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Metodología Sintética Aplicada
a la Síntesis de Fármacos
NH2
HOOC
HN
MeO
Br
N N
Br
N
Ph3C N
(PriO)2B
Síntesis de losartan
Miguel Carda
Máster en Química Aplicada y Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema 1
Introducción a la síntesis de fármacos
Máster en Química Aplicada y
Farmacológica
Universidad Jaume I
Tema I. Introducción
1
Introducción a la síntesis de fármacos
El diseño de una síntesis de un compuesto orgánico se aborda de forma racional mediante el
denominado análisis retrosintético. Esta metodología permite la propuesta de rutas sintéticas
para una molécula objetivo mediante la desconexión de enlaces. La molécula objetivo se
desconecta a moléculas más simples, que a su vez se desconectan a otras moléculas y así
sucesivamente hasta llegar a compuestos comerciales o fácilmente accesibles.
1.1. Desconexión de los compuestos orgánicos: sintón y equivalente sintético
Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la
ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Por tanto, el sintón
se define como el fragmento que surge de una desconexión. Por ejemplo, el cloruro de t-butilo
se puede desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintón catiónico (el carbocatión t-butilo)
y un sintón aniónico (el anión cloruro).
En la desconexión del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen existencia real: el
carbocatión t-butilo y el anión cloruro.
Los sintones que surgen de una desconexión pueden tener existencia real, o pueden ser
fragmentos idealizados para los cuales hay que encontrar un equivalente sintético. Por tanto, una
vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los
correspondientes equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los
sintones en la reacción.
El carbocatión t-butilo es un sintón que tiene una existencia real, pero no se encuentran
accesibles sales que contengan este catión porque es muy inestable. Todo lo contrario ocurre
con el sintón cloruro. Su gran estabilidad hace que existan un gran número de sales que lo
contienen.
-
El reactivo para el sintón cloruro puede ser el HCl, que liberará en disolución acuosa Cl , o
NaCl, que se disolverá para dar iones Na+ y Cl .
El reactivo para el carbocatión t-butilo no es tan evidente y dependerá de la reacción que se
elija para la obtención del cloruro de t-butilo.
Por ejemplo, basándonos en la desconexión propuesta anteriormente se podría proponer una
síntesis del cloruro de t-butilo mediante la reacción de tipo SN1 entre el t-butanol y el HCl:
OH + HCl
Cl + H2O
La síntesis del cloruro de t-butilo se habría podido efectuar también empleando como
material de partida 2-metilpropeno, como se indica a continuación:
2
Metodología síntetica
En este caso, la reacción que permite la obtención del cloruro de t-butilo es una adición
electrofílica al doble enlace.
Así, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t-butilo se puede obtener
mediante dos síntesis diferentes, tanto por lo que hace al sustrato carbonado (t-butanol o 2metilpropeno) como al tipo de mecanismo que interviene en el proceso (SN1 o adición
electrofílica a doble enlace).
La molécula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los reactivos y por tanto el
tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. La síntesis del cloruro de t-butilo a
partir del t-butanol es un proceso de sustitución formal de OH por Cl.
2.1. Selectividad en las reacciones orgánicas
La selectividad de las reacciones orgánicas se puede clasificar de la siguiente forma:
2.1.1. Reacciones quimioselectivas
Las reacciones quimioselectivas aquéllas en las que un grupo funcional reacciona con
preferencia a otros presentes en el sustrato orgánico.
Es el caso de la síntesis del paracetamol, que se puede llevar a cabo de forma
quimioselectiva empleando un equivalente de anhídrido acético en presencia de piridina como
base. La quimoselectividad de esta reacción se explica por la mayor nucleofília del grupo amino
en relación con el grupo hidroxilo, lo que provoca que la acetilación se produzca sobre el grupo
amino.
