Download Descargo - Información sobre Distrofia Muscular

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Parámetro de Práctica: El Tratamiento con Corticoesteroides de
Distrofia Muscular Duchenne
Informe de la Subcomisión de Normas de Calidad de la Academia Americana de
Neurología y el Comité de Práctica de la Sociedad de Neurología Infantil
RT Moxley III, MD; S. Ashwal, MD; S. Pandya, MS, PT; A. Connolly, MD; J. Florence, MHS, PT; K.
Mathews, MD; L. Baumbach, MD; C. McDonald, MD; M. Sussman, MD; y C. Wade, PhD, PT, RN
Del Departamento de Neurología (Dr. Moxley, S. Pandya) de la Escuela de Medicina y Odontología de la Universidad de Rochester, Nueva
York; División de Neurología Pediátrica (Dr. Ashwal), Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina de la Universidad de Loma Linda;
Departamento de Física medica y Rehabilitación (Dr. McDonald), Escuela de Medicina Davis de la Universidad de California, Sacramento;
Departamento de Neurología (Dr. Connolly), Escuela de Medicina de la Universidad Washington (J. Florencia), St. Louis, MO; Departamento
de Pediatría y Neurología (Dr. Mathews), Hospitales de la Universidad de Iowa, Iowa City; Instituto de Genética Molecular (Dr. Baumbach),
Colegio de Medicina Baylor, Houston, TX; Departamento de Cirugía Ortopédica (Dr. Sussman), Hospitales Infantiles Shriners, Portland, OR; y
Departamento de Zoología y Fisiología (Dr. Wade), de la Universidad de Wyoming, Laramie.
Resumen
Antecedentes: El Subcomité de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurología y el Comité de Práctica de la
Sociedad de Neurología Infantil desarrollo parámetros de práctica, asi como las estrategias para el manejo del paciente
basado en el análisis de evidencias.
Objetivo: Revisar la evidencia disponible sobre el tratamiento con corticoesteroides de los niños con distrofia muscular
Duchenne.
Métodos: la literatura relevante fue revisada, resumida, y clasificada. Las recomendaciones se basan en un esquema de
cuatro niveles de clasificación de las evidencias, y áreas para futuras investigaciones se definen.
Resultados: Siete estudios de clase I y numerosos ensayos menos rigurosos demostraron que el tratamiento con
corticoesteroides durante 6 meses con prednisona (0.75 o 1.5 mg/kg/día) aumento la fuerza y rendimiento muscular y la
función pulmonar, y redujo significativamente la progresión de la debilidad. Dos ensayos de clase I examinaron el efecto de
dosis más bajas de prednisona (0.30 y 0.35 mg /kg/día), demostrando beneficios menores, pero similares, y mostró una
menor frecuencia de efectos secundarios (por ejemplo, el aumento de peso). Los únicos efectos secundarios significativos en
todos los ensayos clase I fueron el aumento de peso y el desarrollo de una apariencia facial cushingoide. Un ensayo a largo
plazo de prednisona diaria (0.3 a 0.7 mg/kg/día), un estudio de clase III, mostro una prolongación de la capacidad funcional y
una progresión más lenta de la debilidad en los pacientes durante 3 años de tratamiento. Un ensayo abierto clase IV, de
prednisona en días alternados (2 mg/kg durante 2 meses, luego de dos tercios de dosis cada dos días) la ambulación se
extendió por aproximadamente 2 años de tratamiento en comparación con pacientes no tratados. El deflazacort, un
corticoesteroide similar en estructura a la prednisona, produjo una mejoría similar en la fuerza muscular y la función con un
perfil de efectos secundarios similares.
Conclusiones: La prednisona se ha demostrado que tienen un efecto beneficioso sobre la fuerza muscular y la función en los
niños con distrofia muscular Duchenne, y se les debe ofrecer (a una dosis de 0.75 mg/kg/día) como tratamiento. Si los efectos
secundarios requieren una disminución de la prednisona, disminuyendo a dosis tan bajas como 0.3 mg/kg/día ofrece mejoras
significativas pero menos robustas. Deflazacort (0.9 mg/kg/día) también puede ser utilizado para el tratamiento de la distrofia
muscular Duchenne en países en los que está disponible. Beneficios y efectos secundarios del tratamiento con
corticoesteroides deben ser supervisados. La oferta de tratamiento con corticoesteroides debe incluir un análisis equilibrado
de los riesgos potenciales.
NEUROLOGIA 2005; 64:13-20
La distrofia muscular Duchenne (DMD), un trastorno
recesivo ligado al cromosoma X, con inicio antes de
los 5 años, es la forma más común y severa de
distrofia muscular de la infancia (1-3). El defecto
molecular específico es una ausencia o deficiencia
marcada de la distrofina , una larga proteína
asociada a la membrana , que forma parte del
complejo distrofino-glicoproteíco (1). Los niños
afectados desarrollan debilidad muscular de los
flexores del cuello, la cadera, anteriores del
abdomen, y del hombro en la primera infancia, con
la pérdida del caminar entre la edad de 7 y 12 (4,5).
Deceso suele producirse en los 20, con la
posibilidad de sobrevivir a los 25 años de edad
determinado principalmente por el uso de ventilación
(6). Hasta que se tenga tratamiento de este defecto
genético básico, el manejo depende de enfoques
médicos, quirúrgicos y de rehabilitación, los que
optimizan y mantiene la función y confort del
paciente (7). De los diferentes medicamentos que
han sido probados como tratamientos potenciales
para la DMD, sólo los corticoesteroides prednisona y
deflazacort han mostrado potencial para
proporcionar una mejora temporal. Esta mejora se
debe principalmente a la desaceleración de la tasa
de progresión o estabilización de la fuerza muscular
y la función. La terapia con corticoesteroides
también provoca efectos secundarios, por el
momento, no hay consenso respecto a su uso como
tratamiento estándar para DMD (3).
