Download SíntesisTotales-4

SINTESIS TOTALES-4
O
H O
H
N
OH
O
O
H
UCS1025 A
H
Me
N
H
N
H
O
H
Cernuina
Miguel Carda y Eva Falomir
Universidad Jaume I
Tabla de contenidos
1. Síntesis de solandelactona E
1
2. Síntesis de UCS1025A
13
3. Síntesis de Aburatubolactama A (Phillips, 2008)
25
4. Síntesis de Amfidinólido H (Fürstner, 2007)
47
5. Síntesis de Amfidinólido X (Urpí-Vilarrasa, 2008)
67
6. Síntesis de un análogo de Briostatina 1 (Trost, 2007)
89
7. Síntesis de Batzelladina D (Evans, 2007)
107
8. Síntesis de Cefalotaxina (Hayes, 2008)
127
9. Síntesis de Cernuina (Takayama, 2008)
141
10. Síntesis de Clorotonilo A (Kalesse, 2008)
151
Síntesis de solandelactona
1
SÍNTESIS DE SOLANDELACTONA E
Aislamiento: Las solandelactonas, que pertenecen al grupo de compuestos
denominados oxilipinas, se aislaron en 1996 del hidroide Solanderia secundra
recogido en la costa de Corea. Los hidroides son colonias de pólipos diminutos con
forma de helechos (véase la figura 1). Los hidroides urticantes, parientes cercanos
de los corales de fuego, son capaces de producir picaduras muy dolorosas.
Figura 1
En la familia de las oxilipinas se encuadran un grupo de compuestos
oxigenados biosintetizados a partir de ácidos grasos poliinsaturados, mediante
secuencias metabólicas que implican, al menos, una etapa de oxigenación
catalizada por una mono- o una dioxigenasa.
Las oxilipinas biosintetizadas en el reino animal pueden diferir
significativamente en su estructura química de las que se forman en el reino
vegetal. Esta variedad estructural se debe a las diferencias en los ácidos grasos y en
los enzimas que catalizan el metabolismo de éstos, ya sea en animales o en plantas.
Actividad biológica: La actividad biológica de las solandelactonas no se ha
investigado a fondo, debido a que las fuentes naturales de las que se obtienen
permiten una muy limitada accesibilidad a las mismas. No obstante se sabe que
algunas de ellas son potentes inhibidores del enzima farnesil transferasa.
2
Síntesis de solandelactona
Retrosíntesis
La retrosíntesis de la solandelactona E, que se indica en el esquema 1.
Esquema 1
Síntesis de solandelactona
3
La retrosíntesis inicia con el análisis del sistema de alcohol alílico que abarca
los carbonos C12-C14.1 Esta funcionalidad se obtendrá a partir del compuesto 1
mediante un proceso de transposición alílica. La desconexión del enlace lactónico
de 1 lleva al hidroxiácido 2, que presenta dos enlaces dobles de configuración Z,
que se generarán en la hidrogenación del diino 3. El enlace C5-C6 de 3 se
construirá mediante la apertura del epóxido 4 con el alquinuro metálico 5. Una
etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) enfocada sobre el anillo
oxiránico del intermedio 4 conduce a 6, cuyo enlace C14-C15 se instalará mediante
la reacción SN2 entre el bromuro alílico 7 y el alquinuro 8. El sistema glicólico de 7
se preparará mediante un proceso de dihidroxilación regioselectiva del dieno éster
ciclopropánico 9, que a su vez provendrá del éster insaturado 10. Finalmente, la
desconexión del anillo ciclopropánico forma el dienoéster 11 que procede del (R)isopropilidengliceraldehído 12.
Síntesis
1. Preparación del dihidroxiéster 14 (fragmento C6-C14)
La síntesis del fragmento C6-C14 se inició con la reacción de olefinación del
(R)-isoprolididengliceraldehído 12 con el anión derivado del fosfonato
(EtO)2P(O)CH2CH=CHCOOEt. Esta olefinación proporcionó el dieno éster 11
como mezcla de estereoisómeros E,E/E,Z en relación 10:1 (esquema 2). La
reacción del compuesto 11, con la combinación Et2Zn/CH2I2, provocó la
ciclopropanación selectiva del doble enlace más nucleofílico para dar lugar al
derivado ciclopropánico 10 (véanse comentarios). La reducción del éster con
DIBAL, seguida de oxidación del correspondiente alcohol con TPAP, llevó al
aldehído 13, cuya olefinación condujo al dieno éster 9. Por último, la
1
J. E. Davoren, S. F. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 510.
4
Síntesis de solandelactona
dihidroxilación asimétrica regioselectiva con AD-mix-β proporcionó, con un 80%
de rendimiento, el diol 14.
O
EtO P
EtO
O
6
8 7
O
OHC
8
7
12
LDA, THF, 0ºC (89%)
EtOOC
E,E/ E,Z 10:1
12
O
6
COOEt
O
Et2Zn, CH2I2
CH2Cl2, 65ºC (72%)
9
11
O
H
(EtO)2P(O)CH2COOEt
OHC
9
H
13
6
8
O
2. TPAP, NMO
EtOOC
25º, (98%)
14
COOEt
H
O
6
8
AD-mix-
14
EtOOC
O
12
NaH, THF,
0ºC (89%)
H
8
1. DIBAL. CH2Cl2,
-78ºC (88%)
11
9
12
9
H
(80%)
O
H
8
9
O
H
10
O
O
10
HO
9 H
14 OH
Esquema 2
2. Preparación del enino 6 (fragmento C6-C21)
La síntesis del fragmento C6-C21 se inició con la protección de los
hidroxilos libres del compuesto 14 mediante reacción con TBSCl en presencia de
imidazol (esquema 3). El dihidroxiéster protegido 15 se convirtió en el alcohol
alílico 16 mediante reducción con DIBAL. La subsiguiente reacción con
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina condujo al bromuro alílico 7. La unión
del fragmento hidrocarbonado C15-C21 se consiguió mediante metalación del 1heptino con n-BuLi y reacción del correspondiente alquinuro lítico con el bromuro
Síntesis de solandelactona
5
alílico 7, en presencia de cantidades catalíticas de CuBr·SMe2. Este proceso
permitió la construcción del enlace C14-C15 y proporcionó, con un 95% de
rendimiento, el compuesto 6 (fragmento C6-C21).
6
14 COOEt
H
11
14
8
9
14
O
TBSCl, imid.
10
HO
O
H
OH
COOEt
H
11
6
8
10
DMF, 25ºC TBSO
9 H
(99%)
OTBS
15
O
HO
14
O
DIBAL, CH2Cl2
-78ºC (95%)
O
6
H
11
8
O
10
TBSO
9 H
16 OTBS
CBr4, Ph3P
CH2Cl2, 25ºC (96%)
15
14
21
H
Me
6
6
TBSO
H
OTBS
Br
O
21
O
14
H
15
CH3(CH2)4 C CH
6
11
n-BuLi, CuBr·SMe2 TBSO
-78ºC (95%)
7
8
O
O
10
9 H
OTBS
Esquema 3
3. Síntesis del alcohol 19
El compuesto 19 del recuadro anterior contiene todos los átomos de carbono
C1-C21 del esqueleto de la solandenolactona E. La síntesis de este compuesto se
inició con la desprotección selectiva de la agrupación acetónido del compuesto 6 en
presencia de los grupos TBS éter. Esta transformación se consiguió mediante la
agitación de 6 con ácido trifluoroacético en una mezcla bifásica CH2Cl2/H2O a
25ºC. En estas condiciones se consiguió la hidrólisis selectiva de la función
acetónido y la obtención del diol 17 con un rendimiento del 82%. El diol 17 se
convirtió directamente en el epóxido 4 por reacción con tosilimidazol e hidruro
6
Síntesis de solandelactona
sódico. El fragmento C1-C5 se unió al compuesto 4 mediante metalación del 4heptin-1-ol THP protegido, y adición subsiguiente del alquinuro lítico en presencia
de BF3·Et2O. En estas condiciones se obtuvo el alcohol homopropargílico 3 con un
modesto rendimiento del 45%. La acetilación del hidroxilo libre, seguida de
eliminación del grupo tetrahidropiranilo, condujo al alcohol 18, cuya
hidrogenación con el catalizador de Lindlar proporcionó el trieno 19, que ya
contiene todos los átomos de carbono C1-C21 de la solandelactona E.
Esquema 4
Síntesis de solandelactona
7
4. Etapas finales
El asalto final a la solandelactona E sintética se inició con la obtención del
aldehído 20 por oxidación del alcohol 19 (esquema 5). La oxidación subsiguiente
del aldehído con clorito sódico proporcionó el ácido 21, el cual por tratamiento con
carbonato potásico metanólico condujo al hidroxiácido 22. La reacción de
lactonización se consiguió con la metodología de Yamaguchi y llevó a la obtención
de la lactona 22, la cual, por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio, se
convirtió en diol 1. Este compuesto ya contiene la funcionalidad adecuada para
ensayar el planeado proceso de transposición del sistema de alcohol alílico. Esta
transformación se consiguió por reacción de 1 con o-nitrofenilselenocianato y tri-nbutilfosfina. En estas condiciones se generó el seleniuro 23 (véanse comentarios),
que por oxidación con peróxido de hidrógeno, seguida de transposición
sigmatrópica [2,3], se transformó en la solandelactona E sintética, con un
rendimiento de tan solo el 20% (véanse comentarios).
Esquema 5
8
Síntesis de solandelactona
Esquema 5 (cont.)
Síntesis de solandelactona
9
Comentarios
1. Ciclopropanación estereoselectiva del dienoéster 11
La estereoselectividad de la reacción de ciclopropanación del compuesto 11
se explica mediante el estado de transición 24 que aparece dibujado en el esquema
6. En la conformación de mínima energía que aparece dibujada en el esquema 6 se
observa que el dienoéster coloca el oxígeno del estereocentro en la parte superior
del plano que forma el sistema diénico. La coordinación del átomo de zínc con el
oxígeno del estereocentro dirige la transferencia del metileno y explica la
formación del producto de reacción 10.2
Esquema 6
2. Síntesis del seleniuro 23
La reacción del compuesto 1 con o-nitrofenilselenocianato y tri-nbutilfosfina generó el seleniuro 23. El mecanismo de esta conversión se indica en el
2
Para más información sobre la reacción de ciclopropanación véase en este volumen pág-365-366.
10
Síntesis de solandelactona
esquema 7 y se inicia con el ataque nucleofílico de la fosfina al átomo de selenio de
la molécula de o-nitrofenilselenocianato. Esta reacción conduce a la formación del
cianuro de tributil selenilfosfonio 25. Este intermedio es atacado nucleofílicamente
en el átomo de fósforo por el hidroxilo estéricamente menos impedido del
compuesto 1, para dar lugar al intermedio 26 y al selenolato 27. Finalmente, el
ataque SN2 del selenolato 27 al átomo de carbono C12 provoca la inversión de la
configuración de éste y la formación del seleniuro 23 junto con óxido de
tributilfosfina.
Esquema 7
3. Transposición [2,3] sigmatrópica en el sistema de selenóxido alílico
El mecanismo para la conversión del seleniuro 23 en la solandelactona E
sintética se indica en el esquema 8. La oxidación del seleniuro 23 genera el
Síntesis de solandelactona
11
selenóxido 28, que experimenta a continuación el proceso de transposición [2,3]
sigmatrópica con formación del intermedio 29. La transposición es
estereoespecífica y transmite íntegramente la estereoquímica de C12 a C14. La
presencia de agua en la reacción provoca la hidrólisis de 29 y la subsiguiente
formación de la solandelactona E y del correspondiente ácido aril-selenénico, que
es neutralizado por la piridina.
R´
1)
H
14
14
O
12
Se
H
OH
Me
O2N
O
O
Ar
23
+ H2O
OH
R´
14
14
O
12
Se
ArSe O
12
R
OH
Ar
R
OH
29
28
3)
R
28
R´
2)
12
Se
+ H2O2
R´
14
O
ArSe
14
12
29
R + H2O +
OH
HO
N
H
O
12
H
Me
OH
solandelactona E
Esquema 8
O
+ ArSeO +
N
H
Síntesis de UCS1025A
13
SÍNTESIS DE UCS1025A
Aislamiento: El UCS1025A se ha aislado de cultivos de fermentación del hongo
Acremonium sp. KY4917.
Actividad biológica: Este compuesto presenta actividad antiproliferativa contra
líneas de células tumorales humanas mediante inhibición de la enzima telomerasa.
Retrosíntesis
El UCS1025A contiene un sistema pirrolizidínico conectado mediante un
enlace acilo a un fragmento octahidronaftalénico.
Esquema 1
14
Síntesis de UCS1025A
El análisis retrosintético del compuesto se inicia con la desconexión del
sistema 1,3-dicarbonílico, lo que conduce a los fragmentos 1 y 2.3 En el esquema 1
se indica la conexión de ambos fragmentos (en el sentido sintético) que se
efectuará mediante la adición nucleofílica del anión 1 al carbonilo aldehídico del
fragmento 2 (véase esquema 1).
El anión 1 procede del compuesto neutro 3, que se desconecta en el enlace CO del anillo lactónico para dar lugar al intermedio pirrolizidínico 4. El sistema de
β-hidroxiácido que contiene 4 se desconecta (reacción retroaldólica) a la imida 5,
que se obtendrá por condensación entre el γ-aminoéster 6 y el anhidrido maleico 7.
El fragmento 2 es fácilmente analizable mediante una operación
retrosintética basada en una reacción Diels-Alder intramolecular, lo que conduce al
(E,E,E)-trienal 8.
Síntesis
1. Síntesis del fragmento pirrolizidínico 9
El análisis retrosintético del UCS1025A conduce al éster γ−aminobutírico 6
y al anhídrido maleico 7 como materiales de partida para la preparación de la parte
izquierda del UCS1025A. Si se utilizan estos dos compuestos aquirales como
productos de partida la síntesis del sistema tricíclico pirolizidínico no será
enantioselectiva, a no ser que en alguna de las etapas intermedias de síntesis se
provoque algún tipo de inducción asimétrica. Para conseguir la preparación no
racémica del intermedio 1, o de su equivalente sintético 9, se empleó el diacetato
del anhídrido (R,R)-tartárico en lugar del anhídrido maleico. Por tanto, la síntesis
del compuesto 9 se inició con la condensación entre el clorhidrato del éster
γ−aminobutírico 10 y el diacetato del anhídrido (R,R)-tartárico 11 (véase esquema
2). La condensación se consiguió calentando el 4-aminobutirato de etilo, generado
in situ a partir del clorhidrato 10, con el anhídrido (R,R)-tartárico 11, en cloruro de
3
T. H. Lambert, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 426.
Síntesis de UCS1025A
15
acetilo a reflujo. Esta operación proporcionó la imida 12, que se transformó en el
derivado 13 mediante desacetilación seguida de sililación.