2.1.1.a. Grupos protectores
Cuando no es posible conseguir la quimioselectividad en una reacción orgánica se recurre al
empleo de los grupos protectores. Por ejemplo, no es posible conseguir la adición
quimioselectiva del bromuro de finilmagnesio al cetoéster que se indica a continuación, porque
el grupo carbonilo cetónico es más reactivo que el grupo carbonilo del éster
Para conseguir la transformación anterior se recurre a la protección provisional del
carbonilo cetónico, por ejemplo en forma de acetal cíclico, tal y como se indica en la siguiente
secuencia sintética. Una vez transformado el carbonilo cetnico en acetal, se puede llevar a cabo
la reacción de adición del PhMgBr sobre el carbonilo del éster, porque la función acetálica es
Tema I. Introducción
3
inerte al reactivo de Grignard. Después de la adición se procede a la desprotección del carbonilo
cetónico, tal y como se representa en el siguiente esquema:
En la siguiente tabla se indican algunos de los grupos protectores más empleados en síntesis
orgánica.
Grupos Protectores
Grupo
Grupo
Síntesis
Eliminación El GP resiste:
Protector
Aldehido
Acetal
Cetona
RCH(OR´)2
Acidos
Esteres:
RCOOH
RCOOMe
RCOOBn
+
H2O, H
+
Nucleófilos, bases,
Electrófilos, acidos
reductores
CH2N2
EtOH, H
+
BnOH, H
+
RCOOt-Bu
t-BuOH, H
Anion:
base
RCOO
Alcohol
con:
R´OH, H
RCOOEt
El GP reacciona
H2O, OH-
bases débiles,
bases fuertes
H2, o HBr
electrófilos
nucleófilos, agentes
H
+
+
reductores
ácido
“
“
-
Nucleófilos
Acetales:THP DHP, H
+
H2O, H
+
Nucleófilos, bases,
Electrófilos
Electrófilos, ácidos
reductores
ROH
Eteres:
ROBn
BnBr, NaH
TrCl, base
H2, o HBr
H2O, H
Nucleófilos, bases, y
+
HX (X=nucleófilo)
oxidantes
ROTr
Bases, nucleófilos, y
Acidos
oxidantes
-
Sililéteres:
TESCl,
TES
TBDMSCl,
“
oxidantes,nucleófilos
Acidos
TBDMS
TBDPSCl,
“
“
“
TBDPS
R´COCl,
“
“
“
“
“
Esteres:
piridina
R´COOR
F , o H2O, H
H2O,
H
RNH2
Amida:
R´CONHR
+
con
R´COCl, base
-
oxidantes
-
Electrófilos
H2O, OH o
H2O, H
o
Electrófilos,
H2O, OH
Amina
+
Acidos, bases y
nucleófilos
+
Uretanos:
R´OCONHR
R´OCOCl, base si R´=Bn:
Electrófilos,
H2, cat., o
oxidantes
HBr
Electrófilos,
si R´=t-Bu:
oxidantes
Bases, nucleófilos
Bases, nucleófilos,
H2O, H+
4
Metodología síntetica
Los grupos protectores deben cumplir una serie de requisitos:
1) Las condiciones de reacción para introducir el grupo protector debe reaccionar
selectivamente y con buen rendimiento para dar el sustrato protegido.
2) Los grupos protectores deben poder eliminarse selectivamente y con buen rendimiento.
3) Los grupos protectores no deben presentar ninguna funcionalidad adicional que pudiera dar
lugar a reacciones secundarias.
Conviene indicar que la utilización de grupos protectores en una secuencia sintética va en
detrimento de la eficiencia de ésta, ya que aumenta el número de pasos, puesto que cada
protección implica un paso de instalación y otro de desinstalación. Como muy difícilmente se
consigue un rendimiento del 100% en las etapas de protección/desprotección, el rendimiento
global de la secuencia sintética disminuye en relación a la misma secuencia llevada a cabo sin
empleo de grupos protectores. Además de diminuir el rendimiento químico de la secuencia
sintética, el empleo de los grupos protectores encarece la síntesis, ya que hay que emplear
instalación, y la desinstalación del grupo protector, requiere necesariamente del empleo de
reactivos. Por todo lo anteriormente comentado, una síntesis ideal es la que no emplea grupos
protectores. La química orgánica moderna pone a disposición de aquéllos dedicados a la síntesis
orgánica de un vasto arsenal de reactivos, algunos de los cuales son altamente quimioselectivos.