Los eventos específicos celulares responsables de
los efectos beneficiosos del tratamiento con
corticoesteroides en DMD no se conocen. Los
investigadores han propuesto varias posibilidades,
basadas principalmente en observaciones en
modelos de ratón de distrofia muscular y en un
número limitado de estudios en pacientes (8). Estas
posibilidades son: 1) altera los niveles de ARNm de
genes de estructura, señalización, y respuesta
inmune (9); 2 ) la reducción de linfocitos T
citotóxicos (10,11); 3) reducir la entrada y
concentración de calcio (12, 13); 4) aumenta la
expresión de laminina y reparación miogénica (14);
5) retrasa la apoptosis e infiltración celular muscular
(15); 6) mejora la expresión de distrofina (16); 7)
afecta la transmisión neuromuscular (17); 8)
protección contra el daño mecánico inducido en la
fibra (18); 9) atenuación de la necrosis de la fibra
muscular (19); 10) disminuye la velocidad de ruptura
del músculo esquelético (20-22); y 11) aumento de
los niveles musculares de taurina y creatina (23).
Más estudios son necesarios para establecer el
mecanismo(s) celular exacto por el cual los
corticoesteroides producen sus efectos beneficiosos
en la DMD. Los estudios que utilizan la azatioprina
como una alternativa de tratamiento inmunosupresor
a la prednisona no mostró efectos beneficiosos, y
sugirió que los efectos de la prednisona observados
en estudios clínicos es poco probable sean
resultado de su acción inmunosupresora (24).
Este parámetro de práctica examina datos
previamente publicados sobre el uso de
corticoesteroides diferentes en el tratamiento de la
DMD para determinar si hay suficientes beneficios
con riesgos limitados para recomendar su uso en
esta condición.
Descripción del proceso. Búsquedas de literatura
asistidas por computadora se llevaron a cabo con la
ayuda de Servicios de Investigación Bibliotecaria de
Información Biomédica de la Universidad de
Minnesota, de artículos relevantes publicados desde
1966 hasta 2004. Bases de datos consultadas
incluyen Medline (1966 a 2004) y Contenidos
Actuales con los términos de búsqueda distrofia
muscular de Duchenne, corticoesteroides,
esteroides, prednisona, deflazacort, y tratamiento.
Todos los títulos y resúmenes buscados fueron
analizados por su contenido. La búsqueda incluyó
todos los idiomas. Artículos sobre la terapia, el
pronóstico y los efectos secundarios fueron
seleccionados, incluyendo los artículos originales y
reseñados. Hubo 25 artículos reseñados elegidos
para detallada revisión. Miembros del comité
revisaron, resumieron, y clasificaron estos artículos
para evaluar la calidad de los datos relacionados
con el diseño del estudio y el efecto del tratamiento.
Los datos obtenidos incluyeron el número de
pacientes, rango de edad, diseño del estudio,
duración, dosis, medidas de resultado, respuesta al
tratamiento y efectos secundarios.
Un esquema de clasificación de cuatro niveles de
evidencia terapéutica aprobada recientemente por el
Subcomité de Estándares de Calidad se utilizó como
parte de esta evaluación (véase el apéndice 1).
Dependiendo de la fuerza de esta evidencia, se ha
decidido si las recomendaciones específicas se
podrían hacer y, si es así, la fuerza de estas
recomendaciones (véase el apéndice 2). Pruebas
pertinentes para cada tratamiento junto con la
evidencia basada en el comité de recomendaciones
se presenta.
Prednisona/prednisolona: ¿Cuáles son los
efectos benéficos y secundarios de la
prednisona/prednisolona en niños con DMD?
Evidencia. Estudios Clase I: los efectos terapéuticos.
Siete estudios de clase I (n=276) han demostrado
que la prednisona es beneficiosa en DMD, y 0.75
mg/kg/día es lo óptimo como una dosis inicial para
niños de entre 5 y 15 años de edad (ver tabla E-1 en
el sitio Web de Neurology www.neurology.org). Seis
de los siete estudios incluyeron la inmensa mayoría
de los pacientes (n=221) y variaron en duración
desde 6 hasta 18 meses (24-29). La relativamente
corta duración del tratamiento en estos seis estudios
realizados uso criterios de valoración, tales como el
cese de la ambulación o la disminución de la
capacidad vital forzada (FVC), poco práctico como
medidas de eficacia. Estos criterios potenciales de
valoración que evaluen el tratamiento requieren un
par de años o más en llegar. Los siete estudios de
clase I se han basado en mediciones
estandarizadas de la fuerza y la función muscular
como se describe a continuación para evaluar la
eficacia.
Cuatro ensayos de clase I evaluaron la relación
dosis-respuesta, el inicio de la acción, y la duración
de la respuesta al tratamiento con prednisona diaria,
y se llevaron a cabo por el Grupo de Estudio de
Investigación Colaborativa de la distrofia Duchenne
(24-27). Prednisona (1.5, 0.75, o 0.3 mg/kg/día) fue
administrada diariamente durante 6 meses, y si en
cada dosis, daba lugar a mejoras en la fuerza
muscular, en la excreción urinaria de 24 horas de la
creatinina (una medida sustituta de la masa
muscular), y en el músculo y la función pulmonar.