O
O
( R)
COOMe
OAc
( R)
O
1. Et2NH, THF
OAc 11
2. CH3COCl, reflujo
(51%)
NH3Cl
+
MeOOC
10
O
N
O
12
1. CH3COCl, MeOH
OAc (79%)
OAc
2. TMSCl, Et3N (85%)
O
N
AcOH, HCl, THF
COOMe
OTMS
CH2Cl2, -78ºC a RT
(79%, d.r. 10:1)
O
O
N
OH
N
TBSOTf, DIPEA
OTMS
MeOOC OTBS
14
Tf2O, piridina
luego piridina(76%)
N
OH
MeOOC OTBS
15
O
OTMS
O
13
OTMS
N
H
OTf
OTf
MeOOC OTBS
16
O
N
1. LiOH
2. I2, NaHCO3
(84%)
MeOOC
O
N
Bu3SnH, Pd(Ph3P)4
LiCl, THF (52%)
OTBS
MeOOC
18
OTf
OTBS
17
I
TBSO
N
TBSO
I
O
H
H
OLi
H
H
19
N
H
H
H
O
TBSO
O
NI
O
O
I
H
H
20
O
O
O
9
Esquema 2
La siguiente etapa sintética, una vez obtenida la imida N-funcionalizada 13,
era la construcción del anillo pirrolizidínico. Este objetivo se consiguió, de manera
estereocontrolada, por reacción de 13 con TBSOTf y DIPEA (véanse comentarios).
En esta ciclación de tipo aldólico se obtuvo directamente el compuesto bicíclico
14, sililado en el hidroxilo, con una relación diastereoisomérica de 10:1. La
16
Síntesis de UCS1025A
introducción del doble enlace en el anillo ciclopentanónico se inició con la
desililación ácida del compuesto 14, lo que condujo al diol 15. Los grupos
hidroxilo se activaron hacia el proceso de eliminación mediante conversión en
ésteres de ácido trifluorometanosulfónico (triflatos). La reacción del bis-triflato 16
con piridina a temperatura ambiente provocó la reacción de eliminación E2
regioselectiva, mediante captura del protón más ácido, que es el que está situado en
posición α al carbonilo. La reacción de eliminación llevó a la obtención del triflato
vinílico 17, cuyo acoplamiento reductivo con el hidruro de tributilestaño, en
presencia de Pd(Ph3P)4, proporcionó el compuesto 18 (véanse comentarios).
El anillo lactónico se consiguió mediante un proceso de yodolactonización,
que se inició con la saponificación del éster metílico de 18. La adición de yodo
molecular originó el catión yodonio cíclico 20, mediante adición estereoselectiva
de yodo molecular al doble enlace desde la cara exo del sistema bicíclico, que es la
menos impedida estéricamente (véase intermedio 19 del esquema 2). Finalmente, el
ataque nucleofílico intramolecular del anión carboxilato al catión yodonio
proporcionó del intermedio 9.
2. Síntesis del fragmento 2
La síntesis del fragmento octahidronaftalénico se consiguió mediante la
reacción Diels-Alder intramolecular del trienal 8. En el esquema 3 se explica la
formación del compuesto 2 mediante la participación del estado de transición 21
(orientación endo) En ausencia de inductor quiral el trienal 8 experimentará una
reacción de Diels-Alder no enantioselectiva que formará el compuesto 2 y, a través
de un estado de transición enantiomérico de 21, el enantiómero de 2.
Síntesis de UCS1025A
17
Esquema 3
En la práctica la reacción de ciclación se llevó a cabo en presencia de 20
mol% del organocatalizador 22 y de ácido trifluroacético como cocatalizador
(véase esquema 4). El empleo del catalizador 22 en reacciones de cicloadición
intramolecular de Diels-Alder ha sido recientemente descrito por el grupo de
MacMillan.4 En el esquema 4 se indica un posible ciclo catalítico, que se iniciaría
con la formación de la sal de iminio 23 por reacción entre el catalizador 22 y el
trienal 8. La formación de la sal de iminio rebaja la energía del LUMO y el proceso
tiene lugar enantioselectivamente a 5ºC, en acetonitrilo. La cicloadición conduce a
la formación del intermedio 24, que es hidrolizado in situ para dar lugar al
octahidronaftaleno 2 y al catalizador.
H
H
O
Me
OHC
2
22 Me
H2O
Me
TFA
H
H
N
H H
Bn
(E)
N
O
+
TFA
H
H
H
H
N
H
(E)
(E)
8
H2O
Bn
H
N
Me
O
H
H
N
Bn
24
TFA
N
Me
23
O
Esquema 4
4
R. M. Wilson, W. S. Jen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11616.
Síntesis de UCS1025A
18
3. Etapas finales
En el esquema 5 se indican los pasos finales en la síntesis del UCS1025A. La
reacción de una mezcla de 9 y 2 con trietilborano, en tolueno a -78ºC, provocó una
rápida, cuantitativa y completamente estereoselectiva reacción de adición aldólica
que proporcionó, seguramente vía el enolato de boro 25 (véanse comentarios), el
compuesto 26. Por último, la desililación del hidroxilo, seguida de oxidación del
hidroxilo secundario con el reactivo de Dess-Martin, condujo a la obtención del
UCS1025A sintético.
Esquema 5
Comentarios
1. Síntesis de 14 mediante adición aldólica intramolecular
Síntesis de UCS1025A
19
Un posible mecanismo para la formación del compuesto bicíclico 14 se
indica en el esquema 6.
O
OMe
1)
N
13
OMe
OMe
28
O
N
TBSO
OTMS
O
OTMS
OMe
29
TBS
OTMS
OMe
29
TfO
N
N
OTMS
O
O
3)
TBSO
OTMS
H
30
OMe
TBSOTf = Me
TfO
O
N
OTMS
OTMS
O
TBS
OMe
31
Me Me O
Si O S CF3
Me Me O
TfO
OTMS
O
OMe TBS
30
O
N
TBSO
TBSO
OTMS
+ TBSOTf
OTMS
O
+ BH + TfO
O
N
TBSO
OTMS
OTMS
OTMS
O
3)
OTMS
O
O
O
O
N
28
N
H
B
O
OTMS
O
TBS
TBS
OTMS + TBSOTf
O
TfO
2)
TfO
O
DIPEA =
O
O
OMe
N
OTMS
OTMS
TBS
14
= B
Esquema 6
La transformación se iniciaría con la formación del complejo 28 por
interacción entre el grupo carbonilo de la parte de éster metílico y el TBSOTf
(etapa 1), que experimentaría, a continuación, el ataque de la base para dar lugar al
silil enol éter 29. En la reacción se emplearon 2 equivalentes de TBSOTf, por lo
que es lógico pensar que el segundo equivalente activó al grupo carbonilo imídico,
por coordinación ácido-base de Lewis (véase intermedio 30 de la etapa 3). El
20
Síntesis de UCS1025A
ataque intramolecular estereoselectivo del silil enol éter al carbonilo sililado
condujo al intermedio 31, que se transformó en el compuesto 14 mediante
desililación provocada en el work-up acuoso.
2. Reducción de triflatos de enol mediante acoplamiento cruzado de Stille
Los triflatos de enol se pueden reducir empleando como dador de hidruro
Bu3SnH en presencia de complejos de Pd(0). En este tipo de acoplamientos se
requiere la presencia de una fuente de haluro, usualmente cloruro (LiCl), debido a
que el triflato es un anión no nucleofílico y no está por tanto coordinado como
ligando con el metal. La presencia de aniones cloruro, buenos donadores σ, hace
que se coordinen con el metal elevando la estabilidad y solubilidad de los
complejos intermedios e impidiendo que aquél pueda precipitar como paladio
elemental.
En el esquema 7 se indica el ciclo catalítico para la reducción del triflato de
enol 17, que se inicia con la formación del intermedio de Pd(II) 32 mediante una
etapa de inserción oxidante. El anión cloruro desplaza al poco nucleofílico anión
triflato formando el intermedio 33 que, a continuación, experimenta el proceso de
transmetalación para conducir al intermedio 34. Finalmente, el proceso de
eliminación reductora proporciona el compuesto 18 y regenera el catalizador.
Síntesis de UCS1025A
21
Esquema 7
3. Formación del compuesto 26
El acoplamiento entre los fragmentos 9 y 2 se llevó a cabo mediante una
reacción de tipo aldólico. Para ello, una mezcla del yoduro 9 y del aldehído 2 se
trató con trietilborano en tolueno a -78ºC. En el esquema 8 se indica un posible
mecanismo para dicha reacción, que se iniciaría con la formación del intermedio
35, por coordinación del ácido de Lewis Et3B con el oxígeno amídico de 9. La
expulsión intramolecular de yoduro de etilo transformaría 35 en el enolato de boro
25, cuyo ataque al aldehído 2, desde la cara exo estéricamente menos impedida,
formaría el alcoxiborano 36, que se transformaría en el aldol 26 en el work-up de la
reacción.
Síntesis de UCS1025A
22
Esquema 8
Síntesis de UCS1025A
23
Síntesis de aburatubolactama
25
SÍNTESIS DE ABURATUBOLACTAMA A
Aislamiento: La aburatubolactama se ha aislado del caldo de cultivos de una
bacteria de Streptomyces sp. obtenida de un molusco recolectado cerca de
Aburatubo, en Japón
Actividad biológica: La aburatubolactama es un compuesto macrolactámico que
contiene una unidad de ácido tetrámico, y que combina en su estructura partes
biogenéticamente relacionadas con los policétidos y con los aminoácidos. La
aburatubolactama se puede encuadrar dentro de la familia de los ácidos tetrámicos
macrolactámicos de origen natural, entre los que destacan la cilindramida A, la
goodina A, la ikarugamicina, la discodermida y las alteramidas. La
aburatubolactama A inhibe la generación del anión superóxido en neutrófilos y
provoca la apoptosis en células tumorales humanas Jurkat T.
La apoptosis, denominada también muerte celular programada, está
controlada por mecanismos intrínsecos de las células que se desencadenan en
determinadas circunstancias, por ejemplo bajo la infección celular por virus,
alteraciones en el ADN, etc. El fenómeno de apoptosis está directamente
relacionado con enfermedades neoplásicas, degenerativas (alzheimer y
parkinson), autoinmunes (como la artritis reumatoide) y con enfermedades virales
(entre las que se encuentra el SIDA).
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la aburatubolactama A se inicia con la
desconexión de la parte de ácido tetrámico y del enlace amídico (véase esquema
1).5 Esta operación conduce al cetodiéster 1 y al derivado de β-hidroxiornitina 2.
La desconexión del enlace C9-C10, basada en una reacción de acoplamiento tipo
Stille, Suzuki o similares, conduce al fragmento electrofílico 3 (X=halógeno) y al
fragmento nucleofílico 4 (M=SnR3, BR2, etc). El sistema de β-cetoéster conjugado
5
J. A. Henderson, A. J. Phillips, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8499.
26
Síntesis de aburatubolactama
que contiene el fragmento 4 se desconecta en los enlaces dobles, mediante
reacciones tipo Wittig y/o metátesis, al fosfonato 5, a acroleína 6 y al compuesto
bicíclico 7. En esta operación retrosintética también se ha simplificado la parte
alquiliden-metálica de 4 (enlace C10-C11), que se ha convertido en una agrupación
éster (véase compuesto 7). Esta operación facilita la siguiente desconexión, que se
ocupa del resto alílico unido a C19, el cual se instalará mediante una reacción de
alilación conjugada sobre el sistema de éster α,β-insaturado que contiene el
compuesto bicíclico 8.
Esquema 1
El intermedio 8 se sintetizará a partir de la cetona 9, la cual, mediante la
adición de enlace doble en el anillo ciclopentánico y en la agrupación etilo
exocíclica, se convierte en la cetona bicíclica insaturada 10. Esta doble adición de
grupo funcional facilita el análisis retrosintético del sistema biciclo[3.3.0]octano
que contiene el compuesto 10. Así, el anillo ciclopenténico se construirá mediante
Síntesis de aburatubolactama
27
una reacción de metátesis ciclante (RCM Ring Closing Metathesis) en la trienona
ciclopentánica 11, que, a su vez, se generará mediante un proceso de apertura de
anillo mediante metátesis (ROM Ring Opening Metathesis) en el compuesto
bicíclico 12. Una operación retro-Diels-Alder sobre este derivado conduce al
ciclopentadieno 13 y a la cetona acíclica 14.
Síntesis
1. Síntesis del éster bicíclico 8
El reto sintético más importante en la síntesis de la aburatubolactama A era
la construcción enantio y estereoselectiva del sistema biciclo[3.3.0]octano, que
contiene un total de seis centros estereogénicos. En el análisis retrosintético se ha
indicado que la construcción de este sistema se iniciará con una reacción DielsAlder, a la cual le seguirá una reacción ROM y luego una RCM. La síntesis del
sistema biciclo[3.3.0]octano funcionalizado se inició con la reacción Diels-Alder
entre el ciclopentadieno y la enona 15. Esta reacción se llevó a cabo en presencia
del catalizador de MacMillan 16 y permitió la obtención del compuesto bicíclico
17 con un 65% de rendimiento químico, con una selectividad endo/exo de >98:2 y
con un 93% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). En este punto es
conveniente comentar que, a fin de evitar problemas de regioselectividad en la
reacción de Diels-Alder, ésta no se llevó a cabo con la dienona 14 que aparece en
el análisis retrosintético, sino con la enona 15. El empleo de este dienófilo hizo
necesaria, a continuación, la introducción del doble enlace, lo que se consiguió
mediante la aplicación del método de Ito y Saegusa. La dienona bicíclica 17,
obtenida en el proceso de deshidrogenación, se sometió a la reacción de metátesis
en presencia del catalizador de Grubbs de 1ª generación 18. La reacción se llevó a
cabo en atmósfera de etileno y proporcionó directamente, con un 90% de
rendimiento, la dienona bicíclica 10 (véanse comentarios). La hidrogenación de
este compuesto condujo a la cetona 9, la cual, se sometió a la reacción de
carbometoxilación con el reactivo de Mander (cianoformiato de metilo) en
presencia de LDA. El resultado de esta reacción fue el cetoéster 19, que se
28
Síntesis de aburatubolactama
transformó en el éster α,β-insaturado 8 mediante reducción quimioselectiva de la
función cetónica, mesilación y eliminación.