No obstante, en la síntesis de moléculas altamente funcionarizadas se hace imprescindible
recurrir a la estrategia de protección de grupos funcionales.
2.1.2. Reacciones regioselectivas
Las reacciones regioselectivas son aquéllas en las reacciona preferentemente una zona o
región del sustrato orgánico.
Un ejemplo de reacción regioselectiva es la que se produce en la reacción de bromación de
la acetanilida. Así, cuando la reacción se lleva a cabo con bromo molecular en ácido acético se
obtiene muy preferentemente la p-bromoacetanilida, debido a que el grupo acetamido es
electrón-donante, y por tanto activa las posiciones orto/para, y a que el impedimento estérico de
las posiciones orto evita la bromación en estas regiones del anillo aromático.
2.1.3. Reacciones estereoselectivas
Las reacciones estereoselectivas aquéllas en las que se forma preferentemente un
estereoisómero de entre varios posibles.
Un ejemplo de reacción estereoselectiva es la reacción del fenil-litio con la 1,3dimetilpiperidin-4-ona. La adición del reactivo organometálico se produce de forma axial,
obteniéndose muy mayoritariamente el estereoisómero que se indica a continuación:
Tema I. Introducción
5
PhLi
O
Ph
CH3
N
CH3
O
PhLi
H
N
H
N
Me
Me
Me
Me
Ph
OH
CH3
OH
N
CH3
2.1.4. Reacciones estereoespecíficas
Un caso extremo de reacciones estereoselectivas son las denominadas reacciones
estereoespecíficas, que se pueden definir como aquéllas en las únicamente se forma un
estereoisómero porque que el mecanismo de la reacción no ofrece alternativas a la formación de
otros estereoisómeros.
Un ejemplo de reacciones estereoespecíficas son las reacciones SN2, ya que siempre tienen
lugar con inversión de la configuración. Por ejemplo, la reacción del tosilato derivado del (S)-1fenilpropan-1-ol con acetato de tetrabutilamonio, en DMF, proporciona exclusivamente el
acetato del (R)-1-fenilpropan-1-ol. La reacción transcurre mediante el mecanismo SN2, que por
su propia naturaleza impide la formación del estereoisómero S.
Reacción SN2
OTs
Ph
(S)
OAc
Bu4N AcO
DMF
Ph
(R)
Las reacciones E2 también son estereoespecíficas ya que transcurren a través de un estado
de transición antiperiplanar. Por ejemplo, en la reacción de eliminación del bromuro que se
indica a continuación se forma únicamente la olefina de configuración Z:
2.2. Análisis retrosintético
Para llevar a cabo el proceso de desconexión de un compuesto orgánico es aconsejable
seguir los siguientes puntos:
1) Las desconexiones se deben basar en reacciones conocidas.
2) En el caso de compuestos que presenten dos partes unidas por un heteroátomo, conviene
desconectar dicho heteroátomo del carbono al cual está enlazado.
3) Conviene considerar desconexiones alternativas y elegir aquellas rutas que no conlleven
problemas de quimioselectividad, lo que implica desconectar el grupo funcional más reactivo.
4) Para evitar problemas de quimioselectividad muchas veces se puede recurrir a la
interconversión de grupos funcionales. Para simbolizarlo en el análisis retrosintético se escriben
las siglas IGF encima de la flecha retrosintética. Las interconversiones de grupos funcionales
suponen normalmente reacciones de sustitución nucleofílica, reducciones y oxidaciones.
6
Metodología síntetica
A continuación se muestra la estructura de la ofornina, un fármaco antihipertensivo. La
retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace amida (véase el esquema que se indica a
continución:
La operación de desconexión genera el sintón catiónico 1 y el sintón aniónico 2, cuyo
equivalente sintético es la piperidina 3. El sintón catiónico 1 puede generarse a partir del ácido
4, o de sus derivados reactivos, como el correspondiente cloruro de ácido o anhidrido. Por
último, la desconexión del enlace C-N en el ácido 4 forma el sintón aniónico 5 y el sintón
catiónico 6.
En el siguiente esquema se muestra la síntesis de la ofornina con los reactivos reales.