La fuerza muscular. La fuerza se evaluó mediante
un sistema de puntuación estandarizado que evalúa
34 grupos musculares (utilizando una escala de 0 a
10 para cada músculo, en el que 10 es igual a la
fuerza normal). Los puntajes fueron combinados
para calcular un puntaje promedio de la fuerza
muscular de los 34 grupos musculares. En estos
estudios, la fuerza alcanzó un máximo a los 3 meses
y se mantuvo 6 meses (25,27) y a los 18 meses
(24). La comparación de las puntuaciones de fuerza
muscular media antes y después de 6 meses de
tratamiento mostraron una disminución del 4,8% en
el grupo placebo, en comparación con un
incremento del 6,7% en el grupo de prednisona de
0.75 mg/kg/día (p <0.0001) y un aumento del 5,0%
en el grupo de prednisona de 1.5 mg/kg/día (p <
0.0001). Esta respuesta al tratamiento da un
porcentaje de incremento neto en la puntuación
promedio de fuerza del 11% para los niños que
recibieron 0.75 mg/kg/día de prednisona, y 9,8%
para los niños recibiendo 1.5 mg/kg/día en
comparación con placebo (25). Estas mejoras fueron
acompañadas por un aumento de la masa muscular
y una mejora en la función.
Excreción urinaria durante veinticuatro horas de
creatinina. Después de 6 meses, niños que
recibieron placebo mostraron una disminución en las
24 horas de excreción de creatinina (línea de base =
203 mg/24 horas; después de 6 meses = 190 mg/24
horas), en consonancia con una pérdida leve de
masa muscular (25). Por el contrario, la excreción
urinaria de creatinina aumentó después de 6 meses
en un 30.5% en los niños que tomaban 0.75
mg/kg/día de prednisona, y un 28.6% en quienes
tomaban de 1.5 mg/kg/día (p < 0.0001), en
consonancia con un aumento en la masa muscular
de las dos dosis de prednisona. Estos hallazgos
demuestran una acción anabólica de la prednisona
en DMD en contraste con sus declarados efectos
catabólicos sobre el músculo esquelético en
condiciones normales de personas no afectadas.
La función muscular. Cada paciente tenía pruebas
cronometradas estandarizadas de función (por
ejemplo, el tiempo para subir cuatro escalones,
caminata de 9 m, o levantarse de la posición supina
a de pie), y las comparaciones se realizaron entre
los tiempos medios de cada grupo. Los resultados
después de 6 meses de tratamiento mostró que el
promedio de tiempo de subir cuatro escalones fue
de 7.05 segundos en el grupo placebo y
aproximadamente 4.0 segundos en los grupos de
0.75 y 1.5 mg/kg/día de prednisona (p < 0.0001), un
promedio de 3.0 segundos más rápido (es decir, un
43% más rápido) con tratamiento de prednisona
(25). El tiempo promedio para los 9 m fue 9.68
segundos en el grupo placebo y aproximadamente 2
segundos más rápido (es decir, 28% más rápido) en
los dos grupos de tratamiento (p < 0.005). El tiempo
promedio para levantarse de posición supina a pie
fue de 6.17 segundos en el grupo placebo y de 2.0
(32%) y 2.7 (44%) segundos más rápido en los
grupos de 0.75 y 1.5 mg/kg/día de prednisona (p <
0.0002) (25).
Función pulmonar. Mediciones estandarizadas de la
FVC fueron mayores a los 6 meses de prednisona
diaria. En el grupo placebo, la FVC promedio fue de
1.52 L, mientras que la FVC fue del 10.5% (p <
0.0004) y el 8.3% (p < 0,002) mayor en los grupos
de 0.75 y 1.5 mg/kg/día de prednisona (25).
Tratamiento alternado (día si día no) con
prednisona. Al final de uno de los ensayos de 6
meses de prednisona diaria (placebo vs 0.75 y 1.5
mg/kg/día de prednisona)(25), pacientes se
mantuvieron ciegos a su tratamiento; y cada grupo
se sometió a un cambio a terapia de días alternados
con prednisona (grupo placebo a 2.5 mg/kg cada
dos días, grupo de 0.75 mg/kg/día a 1.25 mg/kg
cada dos días, y grupo de 1.5 mg/kg /día a 2.5
mg/kg cada dos días) (26). Durante los primeros 3
meses de tratamiento en días alternados, no hubo
diferencia significativa en la puntuación promedio de
edad de la fuerza muscular comparando prednisona
diaria con días alternados entre los grupos (ver tabla
E-1 en la Web de Neurología). Sin embargo, durante
4 a 6 meses de tratamiento en días alternos, los
pacientes tomando prednisona en 1.25 ó 2.5 mg/kg
cada dos días perdieron los mayores beneficios en
la fuerza y función muscular (26) que habían
ocurrido anteriormente con prednisona diaria, y
mostraron una disminución en la fuerza muscular
promedio paralela a las tazas previamente
establecidas típicamente de la historia natural de
DMD (4,5). Estos resultados indican que días
alternos con prednisona en dosis de 1.25 y 2.5
mg/kg cada dos días no es suficiente para lograr los
efectos beneficiosos sostenidos que ocurren con
prednisona en dosis de 0.3 a 1.5 mg/kg/día.
Un anterior estudio clase I (30) evaluó la eficacia
de 5.0 mg/kg cada dos días de prednisolona. Los
investigadores dieron 5.0 mg/kg de prednisolona en
días alternados o placebo cada dos días durante 3
años. Todos los siete niños en el grupo placebo
dejaron de caminar, mientras que seis de los siete
niños que recibieron prednisolona mantuvieron el
caminar después de 36 meses de tratamiento. En el
momento de la publicación, los autores consideran
que prednisolona no tenía ningún valor extra en el
tratamiento de la DMD. En los últimos años, han
cambiado su interpretación (en comunicación
personal de la reunión de directores de clínicas de la
MDA, 2002). Sus observaciones sugieren que dosis
de prednisona superiores a 2.5 mg/kg cada dos días
es necesario para producir una mejora sostenida
comparable con la mejora que se produce con
prednisona diaria (ver cuadros 1 y E-E-2 en el sitio
Web de Neurología). Las observaciones que 5.0
mg/kg de prednisolona en días alternados es eficaz,
pero que 2.5 mg/kg de prednisona no produce un
beneficio sostenido, proporciona una base racional
para la investigación futura de la eficacia de altas
dosis en días alternados o tratamientos intermitentes
de corticoides.