Esquema 2
2. Síntesis del alquenilestannano 28
H
H
H
N
12
H
19
14
18
16
17
H
H
O
H
O
12
18
OH
16
N
HO
aburatubolactama A
O
SnBu3
19
14
17
H
H
OH
28
El compuesto 28 contiene el sistema biciclo[3.3.0]octano y los seis
estereocentros requeridos para la síntesis de la aburatubolactama A. La preparación
de 28 a partir del compuesto 8 requería la instalación de los centros estereogénicos
en C12 y C19 (véase esquema 3).
Síntesis de aburatubolactama
29
COOMe
12
COOMe
12
H
H
19
Me3SiCH2CH=CH2, TBAF
19
LDA, TMSCl
DMF, DMPU (78%)
H
THF
H
19 (d. r. 4:1)
8
COOMe
MeO
COOMe
H
H
I2, CH3CN
HCl
+
RT
H
OTMS
H
H
7
H
20
19
(2 : 1)
O
O
I
H
O H OAc
COOMe
Zn, AcOH,
THF/H2O
H
+
H
O
H
I
H
Zn
H 21
21 (58%)
19
N
N
Cl
Ru
Ph
Cl
PCy3
H
H
24
LiAlH4, THF
H
PivO
25
COOH
OH
OPiv, CH2Cl2
23
H
(86%)
22
(95%)
OH
H
1. Dess-Martin
2. Ph3P=CHI
(82%, 2 etapas)
H
26
PivO
SnBu3
H
I
H
tBuLi, Bu3SnCl
H
27
THF (85%)
PivO
H
28
HO
Esquema 3
La síntesis del compuesto 28 se inició con la modificación de Majetich de la
reacción de alilación tipo Sakurai (véanse comentarios). Así, el tratamiento del
compuesto 8 con aliltrimetilsilano, en presencia de TBAF, condujo a la obtención
de una mezcla de productos diastereoisoméricos resultantes del proceso de
30
Síntesis de aburatubolactama
alilación conjugada. La proporción de estereoisómeros, que no se pudieron separar
mediante cromatografia, era de 4:1 en favor del isómero 19. En este isómero la
configuración del estereocentro en C19 es la que se requiere para la síntesis de la
aburatubolactama A, no así la configuración del centro estereogénico en C12. Para
aumentar la proporción del isómero deseado, compuesto 7, la mezcla
diastereoisomérica se convirtió en el silil enol éter 20, y éste se sometió a quench
con HCl. En estas condiciones se obtuvo una mezcla formada por los
diastereoisómeros 7/19 en relación 2:1. La reacción de esta mezcla con yodo en
acetonitrilo condujo a una mezcla formada por la yodolactona 21 y el compuesto
19. Tras la separación cromatográfica, la yodolactona 21 se transformó en el ácido
22 mediante eliminación con zinc. La reducción con LiAlH4 llevó al alcohol 23, el
cual se sometió a la reacción de metátesis cruzada con el bis-pivaloil éster 25, en
presencia del catalizador de Grubbs de 2ª generación. Este proceso condujo al (E)pivaoil éster 26 (véanse comentarios), el cual por oxidación Dess-Martin y
olefinación de Stork proporcionó el (Z)-yoduro de alquenilo 27. Este compuesto se
transformó en el estannano 28 mediante metalación con t-BuLi en presencia de
Bu3SnCl. En esta reacción se provocó la eliminación concomitante de la
agrupación pivaloilo.
3. Síntesis de la subunidad de β-hidroxiornitina 36
H
H
N
H
H
H
BocNH
O
O
OH
N
HO
aburatubolactama A
O
O
OTBS
EtO HN
36
La síntesis de la subunidad de β-hidroxiornitina se inició con la
dihidroxilación asimétrica Sharpless del aminoéster 29 (véase el esquema 4). La
reacción de dihidroxilación proporcionó el diol 30 (>98 % ee), que fue convertido
en el sulfito cíclico 31. El tratamiento del sulfito con azida sódica proporcionó
regioselectivamente el azido alcohol 32, que se convirtió en el aminoéster 33
mediante sililación e hidrogenación. El grupo amino libre se protegió por reacción
con cloruro de nosilo (cloruro de o-nitrofenilsulfonilo: protector ortogonal con el
grupo Boc) y el producto resultante, compuesto 34, se convirtió en el Nmetilderivado 35 mediante reacción Mitsunobu (véanse comentarios). La
Síntesis de aburatubolactama
31
eliminación del grupo nosilo con tiofenóxido condujo a la β-hidroxiornitina
protegida 36.
Esquema 4
5. Pasos finales
En el esquema 5 se indican los últimos pasos en la síntesis de la
aburatubolactama A.
32
Síntesis de aburatubolactama
H
EtO
EtO
P
SnBu3
O
H
SnBu3
H
H
Dess-Martin
H
H
H
H
OH
37
O
38
H
NHBoc
TBSO
EtOOC
O
KHMDS, THF
(60% 2 etapas)
CHO
28
O
SnBu3
H
36
NHMe
H
H
tolueno, 110 C
39
H
O
H
NHBoc
SnBu3
I
H
H
EtOOC
OTBS
O
O
COOtBu 41
Pd2(dba)3, Ph3As, NMP
N
40
H
NHBoc
H
NaOMe, MeOH
COOtBu
H
H
(50% 3 etapas)
EtOOC
42
H
H
H
O
OTBS
43
N
OTBS
N
O
NHBoc
COOtBu
H
O
O
O
1. TFA, CH2Cl2
2. DEPC, Et3N, DMF, 0 C
3. HF, CH3CN, (46% 3 etapas)
HO
H
O
H
N
H
aburatubolactama A
H
H
O
O
OH
N
HO
O
Esquema 5
Síntesis de aburatubolactama
33
El proceso se inició con la conversión del alcohol 28 en el aldehído 37
mediante oxidación Dess-Martin. La olefinación de 37 con el fosfonato 38, en
presencia de la base KHMDS, proporcionó la dioxenona 39, que se convirtió en la
β-cetoamida 40 por calentamiento con el aminoéster 36. A continuación, el
compuesto 40 se sometió a la reacción de acoplamiento Stille con el β-yodoacrilato
41, en presencia del catalizador de paladio(0) Pd2(dba)3 y trifenilarsina, en NMP
como disolvente (N-metilpirrolidinona, véanse comentarios). La reacción condujo
al t-butiléster 42, el cual mediante reacción de ciclación Lacey-Dieckmann
inducida por metóxido sódico, llevó al ácido tetrámico 43. Este compuesto se
transformó en la aburatubolactama A mediante eliminación de las funciones tbutiléster y Boc con ácido trifluoroacético, macrolactamización inducida por DEPC
(cianuro de dimetilfosforilo, véanse comentarios), y desililación.
Comentarios
1. Reacción de cicloadición Diels-Alder organocatalítica
O
Ph
N
HN
O
+
13
15
O
O
16
H2O, HClO4 (65%)
17 (93% ee)
La reacción de cicloadición Diels-Alder entre el ciclopentadieno 13 y las
enona 15 se consiguió de forma enantioselectiva mediante el empleo del
catalizador de MacMillan 16 (20 mol%), en agua como disolvente del proceso, y
en presencia de ácido perclórico (20 mol%).6 El ciclo catalítico del proceso de
cicloadición se muestra en el esquema 6. En primer lugar la enona 15 se convierte
en la sal de iminio I por condensación con la imidazolidinona 16 en presencia de
ácido perclórico. A continuación, la cicloadición entre la sal de iminio I y el
ciclopentadieno forma el cicloaducto II. La hidrólisis del intermedio II forma el
producto de la reacción y regenera el catalizador 16, junto con el ácido perclórico.
6
A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458.
34
Síntesis de aburatubolactama
Esquema 6
El modelo estereoquímico que explica la enantioselectividad del proceso
anterior está basado en cálculos computacionales efectuados por el grupo de
MacMillan. Así, la condensación del catalizador 16 con la enona 15 puede formar
una mezcla de sales de iminio, indicadas en el la figura 1 como trans-iminio y cisiminio. La sal de iminio trans bloquea estéricamente el acceso del dieno a ambas
caras del doble enlace. Por el contrario, la sal de iminio cis impide la
aproximación del dieno a la cara Re del doble enlace, pero deja libre el acceso a la
cara Si.
Figura 1
En el esquema 7 se indica el estado de transición endo que se genera en la
aproximación del ciclopentadieno a la cara Si de la sal de iminio cis.
Síntesis de aburatubolactama
35
Esquema 7
Se ha observado que el catalizador 16 no proporciona buenas
enantioselectividades cuando el dienófilo es una metilcetona. En este caso, la sal de
iminio trans no bloquea el acceso del dieno a la cara Re, siendo ambas caras
accesibles a la aproximación del dieno (véase figura 2).
Figura 2
El grupo de MacMillan ha investigado a fondo las características
estructurales que deben reunir los catalizadores basados en imidazolidinonas
quirales. Así, para la consecución de buenos rendimientos químicos, junto con
elevados excesos enantioselectivos y relaciones endo/exo, las imidazolidinonas
quirales deben contener un grupo arilo en el carbono C2 del anillo heterocíclico. En
36
Síntesis de aburatubolactama
la tabla 1 se reúnen los resultados obtenidos por el grupo de MacMillan en la
reacción de cicloadición entre el ciclopentadieno y la (E)-4-hexen-3-ona en
presencia de diferentes imidazolidinonas quirales. Se puede observar que sólo se
obtienen buenos rendimientos quimicos, junto con buenos excesos
enantioselectivos y buenas relaciones endo/exo, cuando el catalizador exhibe un
grupo aromático en C2 (véanse entradas 3 y 4)
Entrada
R1
Tabla 1
R2
Rto (%)
1
Me
Me
2
t-Bu
3
4
endo/exo
ee(%)
20
7:1
0
H
27
9:1
0
Ph
H
83
23:1
82
5-Me-furilo
H
89
25:1
90
2. Síntesis del compuesto 10 mediante reacción tándem ROM-RCM
El ciclo catalítico que explica la conversión del compuesto 12 en 10 se indica
en el esquema 8, en el cual se ha simbolizado el catalizador de metátesis como
Ru=CH2. En primer lugar se produce la cicloadición intermolecular del catalizador
de rutenio al doble enlace más nucleofílico de la dienona 12. Esta reacción genera
el intermedio I, el cual experimenta una ciclorreversión que conduce a la
formación del carbeno de rutenio II. Estas dos reacciones constituyen el proceso
ROM (Ring Opening Methatesis). A continuación tiene lugar el proceso RCM
(Ring Closing Methatesis). Así, el intermedio II experimenta una cicloadición
Síntesis de aburatubolactama
37
intramolecular que forma el rutenaciclobutano III, el cual, mediante una reacción
de ciclorreversión, se transforma en el compuesto 10 y regenera el catalizador.
Esquema 8
La reacción anterior se llevó a cabo mediante agitación del compuesto 12, en
diclorometano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de etileno, en presencia de
2.5 mol% del catalizador 18. Después de 12 horas de reacción se obtuvo el
compuesto 10 con un 90% de rendimiento. En ausencia de atmósfera de etileno el
rendimiento fue de tan solo el 41%.
3. Reacción de metátesis cruzada
Las reacciones de metátesis cruzadas (CM, cross-metathesis) son reacciones
de metátesis termodinámicamente controladas. Para que el proceso tenga éxito
38
Síntesis de aburatubolactama
(reacción 1 del esquema 9), y no se forme una mezcla estadística del producto de
metátesis cruzada y de los productos de homoacoplamiento, se requiere que:
a) La olefina más reactiva que va a experimentar la reacción de cruce (R1CH=CH2
en el esquema 9) genere un homodímero que sea consumible en una subsiguiente
reacción de metátesis cruzada con el otro alqueno (R2CH=CH2 en el esquema 9,
véase la secuencia 2 del esquema 9).
b) La olefina menos reactiva R2CH=CH2 no experimente homoacoplamiento, o lo
haga de forma muy lenta (reacción 3 del esquema 9).7
Esquema 9
La reacción de metátesis cruzada entre el alcohol olefínico 23 y la bispivaloilolefina 25 se llevó a cabo mediante agitación en diclorometano, a
temperatura ambiente, de una mezcla formada por el alcohol 23 (1 equiv.) y 25 (5
equiv.) y el catalizador de Grubbs de 2ª generación (0.18 equiv, véase figura 3).
Figura 3
7
Para modelos empíricos que explican la selectividad en las reacciones de metátesis cruzada véase:
A. K. Chatterjee, T.-L. Choi, D. P. Sanders, R. H. Grubbs J. Am. Chem. Soc. 2003, 37, 11360.
Síntesis de aburatubolactama
39
El ciclo catalítico que explica la formación del producto de metátesis cruzada
26 se indica en el esquema 10.
Esquema 10
El ciclo de metátesis cruzada se inicia con la cicloadición del carbeno de
rutenio, simbolizado en el esquema 12 por Ru=CH2, a la olefina 25, que es la que
está en mayor proporción en la mezcla reactiva (relación 1:5 de olefinas 23/25). La
cicloadición forma el rutenaciclobutano II, que experimenta una ciclorreversión
que conduce a la formación de la olefina II y del carbeno de rutenio III. La
cicloadición de este carbeno al alqueno 23 forma el rutenaciclobutano IV, el cual,
mediante ciclorreversión, forma el producto de metátesis cruzada 26 y regenera el
catalizador.
La olefina II, que se forma en el anterior ciclo de metátesis, también es
productiva en la reacción de metátesis cruzada con el alqueno 23, como se pone de
manifiesto en el ciclo catalítico del esquema 13. De esta forma la bispivaloilolefina 25 actúa aportando sus dos mitades a la reacción de metátesis
cruzada, con lo que en realidad la relación de olefina 26 con respecto a la olefina
de cruce es de 1:10, aumentando de esta forma la probabilidad de cruce con la
olefina 26.