Síntesis de ofornina
Cl
O
N
Cl
OH
OH
O
O
O
HN
N
NH
SOCl2
NH
NH
NH2
N
N
N
Ofornina
En la siguiente tabla se muestran algunas de las desconexiones más usuales empleadas en
los análisis retrosintéticos:
Tema I. Introducción
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Nombre de la
desconexión
Molécula objetivo
Sintones
C-X
R
X
R
Equivalentes sintéticos
R
X
Reacción
S N2
Y
H
1,2 C-C
R
OH
R
OH
R
OH
R
OH
R
MgBr H
1,3 C-C
R
R
1,2-diX
R X
1,2-diX
O
R X
O
X
R
RO
R'
O
O
RO
1,5-diCO
O
adición 1,2
O
SN2
O
O
RO
R'O
O
O
adición
aldólica
R'
O
O
R'
adición 1,4
O
R
R'
O
1,3-diCO
R'
X
R
OH
R
O
R X
X
O
1,3-diO
R'
O
adición 1,3
O
R
OH
O
Cl
O
O
1,3-diX
R
O
O
R X
R'
R'
X
R MgBr
adición 1,2
OH
OH
X
O
R'
O
adición 1,4
RO
C=C
CO2 R
O
CO2R
adición
Claisen
PPh3
CO2R
Wittig
2.3. Umpolung o inversión de la polaridad
Se define umpolung, o inversión de la polaridad, a la modificación química de un grupo
funcional con el objetivo de revertir su polaridad.
El átomo de oxígeno del grupo carbonilo es más electronegativo que el átomo de carbono y,
en consecuencia, la polarización natural del grupo carbonilo es la que coloca la carga parcial
positiva sobre el átomo de carbono y la carga parcial negativa sobre el átomo de oxígeno. La
desconexión de un grupo carbonilo origina un sintón catiónico, denominado catión acilo, y un
sintón aniónico, como se indica en el siguiente esquema:
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Metodología síntetica
La desconexión umpolung del grupo carbonilo origina un anión acilo y el equivalente
sintético de este sintón. Los aniones derivados de ditioacetales y los aniones derivados de
nitroalcanos son equivalentes sintéticos de los aniones acilos, como se indica en el siguiente
esquema:
Cuando el ditiano deriva de un aldehído, el protón acílico puede ser abstraído por n-butillitio en THF a temperaturas bajas. El 2-litio-1,3-ditiano generado reacciona como un nucleófilo
con halogenuros de alquilo, como el bromuro de bencilo, con compuestos carbonílicos y con
oxiranos. Después de la eliminación del grupo ditiano los productos finales de la reacción son
cetonas, β-hidroxicetonas o α-hidroxicetonas. Un reactivo común para la hidrólisis del ditiano
es el (bis(trifluoroacetoxi)yodo)benceno.
En el análisis retrosintético de una 1,4-dicetona se forma un sintón catiónico, cuya polaridad
es lógica, o natural, y un anión acilo, con polaridad no natural, como se observa en el siguiente
esquema:
Tema I. Introducción
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El equivalente sintético del sintón catiónico es el correspondiente compuesto carbonílico
α,β-insaturado. El equivalente sintético del anión acilo puede ser el correspondiente anión de
nitroalcano. La síntesis de la 1,4-dicetona se diseñaría del siguiente modo:
2.4. Obtención de compuestos ópticamente puros
La mayor parte de los receptores biológicos son quirales y por tanto pueden distinguir entres
dos compuestos enantioméricos, de ahí la importancia de conseguir la preparación de fármacos
en su versión ópticamente activa, no racémica. .
2.4.1. Obtención de compuestos quirales de la Naturaleza
El método más tradicional empleado en la obtención de compuestos homoquirales es
recurrir a los productos obtenidos directamente de la Naturaleza, ya que muchas moléculas
quirales empleadas como medicamentos son productos naturales, o derivados de ellos obtenidos
mediante manipulación sintética. Es el caso del taxol y del docetaxel, cuyas estructuras se
indican a continuación:
El taxol se emplea en el tratamiento del cáncer de pulmón, ovario, mama y formas
avanzadas del Sarcoma de Kaposi. El taxol fue aislado en 1968 por M. E. Wall y M. C. Wani
de la corteza del Taxus brevifolia (tejo del pacífico).