Respuesta a menor porción de dosis de prednisona
en DMD. Tres estudios clase I en los que la
prednisona se administra diariamente han
examinado el extremo inferior de la curva dosisrespuesta (véase la tabla E-1 en el sitio Web de
Neurología) (24,27,29). En dos de estos estudios,
hubo una comparación de la eficacia de 0.3 y 0.75
mg/kg/día de prednisona (24,27). El promedio de la
fuerza muscular aumentó significativamente en 10
días con dosis de 0.3 y 0.75 mg/kg/día de
prednisona, lo que indica que hay un efecto
beneficioso temprano antes del momento en que se
podría esperar un aumento de masa muscular. El
aumento es significativamente mayor en dosis de
0.75 en comparación con 0.3 mg/kg/día. Hay una
mejora continua en la fuerza de hasta 3 meses,
momento en el cual la mejora en la fuerza y la
función alcanza un máximo. Este máximo de
beneficio se mantuvo durante al menos 18 meses
(24, 27).
Los efectos beneficiosos más evidentes para los
pacientes y sus cuidadores fueron las mejoras en
sus pruebas cronometradas de la función. Cada
prueba cronometrada de la función mostró una
mejoría paralela y altamente significativa después
de 6 meses de tratamiento con 0.3 y 0.75 mg/kg/día
de prednisona (27). El tiempo de subir cuatro
escalones promedio fue de 8.44 segundos en el
grupo placebo y de 2.7 (32 %) segundos más rápido
en el grupo de 0.3 mg/kg/día de prednisona, y 4.2
(50%) segundos más rápido con 0.75 mg/kg/día (p <
0.0001). El tiempo promedio de caminata de 9 m fue
de 8.51 segundos en el grupo placebo, y de 1.2
(14%) y 2.1 (25%) segundos más rápido en los
grupos de 0.3 y 0.75 mg/kg/día de prednisona
respectivamente (p < 0.003). El tiempo para
levantarse de posición supina a pie tuvo un
promedio de 8.23 segundos en el grupo placebo, y
fue 1.6 (19%) y 3.7 (45%) segundos más rápido en
los grupos de 0.3 y 0.75 mg/kg /día de prednisona (p
< 0.0003). La FVC también aumentó después de 6
meses de prednisona. En un promedio de 1.48 L en
el grupo placebo, y un aumento de un 10% en los
grupos de 0.3 mg/kg/día de prednisona y 11.6% en
el de 0.75 mg/kg/día (p < 0.001) (27).
Momento óptimo para comenzar el tratamiento con
prednisona.
No ha habido estudios clase I que examinaran la
edad óptima para iniciar el tratamiento o la duración
óptima del tratamiento con corticoesteroides.
Estudios clase I: efectos secundarios.
Estudios clase I que evaluaron el tratamiento con
prednisona (0.3, 0.75, o 1.5 mg/kg/día) encontraron
que los efectos secundarios más comunes fueron el
aumento de peso y el desarrollo de una apariencia
facial cushingoide, después de 6 a 18 meses de
tratamiento (24,25,27). No hubo un aumento
significativo en el número de pacientes con
hipertensión, diabetes mellitus, hemorragia
gastrointestinal, psicosis, depresión, fracturas por
compresión o cataratas (ver tabla E-1 en el sitio
Web de Neurología). Frecuencia y gravedad de los
efectos secundarios fueron similares en pacientes
que reciben altas dosis de prednisona por día (0.75
o 1.5 mg/kg/día) y comparable en tratamiento de
días alternados (1.25 ó 2.5 mg/kg cada dos días)
(26). Los cambios de comportamiento, síntomas
gastrointestinales, y el acné se produjo por igual en
los niños con placebo o prednisona durante 6 a 18
meses (24,25,27).
Aumento de peso. El aumento de peso fue el efecto
secundario más común y se produjo en todo rango
de dosis de prednisona (0.3 a 1.5 mg/kg/día). Tabla
E-2 (véase el sitio Web de Neurología) presenta
datos sobre el peso ganado sobre peso inicial de
dos estudios de clase I de 6 meses de duración
(25,27) y un estudio clase I de 18 meses de
duración. En los pacientes tratados durante 6
meses, del 20 al 24% de los que recibieron placebo
desarrollaron un aumento en el peso de >10% en
contraste con el 48% de los pacientes que recibieron
0.3 mg de prednisona, y de 75 a 80% en los
pacientes que recibieron 0.75 mg/kg/día (24, 27).
Asimismo, el 43% de los pacientes que recibieron
placebo ganaron > 20% de su peso inicial después
de 18 meses, en contraste con el 66% de los
pacientes que recibieron 0.3 mg/kg/día y el 75% de
los pacientes que recibieron 0.75 mg/kg/día (24). A
pesar del aumento de peso, los pacientes mostraron
mejoría clínica como se describió anteriormente.
La distribución de la ganancia de peso (grasa vs
musculo) difirió entre los pacientes tratados con
prednisona en comparación con placebo. Análisis de
24 horas de excreción urinaria de creatinina en la
realización de la prueba de prednisona de 18
meses, demostró un 36% de incremento en la masa
muscular en los 0.75 mg/kg/día prednisona en
comparación con el grupo de pacientes tratados con
placebo (24). Esta observación señala que el peso
ganado con prednisona no es sólo un indeseable
efecto secundario, y también plantea un desafío
para nosotros los cuidadores para determinar una
adecuada definición de "aumento excesivo de peso"
en DMD en pacientes que recibían
corticoesteroides.