40
Síntesis de aburatubolactama
Esquema 11
4. Reacción de alilación Hosomi-Sakurai: modificación de Majetich
En 1976 Hosomi y Sakurai demostraron que los compuestos carbonílicos
reaccionaban con aliltrimetilsilano, en presencia de TiCl4, para dar lugar a los
correspondientes alcoholes homoalílicos.8 Poco después, estos dos autores también
demostraron que los alilsilanos, en presencia de ácidos de Lewis fuertes, se
adicionaban de forma conjugada a enonas α,β-insaturadas.9 El método de alilación
de Hosomi-Sakurai demostró ser superior, sobre todo en la reacción con enonas, al
8
A. Hosomi, H. Sakurai, Tetrahedron Lett. 1976, 1296
A. Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1673. La alilación conjugada de HosomiSakurai no funciona sobre ésteres α,β-insaturados.
9
Síntesis de aburatubolactama
41
método de alilación conjugada que utilizaba alilcupratos, como se pone de
manifiesto en el esquema 12.
Esquema 12
El mecanismo que explica la alilación de Hosomi-Sakurai se inicia con la
activación de la electrofília del sistema aceptor por complejación del carbonilo
cetónico con el ácido de Lewis (etapa 1 del esquema 13).
Esquema 13
42
Síntesis de aburatubolactama
A continuación, el complejo activado II experimenta el ataque nucleofílico
del aliltrimetilsilano. Esta reacción genera el intermedio carbocatiónico III, que
está estabilizado por el efecto beta del silicio (donación electrónica estabilizante
del enlace sigma C-Si sobre el orbital p vacío). El carbocatión III se convierte en el
enolato de titanio IV por eliminación del grupo trimetilsililo. En el proceso de
workup se produce la hidrólisis del enolato IV y la formación del producto de
alilación conjugada V.
En 1986 G. Majetich y colaboradores consiguieron la alilación conjugada de
ésteres y nitrilos α,β-insaturados mediante reacción con alilsilanos en presencia de
fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). Estas nuevas condiciones de alilación
demostraron ser superiores, en términos de rendimiento químico, a las condiciones
experimentales originalmente propuestas por Hosomi y Sakurai, y también a las
alilaciones con dialilcuprato de litio (véase tabla 2).10
Tabla 2 (rendimientos en la formación del producto de alilación conjugada)
X
R
alilSiMe3/TBAF
alilSiMe3/TiCl4
(alil)2CuLi
COOMe
Ph
90%
No reacciona
61%
CN
Ph
65%
No reacciona
52%
COOEt
2-furilo
83%
No reacciona
70%
CN
2-furilo
91%
No reacciona
73%
COOEt
t-butilo
80%
No reacciona
0%
CN
t-butilo
65%
No reacciona
46%
COOMe
COOMe
80%
No reacciona
64%
El mecanismo de alilación promovido por TBAF se inicia con la
coordinación del anión fluoruro al aliltrimetilsilano (esquema 14). La adición del
anión fluoruro forma la especie pentacoordinada de silicio VI, no básica, que se
adiciona al sistema aceptor Michael para formar el intermedio VII. La eliminación
de trimetilflurosilano genera el enolato VIII, que se transforma en el compuesto IX
en el proceso de workup.
10
G. Majetich, A. Casares, D. Chapman, M. Behnke, J. Org. Chem. 1986, 51, 1745.
Síntesis de aburatubolactama
43
Esquema 14
5. N-metilación de Mitsunobu
TBSO
EtOOC
H
N
NHBoc
Ns 34
MeOH, Ph3P
DEAD, THF
TBSO
EtOOC
Me
N
NHBoc
Ns 35
El mecanismo de la N-metilación del compuesto 34, por reacción con
metanol en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), se
inicia con la adición nucleofílica de la trifenilfosfina al DEAD (esquema 15). Esta
reacción origina la betaina I, que, a continuación, es atacada nucleofílicamente en
el átomo de fósforo para dar lugar al metóxido de trifenilfosfonio II y al anión III.
El subsiguiente ataque SN2 de la amina sobre el metóxido de trifenilfosfonio forma
el catión amonio IV y óxido de trifenilfosfina. Finalmente, una reacción ácido-base
entre el catión amonio IV y III forma la amina neutra y N,N´-bisdietoxicarboxilato
de hidrazina VI.
44
Síntesis de aburatubolactama
Esquema 15
6. Síntesis del compuesto 42 mediante acoplamiento Stille
El sistema de éster di-insaturado de la aburatubolactama A, que abarca desde
C7 a C11, se construyó mediante acoplamiento Stille entre el alquenilestannano 40
y el β-yodoacrilato de t-butilo 41. La reacción se llevó a cabo en presencia del
catalizador de Pd(0) tris(dibencilidenacetona)dipaladio, trifenilarsina y Nmetilpirrolidinona (NMP) como disolvente. La trifenilarsina actúa como ligando
del paladio en el ciclo catalítico, y su baja capacidad donante, en comparación con
la trifenilfosfina, se traduce en un aumento de la velocidad de la reacción de
acoplamiento. Según la protesta mecanística de Espinet y Casado para las
reacciones de acoplamiento de Stille, el ciclo catalítico que explicaría la formación
del compuesto 42 sería el que se indica en el esquema 16.
Síntesis de aburatubolactama
45
Esquema 16
7. Reacción de macrolactamización inducida por cianuro de dimetilfosforilo
La reacción ajustada del proceso es la siguiente:
El mecanismo de macrolactamización se inicia con la reacción ácido-base
entre la parte de ácido carboxílico y la trietilamina (véase el esquema 17). Este
proceso genera el carboxilato I, el cual ataca nucleofílicamente al cianuro de
dimetilfosforilo para generar el intermedio activado II. El subsiguiente ataque
nucleofílico intramolecular de la agrupación amino expulsa al fosfonato de
dimetilo y forma la macrolactama protonada III. Finalmente, la reacción ácidobase entre la lactama protonada III y la trietilamina forma la lactama neutra.
46
Síntesis de aburatubolactama
1)
COOH
+ Et3N
NH2
COO
NH2 + Et3NH
I
2)
O
O
COO
O
MeO P CN
NH2 +
OMe
I
3)
O
O
NH2
II
4)
O
O
P
OMe
OMe
P
+ Et3N
OMe
OMe
+ CN
O
O P
NH2
III
OMe
OMe
O
O
NH2
III
NH2
II
O
NH + Et3NH
IV
Esquema 17
O
O
P OMe
NH2 + O
MeO
Síntesis de amfidinólido H
47
SÍNTESIS DE AMFIDINÓLIDO H
Aislamiento: El amfidinólido H ha sido aislado de dinoflagelados del género
Amphidinium. Los dinoflagelados, organismos que se clasifican dentro del reino
eucariótico denominado protista, se desplazan en el agua gracias a dos flagelos
desiguales, uno transversal y otro longitudinal. Al flagelo transversal se debe la
mayor parte de la fuerza propulsora de la célula e imparte, muy a menudo, un
movimiento giratorio distintivo de estos organismos, de ahí el nombre
dinoflagelado: del griego, dinos, girando y del latín flagellum, látigo. El flagelo
longitudinal funciona principalmente como timón, aunque también produce una
cierta fuerza propulsora. Algunos dinoflagelados son capaces de biosintetizar
potentes toxinas y cuando se reúnen en agrupaciones de millones de individuos por
mililitro de agua de mar provocan las denominadas mareas rojas.
Actividad biológica: El amfidinólido H es uno de los más potentes citotóxicos
aislados hasta la fecha de fuentes naturales. Su actividad citotóxica está en el rango
nanomolar, con un IC50 de 0.52 ng/mL contra células de carcinoma epidérmico
humano.
Retrosíntesis
La primera operación del análisis retrosintético desconecta el doble enlace
C6-C7 del amfidinólido H, que en el sentido sintético se construirá mediante una
reacción de metátesis ciclante (esquema 1). La siguiente operación desconecta el
sistema aldólico mediante la escisión del enlace C18-C19. Este proceso genera el
fragmento aldehídico 3 y la metilcetona 2.11
11
A. Fürstner, L. C. Bouchez, J-A. Funel, V. Liepins, F-H. Porée, R. Gilmour, F. Beaufils, D.
Laurich, M. Tamiya, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9265.
48
Síntesis de amfidinólido H
La desconexión del sistema diénico en el fragmento 3 proporciona los
intermedios 4 y 5. En el sentido sintético estos dos fragmentos se unirán mediante
una reacción de acoplamiento catalizada por metal, en la cual el fragmento 4 será el
componente electrofílico del proceso (X=halógeno) y el fragmento 5 el
componente nucleofílico (M=metal).
Esquema 1
Por otro lado, la escisión de la función éster en el fragmento 2 genera el
ácido carboxílico 6 y la tetrahidroxicetona protegida 7, que por desconexión de la
parte aldólica (enlace C21-C22) conduce al aldehído 8, que se sintetizará a partir
del éster de Roche 9.
Síntesis de amfidinólido H
49
En el análisis retrosintético se ha simbolizado la protección de todas las
funciones hidroxilo con la letra P, lo que no significa necesariamente que el
protector tenga que ser el mismo en todas ellas. Como se verá más adelante, los
grupos protectores de estas funciones deberán ser mutuamente ortogonales, a fin de
conseguir su desprotección quimioselectiva en determinados pasajes del proceso
sintético. Otros protectores, como el que instalará en el hidroxilo en C21, deberán
ser de naturaleza tal que permitan conseguir un elevado nivel de estereocontrol en
el proceso de adición aldólica entre la metilcetona 2 y el aldehído 3.
Síntesis
1. Síntesis del yoduro de alquenilo 4
El yoduro de alquenilo 4 contiene un único estereocentro, el situado en el
carbono C16, que se generará mediante un proceso de hidrogenación asimétrica.
Así, la hidrogenación a presión atmosférica del monoéster metílico del ácido
itacónico 10, en presencia de cantidades catalíticas del complejo catiónico de rodio
Rh(cod)2BF4 (cod=cicloocta-1,5-dieno) y del fosfito monodentado quiral 11, en
1,2-dicloroetano, proporcionó el compuesto 12 con un rendimiento químico del
95% y un 98% de exceso enantiomérico (véase esquema 2 y comentarios).
La reducción quimioselectiva del ácidoéster 12, seguida de sililación con tbutildimetilclorosilano, condujo al éster 13, el cual se transformó en el compuesto
bis-sililado 14 por reducción de la función éster seguida de sililación con tbutildifenilclorosilano. La escisión selectiva del t-butildimetilsililéter, por reacción
con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en etanol a 50ºC, condujo al alcohol 15,
que por oxidación Swern se transformó en el aldehído 16. La conversión de este
compuesto en el alquino 18 se consiguió mediante reacción con el
diazometilfosfonato de Ohira-Bestmann. El yoduro de alquenilo 4 se obtuvo
mediante reacción de carboaluminación del alquino 18, seguida de yodonólisis.
50
Síntesis de amfidinólido H
Esquema 2
2. Síntesis del alquenilestannano 5
Me
OH O
Me
16
18
HO
13
Me
OH
20
Me
22
1
9
O
7
amfidinolido H
Me
25
6
8
13
23
Me
11
SnBu3
21
O
11
OH
8
O
9
O
OH
7
5
El fragmento 5 contiene en su estructura tres centros estereogénicos, uno de
los cuales, el situado en C11, tendrá su origen en el S-citronelal 19, que es el
compuesto de partida elegido para la preparación de 5.
Síntesis de amfidinólido H
51
La síntesis del alquenilestannano 5 se inició con la conversión del Scitronelal 19 en el alquino 20 (véase esquema 3). Esta transformación se consiguió
con el reactivo de Ohira-Bestmann 17.
H
O
MeO P
MeO
O
13
Me
11
Me
9
19
O
OMe Me
N2 17
Me
NaOMe, THF
H
O
21
20
Me
O3, CH2Cl2, Me
-78ºC luego Me2S
Me
TBSOTf, Et3N
CH2Cl2, -20ºC
(EtO)2P(O)CH2COOEt,
NaH, THF (25%, 5 etapas)
Me
O3, CH2Cl2,
Me
-78ºC luego Me2S
O
23
DIBAL, CH2Cl2
-78ºC (69%)
Me
OTBS
22
H
(+)-DET, Ti(OiPr)4,
tBuOOH, CH2Cl2,
Me
Me
-20ºC (72%, 98% de)
COOEt
25
24
26
O
OH
OH
TBSCl, imid.,
CH2Cl2 (83%)
Me3Si
SnBu3
SnBu3
13
Me
TBAF, DMSO
11
8
7
5
9
O
OH
Me
Bu3SnSiMe3,
Pd(Ph3P)4
28
DMF,
tubo
sellado
O
OTBS (79–85%)
80ºC (91%)
Me
27
O
OTBS
Esquema 3
El alquino 20 obtenido en la reacción anterior se convirtió en el aldehído 21
mediante ozonolisis del doble enlace. La conversión de 21 en el silil enol éter 22,
seguida de ozonolisis, condujo al aldehído 23, el cual, por reacción HornerWadsworth-Emmons con el anión derivado del fosfonoacetato de trietilo,
proporcionó el éster 24. La reducción de este compuesto condujo al alcohol alílico
25, que se transformó en el epoxialcohol 26 mediante epoxidación asimétrica
52
Síntesis de amfidinólido H
Sharpless. La protección del hidroxilo en el epoxialcohol 26, mediante sililación
con el t-butildimetilclorosilano, condujo al oxirano 27, el cual se sometió a la
reacción de sililestannilación del triple enlace por tratamiento con trimetilsililtributilestaño en presencia de tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0) (véanse
comentarios). Este proceso proporcionó el compuesto bis-metálico 28, que se
transformó en el alquenilestannano 5 mediante desililación con fluoruro de tetra-nbutilamonio.
3. Síntesis del cetoéster 2
Me
O
OH O
Me
16
18
20
HO
13
Me
OH
Me
22
25
6
8
1
9
O
OPMB
21
Me
22
23
Me
OH
25
1
O
7
O
20
TESO
23
Me
11
Me
21
6
O
OTPS
O
2
amfidinólido H
La estructura del cetoéster 2 contiene tres agrupaciones hidroxílicas,
ortogonalmente protegidas, que se deberán liberar en los últimos pasos de la
síntesis para dar lugar al producto natural. Sin embargo, la función del grupo pmetoxibencilo (PMB) en el átomo de carbono C21 no será únicamente la de
protección, sino también la de control de la estereoselectividad en la adición
aldólica que deberá protagonizar la metilcetona 2 en la secuencia sintética que se
explicará a continuación.
