transcurso del estudio en perros machos a los que se administró el fármaco dos
veces por semana.
Los estudios de reproducción en ratones y ratas machos con la administración
diaria de icatibant no hallaron efectos sobre la fertilidad o el desempeño
reproductivo con dosis intravenosas de hasta 81 mg/kg (aproximadamente 5 veces
más altas que la MRHD sobre la base de mg/m2) o con dosis subcutáneas de hasta
10 mg/kg (aproximadamente 11 veces más altas que la MRHD sobre la base del
AUC), respectivamente.
Toxicología y/o farmacología en animales
13.2
Se relaciona al receptor B2 en los efectos cardioprotectores de la bradiquinina,
y el antagonismo de este receptor posiblemente podría tener efectos
cardiovasculares negativos durante la revascularización después de una isquemia
aguda. El icatibant redujo la circulación sanguínea coronaria en el corazón aislado
de un conejillo de Indias y agravó la duración de arritmias en la revascularización
postisquémica en un corazón aislado de rata. La infusión intracoronaria de
icatibant en un modelo en perro anestesiado con infarto de miocardio aumentó
2 veces la tasa de mortalidad por sobre la isquemia con solución salina. Existe
experiencia limitada en humanos respecto de la isquemia aguda. FIRAZYR debe
usarse en caso de isquemia coronaria aguda, angina de pecho inestable o en las
semanas posteriores a un accidente cerebrovascular solo si el beneficio supera
el riesgo teórico para el paciente.
Proporción de pacientes que no alcanzaron
una reducción del 50 % en los síntomas
ESTUDIOS CLÍNICOS
14
La eficacia y la seguridad de FIRAZYR para el tratamiento de ataques agudos de AEH
en adultos fueron estudiadas en tres ensayos clínicos controlados. De los
223 pacientes que participaron en estos estudios, la media de edad fue de 38 años,
el 64 % eran mujeres y el 95 % eran de raza blanca. Aproximadamente el 57 % de los
pacientes informó el uso de andrógenos atenuados, agentes antifibrinolíticos o
inhibidores de C1. La respuesta terapéutica se evaluó, principalmente, mediante
puntuaciones visuales analógicas en una escala de 100 mm y puntuaciones de
síntomas informados por pacientes y médicos en relación con el dolor y la hinchazón
abdominales y cutáneos.
El Ensayo 1 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, con
grupos paralelos, realizado en 98 pacientes adultos con una mediana de edad de
36 años. Los pacientes que habían presentado ataques cutáneos o abdominales de
moderados a graves o ataques laríngeos de leves a moderados de AEH fueron
aleatorizados para recibir FIRAZYR 30 mg o placebo por inyección subcutánea.
Los pacientes con ataques laríngeos graves de AEH recibieron FIRAZYR 30 mg en
un ensayo de etiqueta abierta. El criterio de valoración principal se evaluó usando
la puntuación de una escala visual analógica (visual analog score, VAS) compuesta
de 3 elementos, que constó de evaluaciones promediadas de la hinchazón cutánea,
el dolor cutáneo y el dolor abdominal. La respuesta se definió como una reducción
de al menos el 50 % con respecto a la puntuación de la VAS compuesta de
3 elementos previa al tratamiento (Figura 2). El tiempo promedio hasta la reducción
del 50 % en los síntomas en pacientes con ataques cutáneos o abdominales
tratados con FIRAZYR (n=43) en comparación con placebo (n=45) fue de 2.0 horas
[IC 95 % 1.5, 3.0] en comparación con 19.8 horas [IC 95 % 6.1, 26.3],
respectivamente (p<0.001).
Figura 2 Tiempo hasta reducción del 50 % respecto del inicio en la puntuación
de la VAS de 3 elementos
FIRAZYR 30 mg para el tratamiento de un ataque agudo de AEH. En los tres
ensayos, FIRAZYR tuvo una mediana de tiempo hasta la reducción del 50 % en
los síntomas con respecto al inicio que osciló entre 2.0 y 2.3 horas.
Ataques recurrentes
En los tres ensayos controlados, los pacientes fueron elegibles para el
tratamiento de ataques posteriores en un ensayo de extensión de etiqueta
abierta. Los pacientes recibieron tratamiento con FIRAZYR 30 mg y pudieron
recibir hasta 3 dosis de FIRAZYR 30 mg administradas con al menos 6 horas de
diferencia entre ellas para cada ataque. Un total de 225 pacientes fueron tratados
con 1076 dosis de FIRAZYR 30 mg en 987 ataques de AEH agudo en estos
ensayos. En una evaluación de los primeros 5 ataques tratados con FIRAZYR
(621 dosis para 582 ataques), las medianas de tiempo hasta la reducción del
50 % respecto de la puntuación de la VAS compuesta de 3 elementos previa al
tratamiento fueron similares entre los ataques (2.0, 2.0, 2.4, 2.0, 1.5 horas).