La tabla E-2 (véase el sitio Web de Neurología)
ofrece información adicional que describe el
aumento de peso observado en pacientes tratados
con 0.3 y 0.75 mg/kg/día de prednisona. Los
pacientes que reciben estas dosis de prednisona
tuvieron aumentos similares en el apetito y la
irritabilidad, mientras que los pacientes que
recibieron 0.75 mg/kg/día tenían una mayor
frecuencia de hirsutismo y apariencia Cushingoide
(24).
Es interesante notar que en un estudio, los
investigadores no encontraron diferencias en la
ganancia de peso en los pacientes ambulatorios
tratados con prednisona en comparación con
aquellos que recibieron placebo (29), pero en los
pacientes no ambulatorios con prednisona, los
pacientes tenían un aumento de peso mayor que el
grupo de placebo. Una observación similar, es que
el aumento de peso no es un efecto secundario
importante en los pacientes ambulatorios que
reciben el corticoesteroide deflazacort, como se ha
hecho en otros estudios (32). Los efectos
beneficiosos en la ambulación y la actividad física en
la prevención de la ganancia de peso durante el
tratamiento con prednisona y deflazacort, sugieren
que soportar el peso y el ejercicio aminora la
ganancia de peso durante el tratamiento con
corticoesteroides en pacientes con DMD. Son
necesarios más estudios para aclarar el papel del
ejercicio en DMD en pacientes que reciben o no
corticoesteroide prednisona u otros. Por el
momento, parece prudente que los pacientes sigan
una nutrición individualizada preventiva y un
programa de ejercicios para evitar el aumento de
peso asociado con la terapia con corticoides.
Estudios clase IV y regímenes de tratamiento.
Resultados de 11 estudios de clase IV (n = 237) de
prednisona (véase la tabla E-3 en el sitio Web de
Neurología) son consistentes con los resultados de
los estudios clase I resumidos en la tabla E-1. Cinco
estudios incluyeron participación de > 14 pacientes
con edades comprendidas entre 3 a 15 años (33-36,
40). La duración del tratamiento varió de 6 meses a
11 años.
Prednisona diaria a largo plazo. Un estudio a largo
plazo de prednisona diaria mostro una importante y
sostenida mejora en la función del brazo y las
piernas, tests de función cronometrada, y FVC tras 3
años de tratamiento (31). En este estudio, el efecto
secundario más común fue el aumento de peso. El
porcentaje de ganancia de peso anual fue del 24%
en niños que reciben prednisona en una dosis de >
0.65 mg/kg/día, y 28% en el grupo que recibió una
dosis de < 0.65 mg/kg/día. De la población total de
92 niños que reciben diariamente la prednisona, 10
desarrollaron cataratas asintomáticas y 10
glucosuria transitoria. La glucosuria se resolvió tras
reducir la dosis.
Combinaciones de regímenes de dosis de
prednisona. Cuatro estudios han examinado varias
combinaciones de tratamiento diario, la prednisona
en días alternados, o cíclicos (véase la tabla E-3 en
el sitio Web Neurología) (33,34,36,40). Dos estudios
de clase IV (n =30, 2 mg/kg/día durante 2 meses
seguido de prednisona en días alternados, dos
tercios de la dosis diaria original) han demostrado
que la prednisona en días alternados prolonga el
caminar (33, 34). En los 12 pacientes que recibieron
tratamiento a largo plazo, el caminar se prolongó > 2
años (34). Un estudio de 32 pacientes, de edad de 6
a 14 años, encontró que un cíclico intermitente de
prednisona diaria (0.75 mg/kg/día durante 10 días al
mes) no tuvo beneficios a largo plazo (36). Por el
contrario, otro estudio de clase IV de 20 pacientes,
de 5 años a 11 años, encontró que altas dosis,
intermitentes, semanales de prednisona oral (5
mg/kg cada viernes y sábado) mejoró
significativamente la fuerza de más de un niño en un
período de 6 meses, pero no mejoró los tests de
función cronometrada (40).
Estudios de prednisona en pacientes menores de 5
años. Limitadas publicaciones están disponibles
para guiar a los médicos en cuanto a la
conveniencia de iniciar los corticoesteroides en
pacientes antes de los 5 años (37-39,41). Dos
anteriores reportes describen el inicio de tratamiento
en dos pacientes muy jóvenes: uno de 3 años de
edad y otro de 3 años 6 meses (33, 34). Sólo unos
pocos estudios más recientes están disponibles
capaces de guiar a los médicos a determinar si
iniciar prednisona en pacientes en edad preescolar
es seguro y apropiado.
Cuatro informes, que abarcan un total de 12
pacientes, han descrito resultados alentadores
cuando la terapia con corticoides se inicia antes de
los 5 años de edad. En estos estudios, los
regímenes de tratamiento empleados son terapia
pulsada, dando corticoides cuatro a seis veces al
año (37); tratamiento intermitente, se administra en
ciclos de 10 días con y 10 días sin (38,39); o en días
alternados (41). Es importante tener en cuenta que
estos estudios de clase IV no son investigaciones
aleatorias controladas. Son estudios
observacionales y necesitan ser confirmados con un
diseñado apropiado, doble ciego, aleatorizados y
controlados.
Deflazacort: ¿Cuáles son los beneficios y los
efectos secundarios del tratamiento con
deflazacort en niños con DMD? El deflazacort es
un análogo oxazolino de la prednisona y tiene una
equivalencia de dosis estimada de 1:1.3 en
comparación con la prednisona. Es decir, 1.3 mg de
deflazacort es aproximadamente equivalente a 1.0
mg de prednisona, y en los ensayos de tratamiento
diario, 0.9 mg/kg/día de deflazacort es casi
equivalente a 0.75 mg/kg/día de prednisona (42). Es
importante destacar que la equivalencia biológica
entre deflazacort y prednisona también depende de
las acciones específicas que se examinen. El
deflazacort fue evaluado en la esperanza de que
tiene menos efectos secundarios que la prednisona.