Para la síntesis de la metilcetona 2 se eligió como material de partida el éster
de Roche 9, que aporta el fragmento carbonado C22-C24 del amfidinólido H y un
centro estereogénico destinado a convertirse en el estereocentro C23 del producto
natural. El proceso se inició con la obtención del aldehído 29 por sililación del
éster de Roche 9, seguida de reducción y oxidación (esquema 4). La reacción de
olefinación de 29 proporcionó el éster 30, el cual, por reducción y epoxidación
asimétrica Sharpless se convirtió en el epoxialcohol 31. La apertura reductiva
regioselectiva del anillo oxiránico se consiguió por tratamiento del epoxialcohol 31
con DIBAL en tolueno a -40ºC (véanse comentarios). Para evitar la eliminación del
grupo TBS la reacción se sometió a quench con t-BuOH. En estas condiciones se
Síntesis de amfidinólido H
53
obtuvo el diol 32, el cual, por sililación selectiva del hidroxilo primario, se
convirtió en el alcohol 33.
La eliminación quimioselectiva de la agrupación t-butildimetilsililo, seguida
de sililación del diol resultante con trietilclorosilano, proporcionó el triol
completamente protegido 34. Cuando este compuesto se sometió a las condiciones
de oxidación de Swern se consiguió la eliminación quimioselectiva de la función
trietilsililo situada sobre el hidroxilo primario y la subsiguiente oxidación de ésta.
El resultado fue la obtención del aldehído 8, que se sometió a un proceso de
adición aldólica tipo Evans con el Z-enolato de boro derivado de la oxazolidinona
16. En el esquema 5 se indica el estado de transición cíclico de seis eslabones, en
conformación de silla, mediante el que opera esta adición aldólica. El aldol 35
mediante sililación, seguida de tioesterificación, se convirtió en el tioéster 36. Este
compuesto se transformó en la metilcetona 37 por reacción con dimetilcuprato de
litio.
Esquema 4
54
Síntesis de amfidinólido H
Esquema 5
La eliminación quimioselectiva de la agrupación trietilsililo se consiguió por
reacción del trisililderivado 37 con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en etanol.
El alcohol resultante 7 se convirtió en el cetoéster 2 por esterificación con el ácido
6, inducida por diciclohexilcarbodiimida y N,N-dimetilaminopiridina.
Síntesis de amfidinólido H
55
4. Acoplamiento de los fragmentos 2, 4 y 5: aproximación fallida al
amfidinólido H
La unión de los fragmentos 2, 4 y 5 se inició con el acoplamiento entre el
yoduro de alquenilo 4 y el alquenilestananno 5. Esta transformación se consiguió
en presencia de cantidades catalíticas de tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0), tiofeno2-carboxilato de cobre(I) (CuTC) y difenilfosfinato de tetra-n-butilamonio
(Ph2PO2NBu4), en dimetilfomamida, y proporcionó el dieno 38 con un 82% de
rendimiento (véase esquema 6 y comentarios). El compuesto 38, mediante
oxidación y metilenación Wittig, se convirtió en el trieno 39, el cual, por
desililación y oxidación se transformó en el aldehído 40. Para la unión de la
metilcetona 2 con el aldehído 40 se recurrió a la proyectada reacción de adición
aldólica. Así, la enolización del cetoéster con diisopropilamiduro de litio (LDA), y
la subsiguiente adición del aldehído 40, proporcionó el aldol 1, como único
estereoisómero y con un rendimiento del 52% (véanse comentarios). El proceso de
macrociclación se confió a la reacción de metátesis intramolecular, que se llevó a
cabo por tratamiento del aldol 1 con el catalizador de Grubbs de 2ª generación, en
benceno a temperatura ambiente. Estas condiciones experimentales condujeron a la
obtención del macrólido 42 con un 73% de rendimiento. Las únicas operaciones
sintéticas que separaban la estructura 42 del amfidinólido H no eran más que,
aparentemente, rutinarias reacciones de desprotección. Aunque la eliminación de
los grupos sililo se consiguió por tratamiento de 42 con TASF
(difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio), la escisión del pmetoxibenciléter provocó la descomposición del sustrato. Por ejemplo, la reacción
de eliminación del grupo PMB falló con los reactivos oxidantes habituales, como la
diclorodicianoquinona (DDQ) o el nitrato de cerio y amonio (CAN). El fallo de
esta reacción se achaca a la oxidación competitiva del sistema de dieno conjugado.
56
Síntesis de amfidinólido H
El amfidinólido H tampoco se pudo conseguir por eliminación del PMB en
condiciones ácidas o reductivas.
Me
Me
OTPS
16
18
Me
Me
I
4
14
1. Dess-Martin,
CH2Cl2, 0 C
Me
14
SnBu3 Ph2PO2NBu4
DMF(82%) Me
13
13
2. Ph3P=CH2
(65%, 2 etapas)
Me
11
8
5
9
O
O
39
38
OH
OTPS
Me
Me
Pd(Ph3P)4,
CuTC
+
OTPS
O
7
OH
1. TBAF, THF (87%)
2. Dess-Martin, NaHCO3
CH2Cl2, 0 C (75%)
Me
OH O
Me
20
18
Me
OPMB
21
Me
TBSO
Me
Me
O
H
2, LDA, THF
OTPS -78 C (52%)
Me
Me
O
O
7
1O
6
Mes N N Mes
Cl
41
Ru
Ph
Cl
PCy3
benceno (73%)
40
Me
O
7
OH O
OPMB
Me
Me
TBSO
Me
Me
6
OTPS
O
O
7
42
Esquema 6
O
descomposicien
Síntesis de amfidinólido H
57
5. Inversión del orden de los acoplamientos: obtención del amfidinólido H
La imposibilidad de eliminar selectivamente la función PMB, en presencia
de la agrupación diénica, obligó a un cambio en la estrategia sintética, que se basó
en la alteración del orden de los acoplamientos. En primer lugar se procedió a la
unión entre la cetona 2 y el yoduro de alquenilo 4 (véase esquema 7). Para llevar a
cabo este acoplamiento de fragmentos, el compuesto 4 se convirtió en el aldehído
43 mediante desililación y oxidación.
La enolización de la cetona 2 con diisopropilamiduro de litio (LDA), y la
subsiguiente adición del aldehído 43 a la mezcla de enolización, proporcionó, con
un 70% de rendimiento, el aldol 44 como único estereoisómero. Este resultado
evidencia una vez más la importancia de la agrupación PMB en el proceso de
estereocontrol de la adición aldólica. De hecho, cuando se ensayó esta reacción
sobre un sustrato que contenía un grupo TES, en lugar del PMB, la selectividad de
la adición aldólica fue muy baja (véanse comentarios).
La sililación del hidroxilo aldólico, seguida de eliminación de la agrupación
PMB, con diclorodicianoquinona en diclorometano acuoso, condujo a la obtención
de la yodocetona 45. Este resultado demuestra que es posible conseguir la
eliminación del grupo PMB siempre y cuando el sustrato carezca de la agrupación
diénica. La sililación del compuesto 45 fue seguida de la reacción de acoplamiento
Stille con el alquenilestannano 5. Este proceso proporcionó el cetoéster 46, el cual,
por oxidación, metilenación y metátesis ciclante con el catalizador de Grubbs 41,
proporcionó el macrociclo 47. Este sustrato sólo contiene agrupaciones silil éter
como protección de los grupos hidroxilo. Cuando el compuesto 47 se trató con
TASF, en una mezcla de THF acuoso/DMF a 0ºC, se obtuvo, con un 55% de
rendimiento, el amfidinólido H sintético.
58
Síntesis de amfidinólido H
Esquema 7
Síntesis de amfidinólido H
59
Comentarios
1. Síntesis del acido-éster 12 mediante hidrogenación enantioselectiva de Reetz
El estereocentro en C16 del amfidinólido H se instaló mediante
hidrogenación asimétrica del monoéster metílico del ácido itacónico 10. Esta
reacción se llevó a cabo bajo presión atmosférica de hidrógeno en presencia del
catalizador quiral generado in situ al mezclar el complejo catiónico de rodio
[Rh(cod)2]BF4 con el fosfito quiral 11.12 En el esquema 8 se indica el ciclo
catalítico de este proceso de hidrogenación, que se inicia con la generación del
catalizador por intercambio del ligando ciclooctadieno (cod) con el fosfito 11. Esta
reacción genera el catalizador quiral I, con el rodio en estado de oxidación +1 y
con 16 electrones en su esfera de coordinación. El intercambio del ligando
ciclooctadieno por el ácido itacónico 10 conduce al complejo de rodio II. La
inserción oxidante del hidrógeno molecular forma el complejo III, con el rodio en
estado de oxidación +3 y con 18 electrones en su esfera de coordinación. La etapa
de inserción 1,2 de hidrógeno (hidrometalación de la olefina) forma el complejo
IV, con el rodio en estado de oxidación +3 y con 16 electrones en su esfera de
coordinación. Finalmente, la etapa de eliminación reductora, con entrada del
ligando ciclooctadieno en la esfera de coordinación del rodio, conduce al producto
de hidrogenación 12 y a la regeneración del catalizador.
12
a) M. Reetz, G. Mehler Angew. Chemie Int. Ed. 2000, 39, 3889; b) I. D. Gridnev, N. Higashi, K.
Asakura, T. Imamoto J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7183; c) M. Ostermeier, B. Brunner, C. Korff, G.
Helmchen Eur. J. Org. Chem. 2003, 3453.
60
Síntesis de amfidinólido H
Ph
H
O
P O
O
BF4
Rh
OMe +
11
(rodio +1, 16 e-)
Cod
*
HO
Me
O
16
18
15
O
P
OMe
Rh
12
O
O
O
HO
O
O
Me
eliminación
reductora
*
15
16
18 OMe
O 10
intercambio
de ligandos
Cod
I (rodio +1, 16 e-)
*
Cod
*
MeO
O
O
MeO
P
H
HOOC
O
O
*
COOH Me
O
O
Me
P
Rh
O
O
O
CH3 Rh
O
II (rodio +1, 16 e-)
*
IV (rodio +3, 16 e-)
H
MeO
H
O
Rh
hidrometalación
O O
HOOC Me
P
adición
oxidante
O
*
O
*
III (rodio +3, 18 e-)
Esquema 8
2. Sililestannilación regioselectiva de triple enlace
Me3Si
SnBu3
13
13
Me
Bu3SnSiMe3, Pd(Ph3P)4
11
8
9
O
11
8
7
27
Me
OTBS
DMF, tubo sellado
(79–85%)
28
9
O
OTBS
H2
Síntesis de amfidinólido H
61
El ciclo catalítico de la reacción de sililestannilación regioselectiva del triple
enlace se indica en el esquema 9.13 El proceso se inicia con la inserción oxidante
del Bu3SnSiMe3 sobre el complejo de paladio(0). Esta reacción genera el complejo
II, con el átomo metálico en estado de oxidación +2. La coordinación del alquino
forma el complejo III que, por inserción 1,2 de estaño a la olefina
(estannopaladación), se transforma en el complejo V mediante la participación del
intermedio cíclico IV. Finalmente, la eliminación reductora conduce al producto de
bis-metalación 28 y a la regeneración del catalizador.
Esquema 9
La mayor electrofília del enlace Pd-Sn, en contraposición con la del enlace
Pd-Si, explica la preferencia por la inserción de estaño en el alquino. La repulsión
estérica entre el ligando PPh3 y el grupo R del alquino terminal controla la
regioselectividad del proceso, puesto que el grupo tributilestannilo siempre se
13
M. Hada, Y. Tanaka, M. Ito, M. Murakami, H. Amii, Y. Ito, H. Nakatsuji, J. Am. Chem. Soc. 1994,
116, 8754.
62
Síntesis de amfidinólido H
adiciona al carbono interno del alquino para evitar la interacción estérica de la
parte R del alquino con el ligando trifenilfosfina (véase esquema 10).
Esquema 10
3. Apertura reductiva regioselectiva de epoxialcoholes
En el esquema 11 se propone un mecanismo para explicar la apertura
regioselectiva del anillo oxiránico por reacción del epoxialcohol 31 con hidruro de
diisobutilaluminio (DIBAL). El proceso se inicia con la formación del intermedio
I, que experimenta la apertura intramolecular del anillo oxiránico mediante la
intervención de un estado de transición cíclico de seis eslabones. El producto de la
reducción, complejo bis-alumínico II, se transforma en el diol 32 en el proceso de
workup.
Esquema 11
Síntesis de amfidinólido H
63
4. Acoplamiento de Stille: modificación de Fürstner
Me
SnBu3
13
Me
Me
+
11
8
5
9
O
I
OH
Me
OTPS
16
18
14
Pd(Ph3P)4, CuTC,
Ph2PO2NBu4, DMF
OTPS
16
18
14
13
Me
(82%)
4
Me
11
8
7
38
9
OH
7
O
El acoplamiento Stille entre el yoduro de alquenilo 4 y el alquenilestannano 5
se consiguió mediante reacción con el catalizador de paladio(0) Pd(PPh3)4, en
presencia de 2-tiofenilcarboxilato de cobre y de Ph2PO2NBu4. El ciclo catalítico del
proceso se indica en el esquema 12 y se inicia con la etapa de inserción oxidante
del yoduro de alquenilo, lo que conduce a la formación del complejo II.
Me
R
Me
R
4
14
38
13
0
Ph3P Pd PPh3
I
R´
eliminación
reductora
Ph3P
adición
oxidante
Ph3P
R´
Pd(II)
Ph3P
14
Me
14
2 PPh3
Pd(II) 13
Ph3P
IV
I
II
R
I
14
Me
transmetalación
Cu
R´´-Cu
+
SnBu3
R´ 5
R´ III
+
R´´-SnBu3
R´´=yodo ó 2-tiofenilcarboxilato
Esquema 12
R
64
Síntesis de amfidinólido H
Por otro lado, el alquenilestannano 5 se convierte en el alquenil-cobre III por
transmetalación con el 2-tiofenilcarboxilato de cobre (CuTC).14 La subsiguiente
reacción de transmetalación con el complejo de paladio II forma el complejo de
paladio III, que por eliminación reductora proporciona el producto de
acoplamiento 38 y regenera el catalizador de paladio.