El docetaxel es un derivado semisintético del taxol y se emplea en el tratamiento del cáncer
de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata y cáncer
gástrico.
2.4.2. Obtención de compuestos quirales mediante la resolución de mezclas racémicas
El otro método tradicional para la obtención de compuestos ópticamente puros es el de la
resolución de mezclas racémicas. La separación de los enantiómeros de una mezcla racémica se
denomina resolución y se lleva a cabo convirtiendo la mezcla racémica en una mezcla
10
Metodología síntetica
diastereoisomérica mediante la reacción de aquélla con un compuesto ópticamente puro. Las
diferencias en las propiedades físicas y/o químicas de los diastereoisómeros permiten su
separación. Una vez conseguida ésta, los enantiómeros que constituían la mezcla racémica se
obtienen puros mediante reversión de reacción empleada en la conversión de la mezcla racémcia
en mezcla diastereoisomérica.
En la siguiente figura se esquematiza un proceso de separación (resolución) de una mezcla
de tornillos de diferente helicidad. Una tuerca de una helicidad determinada sólo encajará
eficazmente con los tornillos de helicidad complementaria. Se formarán dos conjuntos de
tornillo-tuerca (diastereoisómeros) cuya estabilidad y propiedades serán muy diferentes. Esta
diferencia de propiedades permite la separación de los tornillos según su helicidad.
A continuación se representa de forma esquemática el proceso de resolución de una mezcla
racémica.
En el esquema que se da a continuación se representa el proceso de resolución de una
mezcla racémica formada por (R)- y (S)-3-amino-1-butino. La reacción ácido-base con el ácido
(+)-tartárico forma una mezcla de tartratos diastereoisóméricos. La cristalización fraccionada de
la mezcla diastereoisomérica permite la separación de los diastereoisómeros, ya la sal de amonio
derivada del (R)-3-amino-1-butino cristaliza mientras que la sal de amonio derivada del (S)-3amino-1-butino permanece en disolución. Una vez conseguida la separación mediante filtración,
cada sal de amonio se trata con una disolución acuosa de carbonato potásico, lo que permite la
obtención del (R)-3-amino-1-butino y del (S)-3-amino-1-butino puros.
Tema I. Introducción
11
2.4.3. Síntesis asimétrica
2.4.3.a. Métodos de 1ª generación: estereocontrol por el sustrato
En la actualidad el concepto de síntesis asimétrica se aplica a aquellos métodos que
producen compuestos ópticamente activos a partir de compuestos aquirales mediante la
intermediación de reactivos, auxiliares o catalizadores quirales. Estrictamente, los métodos
denominados de 1ª generación, en los cuales se forman nuevos compuestos quirales a partir de
compuestos quirales (estereocontrol mediante el sustrato), no deberían ser incluidos dentro del
campo de la síntesis asimétrica.
12
Metodología síntetica
Un ejemplo de método de síntesis asimétrica de 1ª generación lo constituye la adición del
yoduro de metilmagnesio a la (S)-2-metilciclohexanona. En esta reacción se obtiene
mayoritariamente el producto resultante del ataque nucleofílico a la cara Si del grupo carbonilo:
2.4.3.b. Métodos de 2ª generación: estereocontrol mediante el empleo de un auxiliar quiral
En estos métodos el estereocontrol lo ejerce también un centro estereogénico presente en un
sustrato quiral, obtenido mediante una reacción previa entre un sustrato aquiral y un
componente quiral. Después de la reacción asimétrica el componente quiral se libera del
producto de la reacción.
Un ejemplo de esta clase de métodos es el que se emplea en la α-alquilación
enantioselectiva de la ciclohexanona (sustrato aquiral) mediante el empleo del (S)-fenilalaninol
(auxiliar quiral). Así, la reacción entre la ciclohexanona y el (S)-fenilalaninol forma una imina
quiral, la cual se alquila estereoselectivamente mediante metalación y subsiguiente alquilación
con yoduro de metilo. La eliminación del auxiliar quiral proporciona la (S)-2metilciclohexanona ópticamente activa:
2.4.3.c. Métodos de 3ª generación: estereocontrol por medio del reactivo
Estos métodos se basan en la reacción de un sustrato aquiral con un reactivo quiral. La
ventaja de estos métodos con respecto a los de segunda generación es que ahorran la etapa de
instalación y desinstalación del auxiliar quiral.