No está disponible en los Estados Unidos.
Evidencia.
Estudios clase I: efectos terapéuticos. La evidencia
de dos estudios de clase I de deflazacort (véase la
tabla E-4 en el sitio Web Neurología) demostraron
que el tratamiento diario durante 9 meses con 1.0
mg/kg /día (43), y en días alternados durante 2 años
con 2.0 mg/kg cada dos días (44) aumenta la fuerza
y la función muscular. En contraste con los
resultados de tratamiento en días alternos con
prednisona (1.25 y 2.5 mg/kg cada dos días) (30),
un estudio utilizó una dosis de deflazacort de 2.0
mg/kg cada dos días y mostró una mejora sostenida
de más de 2 años, incluyendo mejoría promedio en
la fuerza muscular y pruebas de función
cronometrada (caminar, subir escaleras, levantarse
desde el suelo) (44). Once pacientes pierden su
capacidad para caminar durante la prueba de
deflazacort: siete en el grupo placebo y cuatro en los
grupos de deflazacort. La prolongación media de la
ambulación fue de 13 meses.
Estudios clase I: efectos secundarios. Los
efectos secundarios se resumen en la tabla E-4
(véase el sitio Web de Neurología). Los resultados,
en ambos ensayos clase I con deflazacort indican
que el deflazacort, como la prednisona, produce un
efecto benéfico sobre la fuerza y la función muscular
y que los efectos secundarios fueron similares a la
prednisona.
Estudios de clase II a IV. Efectos terapéuticos.
Tabla E-4 (véase el sitio Web de Neurología),
incluye un resumen de dos ensayos abiertos
relativamente a largo plazo de clase IV (3.2 y 5.4
años) de tratamiento diario con deflazacort (32, 48).
En un estudio, los 24 pacientes sin tratamiento
dejaron caminar a una edad promedio de 9.8 con
diferencia de 1.8 años (32). De los 30 niños que
recibieron deflazacort, sólo 7 dejaron de caminar (a
los 12.3 años con diferencia de 2.7). De los 23 niños
que continuaron caminando, 21 son mayores de 10
años. El tratamiento con deflazacort mantuvo su
FVC, y cirugía de estabilización de la columna no
fue necesaria en ninguno de los pacientes tratados
con deflazacort (32). El segundo ensayo de
tratamiento con deflazacort también mostró un
aumento significativo y sostenido en la fuerza
muscular y de la FVC en comparación con pacientes
no tratados (48).
Efectos secundarios. La media de peso en los
pacientes tratados con deflazacort en uno de los
estudios antes mencionados permaneció entre los
percentiles 25 y 50, mientras que el peso promedio
del grupo sin tratamiento aumentó a los percentiles
75 a 90 a la edad de 13 años (32). Como se señaló
anteriormente, los efectos beneficiosos de un mayor
aumento de la actividad muscular puede haber
disminuido los efectos secundarios potenciales de
aumento de peso. Diez de los 30 pacientes tratados
con deflazacort en este estudio tenían cataratas
asintomáticas. No se observaron cataratas en el
grupo no tratado.
Los efectos secundarios fueron más frecuentes
en un estudio a largo plazo que se prolongó durante
más de cinco años (48). Dos de los 13 niños eran
obesos, 6 tenían cataratas asintomáticas, y 11 había
reducido el crecimiento lineal. No hubo diferencia en
la aparición de fracturas o el grado de osteoporosis
en el grupo tratado con deflazacort en comparación
con pacientes no tratados. Tres de los estudios con
deflazacort proporcionaron datos específicos
comparando el aumento de peso en los pacientes
tratados con deflazacort y los sujetos de control (44,
48,32). Un estudio clase I encontró que 8 de 13
pacientes (sólo 13 de los 17 niños tratados
completaron 2 años de la terapia) que reciben en
días alternados deflazacort (2 mg/kg) aumentó de
peso (>20% respecto al valor base) en comparación
con 3 de 6 pacientes tratados con placebo (sólo 6
de 11 niños que recibieron placebo completaron 2
años de tratamiento) (44). Los datos de dos estudios
clase IV en los que menor dosis diaria de deflazacort
(0.9 mg/kg/día) se utilizó mostraron algunos efectos
secundarios (48, 32). Por ejemplo, en uno de los
estudios, hubo una serie de índice de masa corporal
(es decir, de peso en superficie kg/m2) de 13.3 a
27.0 kg/m2 para los 13 niños que reciben
deflazacort, y 10.3 a 26.4 kg/m2 para los 13 niños
sin tratamiento después de 65 meses (48). En el
otro estudio, la altura media de los 12 niños que
recibieron deflazacort por más de tres años estaba
en la tercera percentil, mientras que su peso
oscilaba entre los 25 y 50 percentiles (32). De los
24 niños sin tratamiento, su altura media y peso
oscilaban entre los percentiles 25 y 50, lo que indica
una media mayor de peso para la edad y la altura
después de 3 años de tratamiento (32). A pesar de
este aumento de peso relativo, los niños tratados
tuvieron mayor función (capacidad para caminar,
subir escaleras, levantarse desde el suelo) que los
niños no tratados con un peso normal para su altura.
Los estudios que comparan deflazacort y
prednisona.