En el primer ciclo catalítico la transmetalación entre el CuTC y el
alquenilestananno forma el alquenil-cobre III y 2-tiofenilcarboxilato de
tributilestaño (R´´-SnBu3, R´´=TC). A continuación, la transmetalación del
alquenil-cobre III con el complejo II genera yoduro cuproso (R´´-Cu, R´´=I). Es el
yoduro de cobre(I) el que participa en los siguientes ciclos de transmetalación con
el alquenilestannano 5, con formación de yoduro de tributilestaño como
subproducto de la reacción (R´´-SnBu3, R´´=I). De hecho, la misión del
Ph2PO2NBu4 es la de retirar el yoduro de tributilestaño del ciclo catalítico de la
reacción de acoplamiento.
5. Adición aldólica con inducción asimétrica 1,4
La adición del enolato lítico derivado de la metilcetona 2 sobre el aldehído
43 proporcionó el aldol 44 con un 70% de rendimiento químico y una relación
diastereoisómerica de >10:1. Este proceso transcurre con inducción asimétrica 1,4,
puesto que el grupo p-metoxibenciléter situado en el átomo de carbono C21 es el
responsable de la selectividad π−facial que se consigue sobre el grupo carbonilo en
C18. En el esquema 13 se indica un mecanismo que explica la selectividad del
proceso de adición aldólica. Así, el enolato lítico I se adiciona a la cara Re del
aldehído mediante la intervención de un estado de transición cíclico en
14
G. D. Allred, L. S. Liebeskind, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748.
Síntesis de amfidinólido H
65
conformación de silla, en el cual el átomo de oxígeno de la agrupación PMBO se
coordina intramolecularmente con el átomo metálico, disminuyendo al mismo
tiempo las interacciones estéricas de la parte voluminosa R del enolato, que se
coloca en una disposición de mínima interferencia estérica.
Esquema 13
Esta adición aldólica también tuvo lugar con elevado estereocontrol cuando
la metilcetona 2 se adicionó al aldehído 40 (esquema 14).
1. LDA, THF, -78ºC
2.
Me O
Me
O
Me
20
Me
H
Me
Me
Me
40
20
O
OPMB
21
Me
TBSO
Me
OTPS
O
O
Me
OH O
18
21
TBSO
2
18
OPMB
Me
7
OTPS
O
(52%, único diastereoisómero)
O
1
O
Esquema 14
La influencia beneficiosa que ejerce el grupo PMB en el estereocontrol de la
adición aldólica se puso de manifiesto al llevar a cabo la reacción con la
metilcetona 48, en la cual el grupo PMB favorecedor de la quelación se ha
sustituido por el grupo trietilsililo (TES). Con la cetona 48 la adición al aldehído 40
proporcionó una mezcla de aldoles en relación 2:1 (esquema 15).
66
Síntesis de amfidinólido H
O Li
OTES
O
Me
OTES
20
20
21
Me
TBSO
Me
48
Me
TBSO
Me
OTPS
LDA, THF, -78ºC
O
21
OTPS
O
O
O
Me
Me
Me
Me
20
OTES
21
Me
Me
TBSO
Me
Me
OTPS
O
O
18
OH O
18
O
O
49 (50-60%, dr 2:1)
Esquema 15
40
O
H
Síntesis de amfidinólido X
67
SÍNTESIS DE AMFIDINÓLIDO X
Aislamiento: El amfidinólido X se aisló, el año en 2003, de Amphidinium
dinoflagellates y es el primer macrodiólido aislado de una fuente natural que posee
una estructura de policétido construída con unidades de un diol y de un diácido.
Actividad biológica: El amfidinólido X presenta actividad citotóxica frente al
linfoma L1210 y al carcinoma humano (células KB). Los ensayos in vitro muestran
valores de IC50 entre 0.6 y 8 µg/L.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético del amfidinólido X se inicia con la desconexión,
basada en una reacción RCM, del enlace C11-C12 (véase el esquema 1).15
13
12
10
11
O
O
13
O
12
10
O
17
O
RCM
O
6
O
O
17
O
O
6
1
1
O
O
1
amfidinólido X
esterificación
COOEt
O
O
6
X
9
O
CHO
O
O
5
O
ROOC
O
+
HO
+
ROOC
ROOC
Aux*
8
OH
2
Esquema 1
15
olefinación
COOH
CHO
7
C. Rodríguez-Escrich, F. Urpí, J. Vilarrasa, Org. Lett. 2008, 10, 5191.
4
3
68
Síntesis de amfidinólido X
La desconexión del doble enlace genera el sustrato triolefínico 1, que se
desconecta en los enlaces éster a los fragmentos 2, 3 y 4. El alcohol alílico 2 se
sintetizará a partir del acetoacetato de etilo 6 mediante acetalización del carbonilo
seguida de una reacción de crotilación, que deberá ser diastereo y enantioselectiva.
El fragmento 3 se desconecta en el doble enlace al aldehído-éster 7, que se
sintetizará mediante alquilación diastereoselectiva del propionato 8 con un αhalogenoéster.
El fragmento 4, más complejo que los anteriores, se preparará a partir del
nitrilo 10 (metilación del grupo nitrilo, seguida de metilenación, véase el esquema
2). El intermedio 10 contiene un anillo furánico que se podría construir mediante
una reacción de halo- o seleno-eterificación en el alcohol acíclico 11, el cual se
obtendrá, mediante manipulación de grupos protectores, del alcohol alílico 12. La
desconexión del sistema de alcohol alílico origina el fragmento organometálico 13
y el aldehído 14, que se preparará mediante adición conjugada diastereocontrolada
del derivado de ácido glicólico 15 sobre el acrilonitrilo.
Esquema 2
Síntesis
1. Síntesis del fragmento 2
Síntesis de amfidinólido X
69
La síntesis del fragmento 2 se inició con la acetalización del acetoacetato de
etilo 6 (véase el esquema 3). Este proceso proporcionó el éster 16, el cual se
transformó en el aldehído 5 mediante reducción a alcohol con DIBAL seguida de
oxidación con PCC. La reacción de crotilación del aldehído 5 se llevó a cabo con el
cloruro de (E)-2-butenilmagnesio en presencia del titanato quiral de Duthaler 17,
en éter a -78ºC, y proporcionó, con un rendimiento químico del 80% y como único
diastereoisómero, el alcohol homoalílico 2 (véanse comentarios).16
Esquema 3
2. Síntesis del ácido-éster 3
La síntesis del ácido-éster 3 se inició con la reacción de alquilación de Evans
entre el (Z)-enolato sódico derivado de la N-propanoiloxazolidinona 8 y el
bromoacetato de t-butilo (véase el esquema 4). Esta reacción, que transcurrió
mediante la intervención del estado de transición ET-I, proporcionó con excelente
diastereoselectividad (>97:3) el compuesto 18. La eliminación reductiva del
auxiliar quiral condujo al alcohol 19, el cual, mediante oxidación de Swern y
olefinación de Wittig, se convirtió en el éster α,β-insaturado 20. Finalmente, la
16
A. Hafner, R.O. Duthaler, R. Marti, G. Rihs, P. Rothe-Streit, F. Schwarzenbach, J. A. Chem. Soc.
1992, 114, 2321.
70
Síntesis de amfidinólido X
saponificación selectiva del éster metílico, con hidróxido de litio en una mezcla de
tetrahidrofurano y agua en relación 4:1, proporcionó el ácido-éster 3.
Br
O
O
N
Bn
8
NaHMDS, -78ºC
O luego BrCH2COOEt
de -78ºC a 0ºC
(70%, d.r.>97:3)
H
O
OtBu
tBuO2C
O
O Na
O
N
O
O
N
O
CH3
H
Bn
18
Bn
ET-I
LiBH4, MeOH
0ºC (82%)
tBuO2C
tBuO2C
1. Swern
CO2Me 2. Ph P=CHCO Me
3
2
tBuO2C
LiOH
CO2H
THF/H2O (4:1)
(90%)
3
20
(80%, d.r.>97:3)
OH
19
Esquema 4
3. Síntesis del fragmento 4
12
10
13
O
11
O
O
O
6
17
O
13
O
17
HO
1
O
amfidinólido X
4
La síntesis del fragmento tetrahidrofuránico 4 se inició con la adición
conjugada entre el acrilonitrilo y el (Z)-enolato de titanio derivado de la
oxazolidinona 15 (véase el esquema 5). La reacción, que transcurrió a través del
estado de transición ET-II, proporcionó el compuesto 21, como único
diastereoisómero y con un rendimiento químico del 89%.17 La eliminación
reductora del auxiliar quiral se consiguió en dos etapas mediante aplicación del
método de Fukuyama.18 Así, el compuesto 21 se transformó en el tioéster 22, el
17
D. A. Evans, M. T. Bilodeau, T. C. Somers, J. Clardy, D. Cherry, Y. Kato, J. Org. Chem. 1991, 56,
5750.
18
T. Miyazaki, Y. Han-ya, H. Tokuyama, T. Fukuyama Synlett 2004, 477.
Síntesis de amfidinólido X
71
cual se convirtió en el aldehído 14 por reducción con trietilsilano catalizada por
paladio(0) (véanse comentarios).
Esquema 5
La síntesis del derivado tetrahidrofuránico 4 se continuó con la preparación
del reactivo organometálico 13 (véase el esquema 6). Así, la carbocupración del
propino, por reacción con cloruro de propilmagnesio y bromuro cuproso, seguida
de yodonólisis, condujo al yoduro de alquenilo 23, el cual, por intercambio metalhalógeno y transmetalación generó el reactivo organozíncico 13. A la mezcla de
reacción que contenía el reactivo organometálico 13 se le añadió una disolución del
alcóxido de litio derivado de la (1S,2R)-metilefedrina 24. Tras 1 hora de agitación a
0ºC se añadió el aldehído 1, lo que proporcionó, después del correspondiente
workup, una mezcla de alcoholes diastereoisoméricos anti:sin en relación 92:8, de
la que se separó el isómero mayoritario 12 mediante cromatografía de columna
(véanse comentarios). La desililación de 12 condujo al diol 11, que se sometió a un
proceso de seleno-eterificación, por reacción con cloruro de fenilseleniuro en
presencia de etildiisopropilamina. Este proceso transcurrió de forma
diastereoselectiva y proporcionó el tetrahidrofurano 25 con un 92% de rendimiento
y un exceso diastereoselectivo del 84% (véanse comentarios). La eliminación
reductiva radicalaria de la agrupación fenilselenilo se llevó a cabo por
calentamiento de 25, a reflujo de tolueno, en presencia de tris-trimetilsilisilano
(TMS3SiH) y del iniciador radicalario azobisisobutironitrilo (AIBN, véanse
comentarios). El alcohol 10, resultante de la eliminación radicalaria, se transformó
en la metilcetona 26 por reacción con metil-litio. Este compuesto, mediante
metilenación de Tebbe, se convirtió en cetona tetrahidrofuránica 4.
72
Síntesis de amfidinólido X
1. n-PrMgCl,
CuBr, THF
2. I2
NC
23
O
OH
TBAF
THF, -78ºC CN
(92%)
SePh
13
OH
PhSeCl
DIPEA
HO
25
t-BuLi, THF, -78ºC IZn
luego ZnI2, -78ºC
I
NMe2
Ph
24
OH
n-BuLi
luego
aldehído 14
11
OH
THF
CN
OTBS
12
(TMS)3SiH
AIBN, tolueno
reflujo (97%)
NC
O
O
O
O
MeLi, LiBr
HO
10
Cp2TiMe2
tolueno, reflujo
(74%)
HO
Et2O, 0ºC
(88%)
26
HO
4
Esquema 6
4. Unión de los fragmentos 2, 3 y 4
12
10
11
O
O
O
6
O
13
17
O
1
O
amfidinólido X
O
O
O
OH 2
tBuO2C
HO
4
+
CO2H
3
La unión de los fragmentos 2, 3 y 4 comenzó con la reacción de
esterificación entre el ácido 3 y el alcohol 4 en presencia de DCC y DMAP (véase
esquema 7). Esta reacción condujo al éster 27, el cual se convirtió en el ácido 28
por reacción con triflato de trimetilsililo en presencia de lutidina. La esterificación
de Yamaguchi entre 28 y el alcohol 2 llevó al diéster triolefínico 29. Sin embargo,
todos los intentos efectuados a fin de conseguir el compuesto 30 mediante la
reacción de metátesis ciclante sobre el compuesto 29 fallaron: la reacción RCM no
funcionó con el catalizador de Grubbs II, ni tampoco con el catalizador Hoveyda-
Síntesis de amfidinólido X
73
Grubbs II (véase el esquema 7). En todos los casos se recuperó más del 50% del
material de partida.
tBuO2C
O
HO
3
O
DCC, DMAP, CSA
CH2Cl2, temp. amb.
(83%)
4
O
CO2H
27
O
tBuO2C
Me3SiOTf
lutidina
CH2Cl2, 0ºC
O
O
O
O
O
Cl3C6H2COCl, Et3N
THF, temp. amb.
O
luego DMAP y alcohol 2 COOH
(83% dos pasos)
O
O
O
O
29
28
X
O
O
O
O
O
O
O
30
Mes N
N Mes
Cl
Ru
Cl
Ph
PCy3
Grubbs II
Mes N
N Mes
Cl
Ru
Cl
O
i-Pr
Hoveyda-Grubbs II
Esquema 7
La reacción de metátesis también se ensayó sobre el cetoderivado 31 y sobre
el compuesto 32, un diastereoisómero de 29 (véase esquema 8). Sólo el
diastereoisómero 32 proporcionó, con tan solo el 35% de rendimiento, el producto
de metátesis ciclante 34, que además resultó tener configuración Z en el doble
enlace.
74
Síntesis de amfidinólido X
Esquema 8
5. Estrategia alternativa: obtención del amfidinólido X
10
12
13
O
11
O
O
O
O
Si
O
13
PMBO
17
O
6
1
O
amfidinólido X
tBuO2C
17
12
11
10
O
6
O
39
+
1
CO2H
3
A la vista del fracaso de la reacción de metátesis ciclante se cambió la
estrategia enfocada a la síntesis del anillo dilactónico, y en particular la de
construcción del doble enlace C12-C13. Esta nueva estrategia implicaba la
construcción de este doble enlace mediante una reacción de metátesis ciclante con
formación de un ciclo pequeño, de seis eslabones, lo que permitiría controlar la
estereoquímica del doble enlace. Para conseguir este objetivo se pensó anclar los
fragmentos 2 y 4, o equivalentes de los mismos, a una funcionalidad común, lo que
permitiría, a continuación, la reacción de metátesis ciclante estereocontrolada. Esta
idea se plasma en el esquema 9, en el cual el átomo de silicio del sustrato 38 sirve
de punto de anclaje para los fragmentos 2 y 4. La reacción RCM sobre el silil éter
Síntesis de amfidinólido X
75
38 debería permitir la construcción del doble enlace C12-C13 con la configuración
deseada.