Un ejemplo de esta clase de métodos es el que se utiliza en la reducción enantioselectiva de
la acetofenona con el complejo quiral geenrado in situ al reaccionar el LiAlH4 con el
aminoalcohol quiral denominado Darvon ((2S,3R)-dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2-butanol.
Cuando la acetofenona reacciona con el complejo reductor quiral, simbolizado en el
siguiente esquema como Al(L*2)H2 , se generan dos estados de transición diastereomórficos, y
por tanto de diferente energía. Como la reacción está sometida a control cinético, el producto
mayoritario que se obtiene en la reacción es el que se forma a través del estado de transición de
menor energía., que en este caso es el alcohol de configuración R.
Tema I. Introducción
13
Otro ejemplo de esta clase de métodos es la reacción de hidratación asimétrica del
metilciclohexeno por hidroboración con el borano quiral derivado de (+)-α-pineno, que
proporciona enantioselectivamente el (S,S)-2-metilciclohexan-1-ol.
BH2
CH3 1.
CH3
2. H2O2, NaOH
OH
(S,S)-2-metilciclohexanol
2.4.3.d. Métodos de 4ª generación: estereocontrol mediante el catalizador
Estos métodos permiten la formación enantioselectiva del producto de la reacción mediante
la combinación de un sustrato aquiral con un reactivo aquiral en presencia de un catalizador
quiral.
Un ejemplo de esta clase de métodos es la adición conjugada de p-t-butiltiofenol a
ciclohexenona en presencia de cantidades catalíticas del alcaloide cinconidina:
14
Metodología síntetica
Estos métodos son lo más eficientes en síntesis asimétrica puesto que en ellos se logra
economía atómica, ya que el catalizador quiral no se consume en la reacción, y todos los átomos
que forman parte del sustrato y del reactivo, ambos aquirales, entran a formar parte del producto
de la reacción, que además se genera en forma quiral.
3. Síntesis de fármacos
Un fármaco, o principio activo, es una sustancia pura, químicamente definida, que se
obtiene de fuentes naturales o mediante síntesis y que tiene una actividad biológica que puede
ser utilizada con fines terapéuticos o de diagnóstico.
Un medicamento es un preparado que contiene uno o varios principios activos y uno o más
excipientes.
Un receptor es una subestructura de un biopolímero, ya sea un enzima, un ácido nucleico,
un canal iónico, etc, cuya interacción con una molécula endógena o exógena produce una
respuesta biológica. La mayoría de los receptores se encuentran en las membranas celulares,
pero también los hay intracelulares e incluso intranucleares.
3.1. Nomenclatura de los fármacos
La gran mayoría de los fármacos son compuestos orgánicos y sus nombres sistemáticos
IUPAC son, en general, demasiado complejos para ser útiles a la hora de nombrarlos. En su
lugar se emplea la nomenclatura DCI, Denominación Común Internacional.
Los nombres IUPAC y DCI de los fármacos son nombres sin propietarios y pueden ser
utilizados libremente, en contraposición a los nombres registrados, que son propiedad de la
compañía farmacéutica que los produce. Por ejemplo, el donezepilo es el nombre DCI de un
fármaco inhibidor del enzima acetilcolinesterasa, que se emplea para mejorar las funciones
cognitivas de los enfermos de Alzheimer.
O
MeO
MeO
N
Nombre DCI = Donezepilo
Nombre IUPAC = 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-5,6-dimetoxi2,3-dihidro-1H-inden-1-ona
La compañía farmacéutica Eisai le asignó el nombre de fabricante E-2020 y registró el
medicamento que contiene donezepilo con el nombre de Aricept®.