La mayoría (93 %) de estos ataques de AEH fueron tratados con una única dosis
de FIRAZYR.
Ataques laríngeos
En los ensayos controlados, un total de 60 pacientes con ataques laríngeos recibió
tratamiento con FIRAZYR. Los resultados de eficacia fueron similares a los observados
para los sitios de ataque no laríngeos (cutáneos y abdominales).
Autoadministración
La autoadministración de FIRAZYR en 56 pacientes se evaluó en un ensayo de
etiqueta abierta. Los pacientes a los que se administró FIRAZYR durante un
ataque agudo de AEH tuvieron una mediana de tiempo de 2.6 horas hasta la
reducción del 50 % respecto de la puntuación de la VAS compuesta de
3 elementos previa al tratamiento.
FORMA DE SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
16
16.1
Forma de suministro
FIRAZYR se suministra en forma de jeringa precargada de un solo uso para
administración subcutánea. Cada jeringa tiene 3 ml de una solución estéril con 30 mg
de icatibant (como acetato de icatibant). Cada jeringa de vidrio tiene un tapón del
émbolo de bromobutilo no fabricado con látex de caucho natural.
FIRAZYR está disponible en cajas que contienen una jeringa precargada de un solo
uso y una aguja Luer lock 25 G. NDC 54092-702-02.
FIRAZYR también está disponible en paquetes que contienen 3 cajas; cada caja
contiene una jeringa precargada de un solo uso y una aguja Luer lock 25 G.
NDC 54092-702-03.
16.2
Almacenamiento y manipulación
Mantener fuera del alcance de los niños.
Almacenar a una temperatura de 2 ºC a 25 ºC (de 36 ºF a 77 ºF).
No congelar.
Almacenar en la caja hasta el momento de la administración.
17
INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
Consulte el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA (Información para el
paciente e Instrucciones de uso).
17.1
Información para pacientes
Los pacientes pueden autoadministrarse FIRAZYR al reconocer un ataque de
AEH después de recibir entrenamiento bajo la orientación de un profesional de
atención médica.
Los pacientes con síntomas laríngeos deben buscar atención médica
inmediatamente en un centro de atención médica adecuado después de la
administración de FIRAZYR [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].
La mayoría de los pacientes informa reacciones en el lugar de la inyección después
de la administración de FIRAZYR. Otras reacciones adversas informadas después
de la administración de FIRAZYR incluyen pirexia, aumento de las transaminasas,
mareos y erupción cutánea [consulte Reacciones adversas (6.1)].
Se ha informado cansancio, somnolencia y mareos después del uso de FIRAZYR.
Se desaconseja a los pacientes conducir o utilizar maquinaria si se sienten
cansados o mareados.
Fabricado para:
Shire Orphan Therapies, Inc.,
300 Shire Way
Lexington, MA 02421
FIRAZYR está protegido por la Patente N.º 5,648,333 de los EE. UU.
Agosto de 2013
Tiempo desde la dosis (en horas)
Otros criterios de valoración evaluados incluyeron el tiempo hasta el alivio casi
completo de los síntomas (VAS<10 mm) y el uso de medicación de rescate.
En el Ensayo 1, las medianas de tiempos hasta el alivio casi completo de los síntomas
fueron de 8.0 frente a 36.0 horas para FIRAZYR y placebo, respectivamente. Respecto
del uso de medicación de rescate, 3/43 (7 %) pacientes tratados con FIRAZYR usaron
medicación de rescate adicional en comparación con 18/45 (40 %) pacientes tratados
con placebo.
En un segundo ensayo controlado con placebo y en un ensayo controlado con un
principio activo, un total de 26 y de 35 pacientes, respectivamente, recibieron
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Información para el paciente
FIRAZYR® (FIR-a-zeer)
Inyección (icatibant)
Lea esta Información para el paciente antes de
usar FIRAZYR y cada vez que obtenga una nueva
receta. Es posible que exista información nueva.
Esta información no reemplaza la consulta con su
proveedor de atención médica acerca de su
afección médica o su tratamiento.