Esquema 9
Para la puesta en práctica de la idea anterior se eligió el nitrilo 10, en lugar
del compuesto 4, como transportador del fragmento tetrahidrofuránico. El proceso
comenzó con la protección del hidroxilo libre del nitrilo 10 en forma de PMB éter.
La subsiguiente reducción de la función nitrilo con DIBAL condujo al aldehído 35,
que se convirtió en el alquino terminal 36 mediante la aplicación del método de
Corey-Fuchs. La hidrosililación del triple HSiMe2Cl, en presencia del catalizador
de Trost [CpRu(CH3CN)3]PF6 originó el alquenildimetilclorosilano 37 (véanse
comentarios), el cual se unió al alcohol 2 mediante sililación en presencia de
trietilamina. Esta reacción proporcionó el silil éter 38, y el escenario sintético
quedó dispuesto para el ensayo de la reacción de metátesis ciclante. Esta reacción
se consiguió mediante calentamiento del compuesto 38 en benceno a reflujo, en
presencia del catalizador de Schrock. En estas condiciones se obtuvo el siloxano 39
con un 78% de rendimiento químico. A continuación, el puente de silicio, que ya
había cumplido su misión en la construcción del enlace C12-C13, se rompió
mediante adición de metil-litio, y el hidroxisilano generado en este proceso se
protegió en el hidroxilo mediante conversión en un TBS éter. Este proceso condujo
al alquenilsilano 40, pero la síntesis del amfinidólido X requería la conversión de la
agrupación alquenilsilano en un doble enlace trisustituido de configuración E. Esta
transformación se consiguió mediante una secuencia en dos pasos. En el primero
de ellos el alquenilsilano 40 se convirtió en un yoduro de alquenilo mediante
reacción con N-yodosuccinimida (NIS) en 2,2,2.trifluoro-1-etanol. En el segundo
paso, el yoduro de alquenilo se sometió a una reacción de acoplamiento de Negishi
con dimetilzinc en presencia de Pd(PPh3)4. El resultado fue la obtención de la (E)olefina trisustituida 41, que ya contenía el doble enlace C12-C13 con el grado de
sustitución y la estereoquímica requerida para la síntesis del producto natural
(véanse comentarios).
76
Síntesis de amfidinólido X
CN
O
HO
1. NaH, PMBCl
DMF, 0ºC
2. DIBAL, tol.
-78ºC (84%)
CHO
PMBO
O
O
i-Pr
benceno,
(78%)
Si
2. TBSOTf,
lutid. DCM
78ºC (90%)
O
O
tBuO2C
SiMe3
O
O
O
OTBS
42
ácido-éster 3
tol. temp. amb.
(73%)
PMBO
40
1. NIS, (CF3)2CHOH
2. Me2Zn, Pd(PPh3)4
(90%)
1. DDQ, H2O, DCM, 0ºC
2. Cl3C6H2COCl, Et3N
THF, temp. amb.
O
OTBS
37 PMBO
1. MeLi, THF
O
39
O
O
Et3N, CH2Cl2
temp. amb. (76%)
cat. Schrock
Ph
F3C
O Mo
F3C
O
F3C
F3C
PMBO
O
36
i-Pr
N
O
O
38
PMBO
ClMe2Si
2
OPMB
O
O
O
HSiMe2Cl,
[CpRu(CH3CN)3]PF6
OH
O
O
O
2. n-BuLi
-78ºC (87%)
35
5
Si
1. CBr4, PPh3
lutidina
O
O
O
O
OTBS
PMBO
41
1. TMSOTf, lutid.
DCM, 0ºC
2. HF ac., CH3CN
temp. amb. (89%)
O
O
OH
HO2C
MNBA, Et3N, DMAP
DCM, 40ºC (42%)
O
O
O
O
O
O
O
O
43
amfidinólido X
Esquema 8
Síntesis de amfidinólido X
77
La eliminación de la agrupación PMB, seguida de esterificación de
Yamaguchi con el ácido-éster 3, condujo al diéster 42. La unión del fragmento 4
se efectuó, previa eliminación del PMB, mediante reacción de esterificación de
Yamaguchi. Esta reacción condujo al compuesto 42, el cual, por desprotección de
la función acetálica y del t-butiléster con triflato de trimetilsililo en presencia de
lutidina, seguida de desililación, se convirtió en el hidroxiácido 43. Este compuesto
proporcionó el amfidinólido X mediante lactonización con el método de Shiina
(véanse comentarios).
Comentarios
1. Crotilación asimétrica de Duthaler16
La reacción de alilación/crotilación asimétrica de Duthaler emplea como
fuente de quiralidad sustratos alcoxititánicos derivados de los ácidos tartáricos. En
la síntesis del amfidinólido X se utilizó el complejo 20, que se prepara mediante la
secuencia de reacciones que se indica en el esquema 9.
EtO 2C
(S)
(S)
O
O
R
R=H o Me
(S)
PhMgBr
O
O R
R´
H
Ph
Ph
(S)
Et2 O, -78ºC
OH
R´
OH OH
Ph
Ph
CO2 Et
Ti
O
O
Ph
Ph
O
Ph
Ph
O
Esquema 10
Ti
Cl
Et 3N, Et2 O
temp. amb.
Ti
Cl
Et2 O, -78ºC
R
O
Cl
Cl
O
O
Ph
MgCl Ph
20
O
Ph
Ph
O
78
Síntesis de amfidinólido X
La reacción del complejo 20 cloruro de alil o crotilmagnesio genera el
correspondiente reactivo de alilación (o crotilación) quiral. En la práctica, para que
la adición a aldehídos funcione correctamente los complejos de titanio generados
en la adición del reactivo organometálico no deben aislarse ni purificarse. Los
agentes alilantes derivados del ácido (S,S)-tartárico atacan, muy preferentemente, la
cara Re de los aldehídos, mientras que los derivados ácido (R,R)-tartárico se
adicionan, muy mayoritariamente, a la cara Si de aquéllos.
2. Eliminación reductora del auxiliar quiral de Evans
El método de Fukuyama permite la conversión de N-aciloxazolidinonas de
Evans en aldehídos mediante la conversión de aquéllas en tioésteres de
dodecanotiol, y reducción subsiguiente del del tioéster con trietilsilano en presencia
de paladio (esquema 11).18.
Esquema 11
El empleo del dodecanotiol en la sustitución de la oxazolidinona se debe al
carácter inodoro del propio tiol, y de todos sus derivados, lo que evita la
manipulación de compuestos con olor desagradable.
El ciclo catalítico que explica la reducción del tioéster se indica en el
esquema 12, y comienza con la formación del complejo de acilpaladio I por
adición oxidante del tioéster 26 al paladio(0). La transmetalación entre el complejo
I y el trietilsilano forma el hidruro de acilpaladio II, que se transforma en el
aldehído mediante el proceso de eliminación reductora.
Síntesis de amfidinólido X
79
Esquema 12
3. Reacción de carbocupración-yodonólisis de triple enlace
El mecanismo de la reacción de carbocupración-yodonolisis del propino se
inicia con la reacción de transmetalación entre el CuI y el cloruro de npropilmagnesio (esquema 13).
Esquema 13
80
Síntesis de amfidinólido X
El organocuprato generado en el proceso anterior se coordina con el triple
enlace, lo que permite la adición nucleofílica del resto n-propilo con la
consiguiente formación de un alquenilcuprato (etapa 2 del mecanismo). La
yodonolisis del alquenilcuprato proporciona el (Z)-yodoalqueno 17.
4. Adición organocatalítica de derivados organozíncicos a aldehídos α-quirales
La adición de haluros de vinilzinc a aldehídos α-quirales, en presencia del
derivado litiado de la N-metilefedrina, proporciona con excelente estereocontrol los
correspondientes alcoholes alílicos. Cuando se emplea la (1R,2S)-N-metilefedrina
se obtiene, mayoritariamente, el diastereoisómero de configuración relativa anti,
mientras que con la (1S,2R)-N-metilefedrina se obtiene, predominantemente, el
isómero sin (véase el esquema 14).19
Esquema 14
19
J. A. Marshall, P. Eidam, Org. Lett. 2004, 6, 445.
Síntesis de amfidinólido X
81
Si el grupo en α al carbonilo aldehídico es un grupo alcoxi quelante el
producto mayoritario es el de α-quelación. En estos casos el estereocontrol de la
reacción lo ejerce el sustrato obteniéndose mayoritariamente el diastereoisómero
sin, independientemente de la configuración de la N-metilefedrina empleada en la
reacción.
El modelo estereoquímico que explica la diastereoselectividad de este
proceso se basa en la intervención de un estado de transición en el cual el átomo de
zinc se coordina con el átomo de oxígeno de la N-metilefedrina litiada, y el
oxígeno aldehídico se coordina con el átomo de litio, tal y como se indica en el
esquema 15. Cuando se emplea la (1R,2S)-N-metilefedrina la coordinación anterior
expone la cara Si del aldehído al ataque del nucleólifo.
Me
R1
O
R
IZn
H
Me
R2
Ph
(S)
O
N Me
Li
H Zn
I
NMe 2
( R)
O
Ph
R1
Li
O
H
OH R 1
H
R2
R
(>95:5)
R
R2
Esquema 15
5. Reacción de seleno-eterificación
La reacción de seleno-eterificación estereoselectiva del compuesto 11 se
consiguió mediante reacción con fenilseleniuro en presencia de diisopriletilamina
(DIPEA) y proporcionó el fenilsleno-derivado 25 con diastereoselectividad de
92:8. En este proceso de generan dos estados de transición competitivos, indicados
como ET-I y ET-II en el esquema 16. El ET-I es el que origina el prodcuro
mayoritario de la reacción, y está energéticamente favorecido sobre ET-II porque
en aquél tanto el hidroxilo alílico como la cadena alquílica se sitúan en posición
pseudo-ecuatorial.
82
Síntesis de amfidinólido X
Esquema 16
6. Eliminación radicalaria reductiva del grupo fenilselenilo
La eliminación reductiva del grupo fenilselenilo se consiguió mediante
reacción del fenilselenoderivado 25 con tris(trimetilsilil)silano en presencia de azobis-isobutironitrilo (AIBN). En este proceso, que es radicalario, la formación de
radicales a partir de especies neutras comienza con la escición homolítica de la
molécula de AIBN (paso 1 de la etapa de iniciación, véase el esquema 17). En esta
reacción se produce nitrógeno molecular y radicales isobutironitrilo, que se
reducen por reacción con TMS3SiH, con formación de isobutironitrilo y radicales
tris(trimetilsilil)sililo.
En la primera etapa del proceso de propagación se produce la reacción del
fenilselenoderivado 25 con el radical tris(trimetilsilil)sililo, con la consiguiente
generación del radical centrado en el carbono I. En la segunda etapa, la especie
radicalaria I reacciona con el tris(trimetilsilil)silano con formación del compuesto
neutro 10 y del radical tris(trimetilsilil)sililo, que inicia un nuevo ciclo radicalario.
Síntesis de amfidinólido X
83
Esquema 17
El tris(trimetilsilil)silano es un dador de hidrógeno radicalario que constituye
una alternativa ecológicamente benigna al empleo de hidruros de estaño, como el
Bu3SnH, cuyo átomo metálico les confiere, incluso en pequeñas trazas, un grado de
toxicidad que no es aconsejable en productos, como los medicamentos, destinados
al consumo humano.
7. Reacción de hidrosililación de triple enlace con el catalizador de Trost
La reacción de hidrosililación de alquinos se puede llevar a cabo bajo
catálisis con el complejo catiónico hexafluorofosfato de ciclopentadienilrutenio(II).
Con este catalizador la reacción transcurre de forma rápida, formándose siempre el
producto Markovnikov. El ciclo catalítico, cuando se emplean complejos de
rutenio, no se inicia con una adición oxidante, puesto que este metal ocupa en la
tabla periódica una posición intermedia entre la de los metales de transición
84
Síntesis de amfidinólido X
tardíos, como el paladio o el rodio, que exhiben una gran facilidad para intervenir
en procesos de oxidación-reducción, y los metales de transición tempranos, como
el titanio, que son incapaces de participar en este tipo de procesos redox (véase
esquema 16). La adición oxidante del rutenio al enlace H-Si no es posible desde el
punto de vista energético, razón por la cual la interacción entre el complejo de
rutenio y el silano se produce mediante la formación de un enlace σ con el rutenio.
Esta reacción forma el complejo II (véase el esquema 16), el cual experimenta una
reacción de hidrosililación, con participación de las tres especies implicadas (véase
estructura ET-I del esquema 16).20
Esquema 16
El proceso de hidrosililación transcurre a través de un estado de transición
hipervalente que cede el átomo de H al carbono estéricamente menos impedido
(véase ET-I), lo que explica la regioselectividad del proceso. En este proceso, el
Ru(II) se oxida a Ru(IV), lo que es posible debido a que el centro metálico se
estabiliza mediante una coordinación η2 con el ligando vinílico. La eliminación
20
B. M. Trost, Z. T. Ball, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17644.
Síntesis de amfidinólido X
85
reductora en el complejo III forma el complejo π IV, que por descoordinación
libera la especie catalítica y el producto de la hidrosililación.
8. Reacción de yodonólisis-acoplamiento Negishi
La reacción de yodonólisis del silano 40 con N-yodosuccinimida se llevó a
cabo en hexafluoroisopropanol, y proporcionó el compuesto 41, con retención de la
configuración del doble enlace.
En el esquema 17 se indica el proceso de yodonolisis de un alquenilsilano.
En primer lugar se produce aumenta de la electrofília de la N-yodosuccinimida por
formación de puentes de hidrógeno con el hexafluoroisopropanol.
