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LES: Es lo nuevo siempre mejor? Dra. Maria Jose Cuadrado Consultant Rheumatologist St. Thomas’ Hospital LES: Tratamiento • 2 Buenos: Viejo: Nuevo: HCQ MMF • 1 Regular: Mediana edad: IVIG • 1 Incierto: Muy nuevo: Rituximab LES: TRATAMIENTO • Falta de estudios prospectivos y randomizados • Insuficiente tamaño de muestra • Nuevas drogas: evidencia anecdotica de su eficacia Hidroxicloroquina Hidroxicloroquina 1. Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Petri M. Lupus 1996 2. Effect of antimalarial agents on the fasting lipid profille in systemic lupus erythematosus. Tam LS. J Rheumatol 2000 3. A cross-section study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Erkan D. Rheumatology 2002 Hidroxicloroquina • Afectacion articular, cutánea, serositis y fatiga • Metabolismo lipídico • Metabolismo de Hidratos de Carbono • Antiagregante Hidroxicloroquina • Effects of antimalarial on thrombosis and survival on pacientes with systemic lupus erythematosus Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijuan JI et al. Lupus 2006 (en prensa) Hidroxicloroquina 1. Aumento significativo de la supervivencia en pacientes que usaban antimaláricos. 2. Ninguno de los pacientes que usaba antimaláricos murió de eventos vasculares. 3. Papel protector prolongado de los antimaláricos en pacientes con lupus mediado, probablemente por la prevención de la arteroesclerosis y la trombosis. Hidroxicloroquina Uso prolongado de antimaláricos en todos los pacientes con lupus sin contraindicaciones conocidas. Micofenolato Mofetil Micofenolato Mofetil Ciclofosfamida+Prednisona Azatioprina+Pred Micofenolato Mofetil + Prednisona Remision total: 76% Remision parcial: 14% Efectos secundarios: Infecciones 33% Amenorrea 23% Alopecia 19% Leucopenia 10% Remision total: 81% Remision parcial: 14% Efectos secundarios: Infecciones: 19% Chan TM et al, N Engl J Med 2000 Micofenolato Mofetil • Contreras et al. (N Eng J Med 2004) En pacientes con LN, bolos de ciclofosfamida por 6 meses mas mantenimiento con MMF o AZA paraecen mas eficaces y seguros que tratamiento prolongao con Ciclofosfamida. • Ginzler et al. (N Eng J Med 2005) En este ensayo de 24-semanas, MMF fue mas effectivo que la Ciclofosfamida intravenosa en inducir la remision de la nefropatia lupica y tuvo menos efectos secundarios. MMF: Nuestra experiencia • Numero pacientes: -Nefropatia: -Actividad: • Edad media: • Duracion del tratamiento: 86 57 29 35.7 years 16.5±12.3mths (1-53) MMF: Nuestra experiencia 1. Eficacia: Nefropatia: Actividad: 2. Poca respuesta: Piel: Articular: 76% 62% 3.5% 2.8% Efectos Secundarios • • • • Gastrointestinal 12 (24.5%) Infeciones 11 (22.4%) Haematologicos 2 (4.2%) Otros 5 (6.9%) (acne, inestabilidad, depresion, aumento de peso, lesiones cutaneas) • Total 30 (41.6%) Interrupcion del Tratamiento 14 12 10 8 6 4 2 0 Total Effectos secundarios Embarazo Infeccion Ineficacia Decision propia Conclusiones • Util en el tratamiento de la nefropatia lupica y de la actividad de la enfermedad • Generalmente bien tolerado • Por razones economicas, usado solo en casos resistentes a otros inmunosupresores Immunoglobulinas Intravenosas IVIG en LES : Limitaciones • No hay ensayos clinicos controlados ni randomizados • Casos clinicos dificiles de interpretar • IVIG son caras y no exentas de riesgo Lupus Unit: Experiencia • 2000-2005: 68 patients treated (49 analysed) • Underlying disease: -SLE: 26 -Vasculitis: 9 -PM: 6 -APS: 5 -Miscelanea: 3 • Standard dose: 0.4 g/kg x 5 days IVIG and SLE Revision de la literatura: casos clinicos • • • • • • • • Autoimmune hemolytic anaemia Thrombocytopenia Pneumonitis Myocarditis