¿Qué es FIRAZYR?
FIRAZYR es un medicamento que se usa para tratar los
ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en
adultos de 18 años y más. Se desconoce si FIRAZYR es
seguro o eficaz en niños de menos de 18 años de edad.
¿Qué debo informarle a mi proveedor de atención
médica antes de tomar FIRAZYR?
Antes de tomar FIRAZYR, informe a su proveedor
de atención médica si:
• padece otras afecciones médicas.
• Está en período de lactancia o planea amamantar.
Se desconoce si FIRAZYR se transmite a la leche
materna. Consulte con su proveedor de atención
médica acerca de la mejor manera de alimentar a su
bebé si usted usa FIRAZYR.
• Está embarazada o planea quedar embarazada.
Se desconoce si FIRAZYR puede dañar al bebé en
gestación. Usted y su proveedor de atención médica
decidirán si FIRAZYR es adecuado para usted.
Informe a su proveedor de atención médica
acerca de todos los medicamentos que toma,
lo que incluye los medicamentos recetados y los
medicamentos de venta libre, las vitaminas y los
suplementos a base de hierbas.
¿Cómo debo usar FIRAZYR?
• Use FIRAZYR exactamente como se lo indique su
proveedor de atención médica.
• Su proveedor de atención médica le recetará la
dosis correcta de FIRAZYR para usted y le indicará
cuándo usarla.
• Su proveedor de atención médica le enseñará a
usted o su cuidador cómo aplicar las inyecciones de
FIRAZYR.
• Lea las Instrucciones de uso al final de la Información
para el paciente para obtener información sobre la
forma correcta de usar FIRAZYR.
• Si los síntomas continúan o regresan, puede repetir
la inyección de FIRAZYR con una separación de al
menos seis horas.
• No use más de 3 dosis en 24 horas.
• Si tiene un ataque laríngeo, debe inyectarse
FIRAZYR y después acudir de inmediato a la sala de
emergencias del hospital más cercano.
¿Qué debo evitar mientras uso FIRAZYR?
Las personas que usan FIRAZYR pueden sentir
cansancio, somnolencia y mareos. Si esto ocurre, no
conduzca un automóvil, utilice maquinaria ni realice
ninguna actividad en la que necesite permanecer alerta.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios
de FIRAZYR?
Los efectos secundarios más comunes de FIRAZYR
incluyen:
• enrojecimiento, moretones, hinchazón, sensación
de calor, ardor, picazón, irritación, urticaria,
adormecimiento, presión o dolor en el lugar de la
inyección
• fiebre
• exceso de una enzima llamada transaminasa en
sangre
• mareos
• náuseas
• dolor de cabeza
• erupción
Informe a su proveedor de atención médica si padece
algún efecto secundario que le moleste o que no
desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos
secundarios de FIRAZYR. para obtener más información,
consulte a su proveedor de atención médica o a su
farmacéutico.
Llame a su médico para que le asesore sobre los
efectos secundarios. puede informar los efectos
secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar FIRAZYR?
• Almacenar FIRAZYR entre 36 ˚F y 77 ˚F (entre 2 ˚C
y 25 ˚C).
• No congelar.
• Almacenar FIRAZYR en la caja original hasta que
esté listo para usarlo.
Mantener FIRAZYR y todos los medicamentos
fuera del alcance de los niños.
Información general sobre el uso seguro y
eficaz de FIRAZYR
En ocasiones, se recetan medicamentos para
propósitos distintos a los que se indican en el
prospecto de Información para el paciente. No use
FIRAZYR para una afección para la que no ha sido
recetado. No dé FIRAZYR a otras personas, aunque
tengan los mismos síntomas que usted. puede
hacerles daño. Este prospecto de Información para
el paciente resume la información más importante
sobre FIRAZYR. Si desea obtener más información,
hable con su proveedor de atención médica. puede
pedirle a su farmacéutico o a su proveedor de
atención médica que le brinden la información
sobre FIRAZYR que está escrita para los
profesionales de la salud. para obtener más
información, visite www.FIRAZYR.com o llame al
1-866-888-0660.
¿Cuáles son los componentes de FIRAZYR?
Componente activo: acetato de icatibant
Componentes inactivos: cloruro de sodio,
ácido acético glacial, hidróxido de sodio y agua
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Instrucciones paso a paso para la inyección
de FIRAZYR
Paso 1. Preparación de la dosis de FIRAZYR
• Lávese las manos con agua y jabón.