Conviene destacar que el nombre registrado lo es del medicamento. Es muy usual que el
mismo principio activo se comercialice bajo diversos nombres registrados, porque forma parte
de distintos medicamentos en los cuales puede estar asociado con otros principios activos o con
otros excipientes. Por ejemplo, el naproxeno es el nombre DCI de un principio activo con
actividad antiinflamatoria, cuya sal sódica recibe los siguientes nombres registrados: Aleve®,
Tema I. Introducción
®
15
®
®
®
®
®
®
®
Anaprox , Antalgin , Apranax , Axer Alfa , Flanax , Gynestrel , Miranax , Naprelan ,
®
®
Primeral , Synflex .
3.3. La importancia de la quiralidad
Muchos de los fármacos actualmente comercializados lo son en forma de racematos, es
decir mezclas de enantiómeros en igual proporción. Cuando cada uno de los enantiómeros que
componen el racemato interacciona con el receptor, que es un compuesto quiral, se generan
situaciones diastereomórficas, por tanto de diferente energía. Es muy usual que una de las
interacciones sea más favorable que la otra y, en consecuencia, las respuestas biológicas pueden
ser diferentes, tanto por lo que hace a su actividad como a su magnitud.
El enantiómero más activo se denomina eutómero. El menos activo de denomina
distómero. El cociente eudísmico es el cociente entre la afinidad del eutómero y del distómero,
y es una medida de la diastereoselectividad del compuesto.
Las fases de la acción biológica de un fármaco son la exposición, la farmacocinética y sobre
todo la farmacodinámica, en la cual se produce la interacción del fármaco son su receptor:
La enantioselectividad es clave en la fase farmacodinámica, pero también en la fase
farmacocinética ya que es posible que uno de los enantiómeros de un fármaco, administrado en
forma racémica, pueda metabolizarse selectivamente dando lugar a metabolitos potencialmente
tóxicos o con efectos secundarios no deseados, considerándose el distómero de una mezcla
racémica como una impureza no deseable.
16
Metodología síntetica
3.1. Distómeros que dan lugar a metabolitos con efectos secundarios
La prilocaína es un anestésico local y su enantiómero R se metaboliza rápidamente por
hidrólisis enzimática originando o-toluidina que produce metahemoglobinemia, una enfermedad
que se caracteriza por el elevado contenido de metahemoglobina, la hemoglobina en sangre que
contiene el Fe en estado de oxidación +3 en lugar de +2 y por tanto, no contribuye al transporte
de oxígeno.
El enantiómero S, por el contrario, se hidroliza lentamente y no tiene efectos secundarios.
El deprenilo es un fármaco que se utiliza en el tratamiento de la depresión y de la
enfermedad de Parkinson. Uno de los metabolitos del deprenilo es la metanfetamina, que es un
estimulante del Sistema Nervioso Central y crea adicción. Si se administra deprenilo racémico
el metabolismo humano lo transforma en metanfetamina racémica. Sin embargo, si se
administra el (-)-deprenilo, enantiómero levorrotatorio, se genera (-)-metanfetamina que es
mucho menos adictiva que la (+)-metanfetamina. En la actualidad el deprenilo se administra en
su forma levorrotaria bajo el nombre de selegilina.
3.2. Distómeros sin efectos secundarios
Los bloqueantes β-adrenérgicos tienen estructura general de ariloxipropanoaminas y
contienen un único centro estereogénico en sus estructuras. El efecto terapéutico se debe casi
Tema I. Introducción
17
exlusivamente al enantiómero S. El enantiómero R no tiene efectos secundarios y los βbloqueantes se venden casi todos ellos en forma de racematos.
3.3. Distómeros con efectos secundarios
En algunos casos el dístómero presenta efectos secundarios indeseables, lo que obliga a
comercializar el fármaco en su forma enantiopura. En la siguiente figuran se indican las
estructuras de fármacos en los que uno de los enantiómeros es tóxico.
18
Metodología síntetica
La talidomida constituye el ejemplo más dramático de fármaco cuya administración y
consumo en forma de mezcla racémica ha causado un gravísimo problema de salud. La
talidomida se comercializó, en forma de racemato, entre los años 1958 y 1963 como sedante y
como calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo (hiperémesis
gravídica).