Hay tres ensayos abiertos adicionales en el que el
deflazacort (0.9 mg/kg/día) se comparó con
prednisona (0.75 mg/kg/día) (45-47) (véase la tabla
E-4 en el sitio Web Neurología). Estos ensayos
variaron en duración de 12 a 24 meses y encontró
que el deflazacort diario y la prednisona diaria
producida similar mejora sostenida en la fuerza y la
función muscular. Un estudio proporcionó los
detalles más comparativos sobre los efectos
secundarios, aunque el número de pacientes
incluidos era pequeño (n = 9 de deflazacort, n = 9 de
prednisona, n = 7 sujetos de control ambulantes,
total n = 25) (47). El incremento medio en el peso
corporal en los pacientes que recibieron deflazacort
fue de 2.17 kg (9%), en comparación con 5.08 kg
(21.3%) en los pacientes que recibieron prednisona
después de los primeros 12 meses de tratamiento.
No hay datos específicos dados sobre las
diferencias en la masa corporal magra entre los
grupos. Ambos niños tratados con deflazacort y
prednisona mostraron comparable mejoría en la
función, así como en pruebas de fuerza.
Conclusiones. Siete estudios de clase I y un mayor
número de ensayos de clase IV han demostrado que
la prednisona es beneficiosa en el tratamiento de la
DMD. Hay un aumento significativo de la fuerza, la
función muscular cronometrada y la función
pulmonar. El tratamiento diario con prednisona a
dosis inicial de 0.75 mg/kg/día o deflazacort en una
dosis inicial de 0.9 mg/kg/día, ofrece un tratamiento
inicial óptimo y eficaz. Los efectos secundarios del
tratamiento más frecuentes son el aumento de peso
y el desarrollo de una apariencia facial cushingoide.
Muy recientemente, hubo una revisión Cochrane del
tratamiento con glucocorticoides o corticoesteroides
en DMD, y las conclusiones fueron totalmente de
acuerdo con lo citado antes (49). Dos estudios de
clase I y varios estudios clase II a IV también han
demostrado una eficacia similar y perfiles de efectos
secundarios con deflazacort. Hay insuficientes datos
que comparen directamente la prednisona y
deflazacort para determinar si el deflazacort tiene
menos efectos secundarios.
Recomendaciones
1. La prednisona se ha demostrado que tienen un
efecto beneficioso sobre la fuerza y función
muscular en los niños con DMD y se les debe
ofrecer (a una dosis de 0.75 mg/kg/día) como
tratamiento (Nivel A). El mantenimiento de una dosis
de 0.75 mg/kg/día es optimo, pero si los efectos
secundarios requieren una disminución de la
prednisona, una reducción gradual de la prednisona
(como se indica más abajo) a dosis tan bajas como
0.3 mg/kg/día da efectos menos robustos pero una
mejora significativa.
2. Los beneficios y efectos secundarios de la terapia
con corticoesteroides deben ser supervisados.
Pruebas cronometradas de función, pruebas de
función pulmonar, y la edad de pérdida de la
ambulación independiente son útiles para evaluar
los beneficios. Una oferta de tratamiento con
corticoesteroides debe incluir un análisis equilibrado
de los riesgos potenciales. Los posibles efectos
secundarios del tratamiento con corticoesteroides
(aumento de peso, aspecto cushingoide, cataratas,
baja estatura [es decir, una disminución en el
crecimiento lineal], acné, crecimiento excesivo de
vello, síntomas gastrointestinales, y los cambios de
conducta) también deben ser evaluados. Si el
exceso de peso se produce (> 20% del peso
estimado normal para su altura en un período de 12
meses), sobre la base disponible de los datos, se
recomienda que la dosis de prednisona se reduzca
(0.5 mg/kg/día con una mayor disminución después
de 3 a 4 meses a 0.3 mg/kg/día, si el exceso de
peso continúa) (Nivel A).
3. Deflazacort (0.9 mg/kg/día) también puede ser
utilizado para el tratamiento de DMD en los países
en los que está disponible (Nivel A). Los pacientes
deben ser monitoreados de cataratas asintomáticas,
así como el aumento de peso durante el tratamiento
con deflazacort.
Investigaciones futuras
1. Estudios doble ciego, aleatorizados y controlados
son necesarios para comparar el tratamiento con
prednisona diaria (0.75 mg/kg/día) con otros
regímenes de tratamiento, tales como 1) tratamiento
de dosis altas en días alternados (5 mg/kg cada dos
días), 2) tratamiento intermitente (0.75 mg/kg/día
durante ciclos repetidos de 10 días con y 10 días
sin), 3) dosis altas los fines de semana (5 mg/kg el
viernes y sábado), y 4) deflazacort (0.9 mg/kg/día).
El objetivo de estos estudios es establecer con
mayor claridad la dosis óptima, edad optima para
iniciar el tratamiento, y el horario de la dosis óptima
para mejorar la función y los efectos secundarios
sean lo menor posible.
2. Se necesitan estudios para determinar si
prednisona diaria tiene efectos beneficiosos
cardiacos, respiratorios, gastrointestinales, y la
función cognitiva en pacientes con DMD.
3. Estudios de historia natural de la DMD desde el
nacimiento hasta los 6 años, y estudios de dosisrespuesta del tratamiento con corticoides prednisona
y deflazacort a partir de una edad temprana (2 a 4
años), son necesarios para determinar si la terapia
con corticoesteroides es beneficiosa si se inicia en
pacientes muy jóvenes.
4. Estudios In vitro y en modelos animales son
necesarios para identificar el mecanismo (s)
responsable de los efectos beneficiosos de los
corticoesteroides en DMD.
5. Mejores métodos es necesario desarrollar y
estudios realizar para evaluar la calidad de vida en
pacientes con DMD desde la infancia hasta la edad
adulta. Estos métodos deben ser utilizados para
examinar la influencia de la terapia a largo plazo con
corticoesteroides en la calidad de vida de la DMD.