Nephritis Neuropsychiatric lupus Peripheral neuropathy Vasculitis. IVIG and SLE: Lupus Unit • • • • • • • • • Severe skin disease: SLE + Infection: Cytopenia: Active SLE: Haemolitic Anemia: Peripheral Neuropathy: Myocarditis: Retinal Vasculits: Necrotising Pancreatitis: 9 6 4 2 1 1 1 1 1 IVIG and SLE: Outcome Indication Total Partial No response Skin SLE+Inf. Cytopenia Active SLE H.Anemia Periph. Neu Myocarditis Retinal Vas 0 2 3 0 1 0 1 1 7 2 1 0 0 1 0 0 2 2 0 2 0 0 0 0 IVIG and SLE • Trombocitopenia y miositis pueden ser las indicaciones mas claras • Infeccion y brote de la enfermedad: ganar tiempo • Coste y variabilidad de respuesta, limtaciones mas importantes Rituximab • • • CD20: Marcador específico de células B Presente en células B inmaduras y maduras No en células madres hematopoyéticas ni en células plasmáticas. • Anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 • Consta de una región kappa, constante humana (IgG1) y una región variable murina. A. Situación normal CD/Mo T nativas CD/Mo T memoria T efectoras B memoria B memoria Pl.Vida corta Pl.Vida larga B. Después de Rituximab CD/Mo T nativas CD/Mo T memoria Pl.Vida larga T efectoras Beneficios en LES • Reducción en la producción de anticuerpos • Reducción en la producción de citoquinas • Cambios en las señales entre células T y B Datos de la literatura •No ensayos clínicos controlados •Series pequeñas (6-22pacientes) •Descripción de casos aislados •Un ensayo en fase I/II comparando diferentes dosis Experiencia de la Lupus Unit • 14 pacientes (2004-2005) • Diagnósticos: 9 LES 2 S Sjogren 2 APS 1 Schonlein-Henoch • Rituximab 375mg/m2 x 2 • Ciclofosfamida 500mg x 2 • Prednisolona 10mg/dia Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005 Experiencia de la Lupus Unit • • • • • • Deplección de células B en 11/13 Seguimiento de 5-15 meses 8/9 con LES buena respuesta clínica 4/9 descenso de anti-DNA. C3 estable Recaida de 3 a los 3,4, 9 meses Replección de células B en todas (7.2 rango 3-9 meses) Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005 Experiencia de la Lupus Unit • • • 1 reacción adversa durante la infusión 1 infección severa por SAMR 1 muerte por embolismo pulmonar en paciente anticoagulada Lewis MJ et al. Lupus Unit 2005 Porqué respuestas diferentes? • A. Genéticas: Polimorfismo de los receptores Fcγ -Alelo FcγIIIa (baja afinidad) se correlaciona con unos niveles plasmáticos de Rituximab mas bajos y menor deplección de células B. -FcγIIIa mas común en Afro-americanos Anolik et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 455 • B. Interacción con células T: Descenso de la expresión de CD40L-CD40 Sifikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 501 Conclusiones de las series • Respuesta clínica y serológica muy variable • Consistente mejoria de la actividad de la enfermedad y del estado general del paciente • Deplección de células B variable en intensidad y duración • Escasos efectos secundarios Cuestiones a resolver • Regimen terapeútico: Monoterapia? + inmunosupresores? • Evitara la terapia combinada la aparición de anticuerpos anti-CD20? • El desarrollo de estos anticuerpos, impide definitivamente el tratamiento con Rituximab? Cuestiones a resolver • La reaparición de células B, es una indicación para re-tratar al paciente? • Durante cuanto tiempo, con que frecuencia y a que dosis? • La permanente supresión de células B, supondrá un aumento de las infecciones? Resumen • Mìnimo tratamiento capaz de controlar la enfermedad • Evitar, en lo posible, la iatrogenia • Los “viejos” medicamentos siguen siendo ùtiles en el tratamiento del LES • Estar abierto y actualizado respecto a las nuevas terapeúticas