Como sedante tuvo un gran éxito popular ya que no causaba casi ningún efecto secundario y
en caso de ingestión masiva no era letal. Este medicamento, producido por Chemie Grünenthal,
en Alemania, provocó miles de nacimientos de bebés afectados de focomelia, anomalía
congénita caracterizada por la carencia o excesiva cortedad de las extremidades.
La talidomida afectaba a los fetos cuyas madres habían tomado el medicamento durante el
embarazo, pero también afectaba a los fetos cuyos padres habían consumido talidomida durante
el periodo de gestación, ya que la talidomida también afecta al esperma y transmite los efectos
nocivos ya en el momento de la concepción. Cuando se comprobaron los efectos teratogénicos
(malformaciones congénitas), se prohibió la venta de la talidomida.
3.4. Eutómero y distómero con funciones terapéuticas diferentes
En algunos casos los dos enantiómeros presentan actividades farmacológicas de interés,
como el (2R,3S)-(+)-dextropropoxifeno, que es analgésico, y su enantiómero el (2S,3R)-(-)levopropoxifeno, que es antitusivo.
3.5. Combinación del eutómero con el distómero con ventajas terapéuticas
El enantiómero R de la indacrinona es diurético, y como todos los diuréticos provoca
retención de ácido úrico. Sin embargo, el enantiómero S actúa como uricosúrico, promoviendo
la excreción de ácido úrico y antagonizando el efecto del enantiómero R.
La combinación ideal es una mezcla R/S en relación 9:1, mas que la combinación 1:1 de
ambos enantiómeros, ya que es muy poco usual que ambos enantiómeros tengan la misma
actividad cuantitativa.
Tema I. Introducción
19
3.6. Inversión de quiralidad provocada durante el metabolismo del fármaco
Algunos fármacos experimentan inversión de quiralidad in vivo, convirtiéndose el eutómero
en el distómero, o viceversa. Es el caso de los ácidos α-arilpropiónicos, entre los que se
encuentra el popular analgésico ibuprofeno. El proceso de inversión quiral. permite la
transformación, en general unidireccional, del enantiómero R(-), inactivo, en la forma
enantiomérica S(+), responsable de los efectos terapéuticos de los ácidos α-arilpropiónicos.1
Esta inversión de quiralidad tiene considerable implicación terapéutica ya que la eficacia antiinflamatoria recae principalmente en el enantiómero de configuración S.2
En el caso del ibuprofeno el proceso de inversión de la configuración está controlado por el
enzima acilcoenzima A sintetasa y convierte el (R)-ibuprofeno (distómero) en el (S)-ibuprofeno
(eutómero). Así, el (R)-ibuprofeno reacciona con acilcoenzima A sintetasa y se convierte en el
tioester del coenzima A. La racemización del tioéster, seguida de hidrólisis, forma el (S)ibuprofeno.3
La hidrólisis del tioéster compite con un proceso de transesterificación con triacilgliceroles
endógenos, que provoca acumulación de restos de (R)-ibuprofeno en los tejidos grasos. Hasta el
momento no se sabe qué efectos puede tener en el organismo la acumulación de (R)-ibuprofeno
en el organismo, aunque no pueden descartarse efectos tóxicos.
Por tanto, incluso en casos como el acabado de comentar, es muy recomendable la
administración única del enantiómero activo.
1
Caldwell, J., Hutt, A. J.; Fournel-Gigleux, S. Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 105-114.
(a) Mayer J. M.; Roy-De Vos M.; Audergon C.; Testa B.; Etter J. C. Int. J. Tissue React. 1994; 16, 5972. (b) Hutt A.; Caldwell J. J. Pharm. Pharmacol. 1983; 35, 693-704. Ambos enantiómeros del
ibuprofeno son igualmente efectivos, como analgésicos y antiinflamatorios, en modelos animales, a pesar
de que el enantiómero-(S) es alrededor de 160 veces más activo que la forma (R) en la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas in vitro: Igarza L.; Soraci A.; Auza N.; Zeballos H. Vet. Res. Commun. 2002;
20, 29-37.
3
Nakamura Y.; Yamaguchi T.; Takahashi, S. J. Pharmacobio-Dynam. 1981; 4:S-1.
2