6. Estudios a largo plazo que evalúen el tratamiento
con corticoesteroides dados durante muchos años
son necesarios para evaluar su efecto sobre la
historia natural de todas las manifestaciones de la
DMD, incluyendo el efecto en la ambulación, la
función respiratoria y cardiaca, así como la calidad
de vida.
7. Estudios para definir la historia natural de los
cambios en la masa y densidad ósea, así como la
escoliosis y la incidencia de fracturas son necesarios
en los niños con DMD y otras enfermedades de
desgaste muscular en la infancia. Los ensayos de
tratamiento con suplementos de calcio y
bifosfonatos en estos pacientes merecen
consideración.
8. Se necesita una evaluación de los efectos a corto
y largo plazo del tratamiento con corticoides en la
columna vertebral y el papel de los suplementos de
calcio y bifosfonatos como terapia adyuvante en
DMD.
9. Estudios para documentar la historia natural de
las últimas etapas de DMD y las investigaciones
para determinar la eficacia del tratamiento con
corticoesteroides cuando se inicia tardíamente en el
curso de la DMD (por ejemplo, después de 15 años
de edad) son necesarios.
10. Estudios de modificación de la dieta y el ejercicio
son necesarios para evaluar su eficacia en aminorar
el aumento de peso asociado con corticoesteroides
en la terapia de DMD.
Descargo de responsabilidad. Esta declaración se
proporciona como un servicio educativo de la
Academia Americana de Neurología. Se basa en
una evaluación de información científica y clínica.
No es la intención de incluir todos los posibles
métodos adecuados de atención para un problema
particular neurológico o todos los criterios legítimos
para la elección de utilizar un procedimiento
específico. Tampoco es la intención de excluir
cualquier metodología alternativa razonable. La AAN
reconoce que en determinados pacientes las
decisiones de atención son la prerrogativa del
paciente y el cuidado médico para el paciente, sobre
la base de todas las circunstancias.
Reconocimiento
Los autores agradecen a Tracy Forrester y Berk
Karen la preparación del texto y las tablas de este
manuscrito.
Apéndice 1
Esquema de clasificación de evidencia de la AAN para un
artículo terapéutico
Clase I: La evidencia proporcionada por un estudio
prospectivo, aleatorizado y controlado con evaluación de
resultados clínicos enmascarados, en una población
representativa. Se requiere lo siguiente:
a) el resultado primario(s) es/son claramente definido
b) la exclusión/inclusión de criterios claramente definidos
c) Conteo adecuado de los abandonos y cruces con
números suficientemente bajos para tener un potencial
mínimo de sesgo
d) características relevantes de referencia se presentan y
son sustancialmente equivalentes entre los grupos de
tratamiento o hay un apropiado ajuste estadístico de las
diferencias
Clase II: Evidencia proporcionada por un estudio
prospectivo de cohorte de grupo emparejada en una
población representativa de la evaluación de resultados
enmascarados, que se encuentra con un a-d anterior o un
ensayo de control aleatorio en una población
representativa que carece de un criterio a-d
Clase III: Todos los demás ensayos controlados (incluidos
los controles bien definidos de la historia natural o los
pacientes que sirven como controles propios) en una
población representativa, donde la evaluación de
resultados es independiente del tratamiento del paciente
Clase IV: Evidencia de estudios no controlados, series de
casos, casos clínicos, o la opinión de expertos
Apéndice 2
Sistema de la AAN de traslación de evidencia a
recomendaciones
Traslación de evidencia a
Calificación de
recomendaciones
recomendación
Nivel de calificación A
A = Establecido como
requiere al menos un
eficaz, ineficaz o
estudio convincente clase I
perjudicial para la
o por lo menos dos estudios condición dada en la
consistentes, convincentes
población especificada
de clase II
Nivel de calificación B
B = Probablemente eficaz,
requiere al menos un
ineficaz o perjudicial (o
estudio convincente clase II probablemente
o por lo menos tres estudios útil/predictivo o no es
consistentes de clase III
útil/predictivo) para la
condición dada en la
población especificada
Nivel de clasificación C
C = Posiblemente eficaz,
requiere al menos dos
ineficaz o perjudicial (o
estudios convincentes y
posiblemente útil/predictivo
consistentes de clase III
o no es útil/predictivo) para
la condición dada en la
población especificada
U = datos inadecuados o
conflictivos, dado el
conocimiento actual, el
tratamiento no está
probado
Apéndice 3
Miembros del Subcomité de Estándares de Calidad: Gary
Franklin, MD, MPH (co-director); Gary Gronseth, MD (codirector); Charles E. Argoff, MD; Stephen A. Ashwal, MD
(ex-officio); Christopher Bever, Jr., MD; Jody CoreyBloom, MD, PhD; John D. England, MD; Jacqueline
French, MD (ex-officio); Gary H. Friday, MD; Michael J.
Glantz, MD; Deborah Hirtz, MD; Donald J. Iverson, MD;
David J. Thurman, MD; Samuel Wiebe, MD; William J.
Weiner, MD, y Catherine Zahn, MD (ex-officio).
Apéndice 4
Miembros del Comité de Práctica del CNS: Carmela
Tardo, MD (director); Bruce Co-hen, MD (vice-director);
Elias Chalhub, MD; Roy Elterman, MD; Murray En-gel,
MD; Bhuwan P. Garg, MD; Brian Grabert, MD; Annette
Grefe, MD; Michael Goldstein, MD; David Griesemer, MD;
Betty Koo, MD; Edward Kovnar, MD; Leslie Anne
Morrison, MD; Colette Parker, MD; Ben Renfroe, MD;
Anthony Riela, MD; Michael Shevell, MD; Shlomo Shinnar,
MD; Her-ald Silverboard, MD; Russell Snyder, MD; Dean
Timmons, MD; Greg Yim, MD; y Mary Anne Whelan, MD.
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