• Necesitará los siguientes insumos:
m Su caja de FIRAZYR que contiene 1 jeringa
precargada con FIRAZYR para un solo uso y
1 aguja.
m Una toallita con alcohol.
m El medicamento dentro de la jeringa precargada
de FIRAZYR debe ser transparente e incoloro.
No use su jeringa precargada de FIRAZYR si la
solución contiene partículas, luce turbia o tiene
un color inusual.
Figura A
JERINGA PRECARGADA
Émbolo
Cilindro de Tapa protectora
la jeringa sobre la punta
de la jeringa
AGUJA CON TAPA TOALLITA CON ALCOHOL*
Tapa de la aguja
Aguja
*la toallita no está incluida
en la caja
Sello de la tapa de la aguja
Paso 5. Enrosque firmemente la aguja a la jeringa
precargada. Tenga cuidado de no retirar la aguja de
la tapa. Ver Figura E.
Figura E
Preparación del lugar de la inyección
Paso 6. Elija el lugar de la inyección. El lugar
para aplicar la inyección debe ser un pliegue de la piel
del estómago, cerca de 2 a 4 pulgadas (de 5 a 10 cm)
por debajo del ombligo, en cualquiera de los dos
lados. Ver Figura F.
La zona que elija para aplicar la inyección debe estar
al menos a 2 pulgadas (5 cm) de cualquier cicatriz.
No elija una zona que esté con moretones, hinchada
o que le duela.
Figura F
Paso 2. Extraiga la jeringa precargada y la
aguja de la caja de cartón. Ver Figura B.
Figura B
Paso 7. Limpie con una toallita con alcohol el
lugar para aplicar la inyección de FIRAZYR y
deje secar. Ver Figura G.
Figura G
Paso 3. Extraiga el sello de la tapa de la aguja la
aguja debe permanecer dentro de la tapa protectora de
la aguja hasta que esté lista para usar). Ver Figura C.
Figura C
Paso 4. Sostenga firmemente la jeringa. Con
cuidado, conecte la aguja a la jeringa precargada que
contiene la solución incolora de FIRAZYR. Ver Figura D.
Aplicación de la inyección de FIRAZYR
Paso 8. Retire la aguja de la tapa. Para ello,
sostenga la tapa de la aguja y tire con
cuidado de la jeringa. No tire del émbolo.
Ver Figura H.
Figura H
Figura D
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Paso 9. Sostenga la jeringa precargada de
FIRAZYR con una mano, entre los dedos y el
pulgar. Ver Figura I.
Figura I
Paso 13. Empuje el émbolo, en la parte superior de
la jeringa, durante al menos 30 segundos hasta que
no quede más FIRAZYR en la jeringa. Ver Figura M.
Figura M
Paso 10. Con la otra mano, pellizque suavemente
entre el pulgar y los otros dedos el pliegue de la
piel que limpió con la toallita con alcohol para
aplicar la inyección. Ver Figura J.
Paso 14. Suelte el pliegue de piel y extraiga con
cuidado la aguja. Ver Figura N.
Figura N
Figura J
Paso 11. Sostenga la jeringa en un ángulo entre
45 y 90 grados con respecto a la piel, con la
aguja de frente al pliegue de piel que está
sosteniendo. Ver Figura K.
Figura K
Ángulo de 90 grados
Cómo desechar la jeringa precargada de
FIRAZYR usada
Paso 15. Coloque la jeringa usada de FIRAZYR, con
la aguja puesta, en un recipiente para objetos
punzantes (como un recipiente rojo para material
de riesgo biológico), un recipiente de plástico duro
(como una botella de detergente) o un recipiente
de metal (como una lata de café vacía). Selle el
recipiente y deséchelo de la manera correcta.
Pueden existir leyes locales y estatales sobre la
forma correcta de desechar jeringas y agujas
usadas. Pregunte a su proveedor de atención
médica o a su farmacéutico cómo debe desechar
las jeringas y agujas usadas. Ver Figura O.
Figura O
Ángulo de 45 grados
Paso 12. Sostenga el pliegue de piel. Acerque la
jeringa a la piel e inserte rápidamente la aguja
en el pliegue de piel. Ver Figura L.
DO NOT RECYCLE
Figura L
CONTTAINS SHARPS
Este prospecto y las Instrucciones de uso para el
paciente han sido aprobados por la Administración
de Drogas y Alimentos de los EE. UU.
Fabricado para:
Shire Orphan Therapies, Inc.
300 Shire Way, Lexington, MA 02421
Agosto de 2013
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