Esquema 17
86
Síntesis de amfidinólido X
La N-yodosuccinimida activada, por coordinación con el disolvente
(intermedio I del esquema 17), se adiciona electrofílicamente al doble enlace del
alquenilsilano. Esta reacción forma el catión yodonio II, que se convierte en la
forma carbocatiónica III, más estable por el efecto de hiperconjugación con el
enlace C-Si (efecto β). Para que se produzca este efecto el enlace C-Si se debe
colocar en paralelo al orbital p vacío. Además, este cambio conformacional coloca
a los grupos R1 y R2 en posición trans, disminuyendo así las interacciones estéricas
entre ellos. Por último, la reacción de eliminación del grupo trialquilsililo en el
carbocation III forma la yodoolefina.
El yodoalqueno generado en el proceso anterior se empleó en la reacción de
acoplamiento de Negishi con dimetilzinc en presencia de Pd(PPh3)4. En el esquema
19 se muestra el ciclo catalítico del proceso.
I
O
O
O
R
O
PdL2
OTBS
O
OTBS
adición
oxidante
eliminación
reductora
L
Me
L
I
Pd L
Pd L
O
O
O
O
PMBO
O
OTBS
O
OTBS
PMBO
PMBO
transmetalación
MeIZn
Me2Zn
Esquema 19
Síntesis de amfidinólido X
87
9. Esterificación de Shiina
El último paso en la síntesis del amfidinólido X fue la reacción de
macrolactonización, que se llevó a cabo mediante el proceso de esterificación de
Shiina. Este método de esterificación se lleva a cabo combinando, en
diclorometano, cantidades equimoleculares del ácido carboxílico, del alcohol y del
anhidrido del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) en presencia de un exceso de
trietilamina (2.5-3 equivalentes) y de un 20 mol% de 4-N,N-dimetilaminopiridina
(DMPA).21 La reacción ajustada del proceso se indica en el esquema 20.
Esquema 20
El mecanismo del proceso se inicia con la ionización del ácido carboxílico,
por reacción con la trietilamina, y con el proceso de adición-eliminación de la
DMAP al anhidrido (etapas 1 y 2 del esquema 21). La adición de la DMAP genera
el intermedio electrofílico I, que es atacado por el carboxilato con la subsiguiente
21
I. Shiina, M. Kubota, H. Oshiumi, M. Hashizume, J. Org. Chem. 2004, 69, 1822.
88
Síntesis de amfidinólido X
formación del anhidrido mixto II (etapa 3). El anhidrido mixto reacciona con el
alcohol y genera el éster protonado (etapa 4), que es convertido en el éster neutro
por reacción con trietilamina (etapa 5).
.
Esquema 21
La principal ventaja del método de Shiina, en comparación con el método de
esterificación de Yamaguchi, es que la esterificación es en aquél one pot, mientras
que en el método de Yamaguchi se hace necesaria la separación del anhidrido
mixto, mediante filtración en atmósfera inerte, de las sales generadas (cloruro de
trietilamonio).
Síntesis de un análogo de briostatina 1
89
SÍNTESIS DE UN ANÁLOGO DE BRIOSTATINA 1
Aislamiento: Las briostatinas se han aislado del organismo marino Bugula neritina
L., que se localiza en las aguas del sur de California.
Actividad biológica: Las briostatinas presentan una amplia variedad de actividades
biológicas entre las que destaca su actividad anticáncer, que se atribuye a su
capacidad para modular la función de los isozimas de la proteína kinasa C. Algunos
miembros de esta familia están, en sus ensayos clínicos, en las fases I y II. A la
vista de la importancia biológica de este tipo de moléculas varios grupos de síntesis
orgánica han adoptado como nuevos objetivos la preparación de análogos
estructuralmente más sencillos capaces de mantener la actividad biológica de las
briostatinas. Un ejemplo concreto es el análogo 1 en el que se ha modificado el
esqueleto de macrolactona original de la briostatina 1 mediante expansión del
mismo. Los primeros resultados biológicos muestran que este análogo es capaz de
inhibir el crecimiento de las más resistentes líneas celulares del cáncer de pecho,
con un IC50 de 123 nM. A modo de comparación conviene indicar que, en el mismo
ensayo, la epotilona B y el discodermólido presentan valores de IC50 de 10 y 240
nM, respectivamente.
Retrosíntesis
En el esquema 1 se muestran las líneas generales del análisis retrosintético
para el análogo de briostatina 1. La estructura 1 se obtendrá a partir de los
fragmentos 2 y 3 mediante reacción de esterificación y metátesis ciclante.22 El
anillo B del fragmento 2 se construirá mediante un proceso tándem de formación
de tetrahidropiranos, catalizado por rutenio, con los intermedios 4 y 5. Por otra
22
B. M. Trost, H. Yang, O. R. Thiel, A. J. Frontier, C. S. Brindle, J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 2206.
90
Síntesis de un análogo de briostatina 1
parte, la desconexión del doble enlace C16-C17 del fragmento 3 lleva al intermedio
6 cuyo anillo C se construirá mediante la aplicación de otro proceso tándem, en
este caso de formación de dihidropiranos, catalizado por paladio, a partir de los
intermedios 7 y 8.
Esquema 1
Síntesis de un análogo de briostatina 1
91
Síntesis
1. Síntesis del fragmento C1-C12 (compuesto 5)
Para la síntesis del fragmento 5 se utilizó como material de partida la (R)pantolactona, compuesto comercialmente accesible (esquema 2). La (R)pantolactona aporta el fragmento carbonado C6-C9 y su estereocentro se convertirá
en el centro estereogénico en C7 del análogo de la briostatina. El proceso de
síntesis se inició con la obtención del triol 9, por reducción de la (R)-pantolactona
con LiAlH4, que fue seguido de reacción de transcetalización con el dimetilacetal
del p-metoxibenzaldehído. El compuesto 10 obtenido en la reacción anterior por
oxidación Swern, seguida de metilenación Wittig, llevó al alqueno 11, el cual, por
apertura reductiva regioselectiva del anillo acetálico, seguida de sililación, se
transformó en el alqueno 12.
La hidroboración-oxidación de 12, seguida de oxidación con TEMPO
proporcionó el aldehído 13. Este compuesto se sometió a la reacción de adición
aldólica de tipo Mukaiyama con el bis(trimetilsilil)dienol éter 14, que aporta el
fragmento carbonado C1-C4. La adición aldólica se catalizó con
diclorodiisopropóxido de titanio y condujo al aldol 15 con una
diastereoselectividad de más de 20:1. La elevada estereoselectividad del proceso se
debe a la participación de una conformación de β−quelación en la parte del
aldehído 13, que se genera por la coordinación del catalizador de titanio con el
carbonilo aldehídico y el oxígeno de la agrupación de p-metoxibencil éter (PMBO).
La conformación de β−quelación bloquea el acceso del nucleófilo a la cara Si del
carbonilo aldehídico, como se indica en la estado de transición del esquema 2,
produciéndose el ataque desde la cara Re. El anterior proceso aldólico generó el
estereocentro en C5, que se aprovechó para conseguir la reducción estereoselectiva
del carbonilo cetónico en C3 mediante aplicación del método de Evans-Chapman-
92
Síntesis de un análogo de briostatina 1
Carreira. Así, la reducción de 15 con triacetoxiborohiduro de sodio condujo al anti
1,3-diol 16, el cual, por lactonización con el catalizador de Otera, seguida de
sililación, condujo a la lactona 17.
Esquema 2
El aldehído 18 se obtuvo por eliminación selectiva de la agrupación TBS de
17, por reacción con ácido acético acuoso, seguida de oxidación con el reactivo de
Dess-Martin. Para completar la síntesis del fragmento C1-C12 quedaba por instalar
Síntesis de un análogo de briostatina 1
93
el fragmento carbonado C10-C12. Esta operación se llevó a cabo por reacción del
aldehído 18 con alil-indio. La oxidación subsiguiente de la mezcla de alcoholes
alílicos epiméricos condujo a la enona 5.
2. Unión de los intermedios 4 y 5: síntesis del fragmento 2
El fragmento C13-C16 (compuesto 4) se obtuvo por apertura nucleofílica del
(S)-glicidol PMB protegido con trimetilsililacetileno. La síntesis del fragmento 2 se
inició con el acoplamiento de los intermedios 4 y 5 promovida por el catalizador
catiónico
de
rutenio(II)
pentafluorofosfato
de
ciclopentadienil(tris)acetonitrilorutenio ([CpRu(CH3CN)3]PF6). En este proceso se
consiguió la unión de los fragmentos 4 y 5 con formación concomitante del anillo
tetrahidropiránico B (véanse comentarios). La agrupación vinisilano del compuesto
19, generada en la reacción anterior, se transformó, por tratamiento con Nbromosuccinimida, en un bromuro vinílico, y el compuesto así obtenido, por
eliminación de las funciones PMB éter, se convirtió en el bromodiol 20. Este
compuesto se convirtió en el acetal mixto 21 por reacción con ortoformiato de
metilo y p-toluensulfonato de piridinio en metanol. La sililación selectiva del
hidroxilo primario de 21, seguida de acetilación del secundario y desililación,
proporcionó el alcohol 22, que se transformó en el alqueno 23 por oxidación y
metilenación Wittig. La desililación de 23, seguida de saponificación selectiva del
éster metílico con hidróxido de trimetilestaño, bajo calentamiento en microondas,
(método de Nicolaou),23 dio el hidroxiácido 24. Finalmente, la metoxicarbonilación
de la parte de bromuro vinílico, con monóxido de carbono en metanol, en presencia
23
K. C. Nicolaou, A. A. Estrada, M. Zak, S. H. Lee, B. S. Safina, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,
1378.
94
Síntesis de un análogo de briostatina 1
de tetrakis(trifrenilfosfina)paladio, seguida de sililación condujo al fragmento 2
(véanse comentarios).
12
OP
OPMBO
O
5
TMS
13
TMS
O
+
15
4
OTPS
O
O PMBO O
[CpRu(CH3CN)3]PF6
15
HO
12
13
(56%, d.r. 9:1)
16
16
19
OPMB
1. NBS
2. BF3·Et2O,
1,3-propanoditiol
PMBO
H3CO
Br
OH
7
O
O
5
1
3
OH
21
9
Br
PPTS, MeOH
9
O
O
HC(OMe)3 (65%)
OH
O
7
OH O
O
3
5
OTPS
1
O
20
OCH3
TPSO
1. TESCl, pir., Ac2O
2. PPTS, MeOH
H3CO
OAc
Br
O
O
OH
22
H3CO
1. Swern
2. Ph3PCH3Br, n-BuLi,
(50% desde 21)
O
O
O
O
TPSO
23
OCH3
TPSO
OAc
Br
OCH3
1. TBAF
2. Me3SnOH,
DCE, MW (70%)
12
H3CO2C
13
H3CO
B
O
7
9
A
O
5
1. Pd(PPh3)4, CO,
MeOH
Br
2. TESOTf (64%)
OAc
H3CO
O
OAc
O
15
16
2
3
TESO
1
O
O
24
OH
Esquema 3
HO
OH
Síntesis de un análogo de briostatina 1
95
3. Síntesis de los fragmentos 7 y 8
Para la síntesis del fragmento 7 se utilizó como material de partida la lactona
del ácido D-galactónico que es comercialmente accesible (véase estructura 25 del
esquema 4). Los seis átomos de carbono que aporta este compuesto se integrarán
en la estructura del análogo de la briostatina, constituyendo el fragmento C22-C27
del análogo. Además, de los cuatro estereocentros del compuesto lactónico 25 se
aprovecharán tres de ellos, que se convertirán en los centros estereogénicos en C23,
C25 y C26 del análogo de briostatina.
OH
HO
OH
27
OAc
23
25
22
O
26
OH HBr, AcOH AcO
O
Br
OAc
Ac2O
O
O
25
27 Me
H2, Pd/C
AcO
Et3N, AcOEt
OAc
O
O
26
27
LiBH4
Me
Me
O
1. I2, MeOH
2. TsCl, luego K2CO3
(70% desde 26)
O
Me2C(OMe)2
TsOH
O
O
HO
HO
29
Me
O
O
O
Me
21
CO2Me
n-BuLi, BF3·Et2O
22
MeO2C
30
OH
7
Esquema 4
23
25
O
26
O
OH
OH
28
96
Síntesis de un análogo de briostatina 1
La transformación se inició con la conversión del compuesto 25 en el
triacetoxibromoderivado 26. La hidrogenolisis de éste en presencia de trietilemina
condujo al diacetilderivado 27, que se convirtió en el tetrol 28 por reacción con
borohidruro de litio. El bis-acetal 29, obtenido por transcetalización de 28 el
dimetilacetal de la acetona, se sometió a un proceso de metanolisis selectiva del
acetónido externo por reacción con 1% de yodo en metanol. El diol liberado en este
proceso, por tosilación del hidroxilo primario seguida de tratamiento básico, se
convirtió en el epóxido 30. El fragmento 7 se obtuvo mediante apertura
regioselectiva del anillo oxiránico de 30 con el anión lítico derivado del propionato
de metilo.
La síntesis del fragmento 8 se inició con la adición aldólica, catalizada por
ácido trifluoroacético, entre el enolato termodinámico derivado de la 3metilbutanona y el formaldehído (esquema 5). La subsiguiente sililación del aldol
obtenido en la reacción anterior llevó a la sililoxicetona 31, que se transformó en el
alquino 8 mediante aplicación de la metodología de Negishi (véanse comentarios).
O
18
20
19
1. CH2O, CF3CO2H
2. TBSCl
(60%)
O
31
20
1. LDA
OTBS 2. ClPO(OEt)2
3. LDA
(44%)
Esquema 5
4. Unión de los fragmentos 7 y 8: obtención del intermedio 3
19
17
18
8
OTBS
Síntesis de un análogo de briostatina 1
97
La unión de los fragmentos 7 y 8 se consiguió mediante reacción catalizada
por paladio.
TBSO
17
19
21
H3CO2C
23
O
O
OH
7
TBSO
20
17
, Pd(OAc)2
8
tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina
19
O
H
O
23
20
Pd(O2CCF3)2, 55%
21
32
O
CO2CH3
CF3CO3H,
Na2HPO4, MeOH
TBSO
Ac2O
(45% 4p.)
O
HO
2. NaBH4,CeCl3
CO2CH3
H
OMe H
O
O
1. Et3N·HF
AcO
O
CO2CH3
2. DMP
O
CO2CH3
O
AcO
CrCl2, CHI3
(47%)
O
CO2CH3
35
O
HO
33
O
OMe H
O
OMe H
O
1. DMP
O
34
TBSO
TBSO
OMe H
O
36
28
31
I
17
OMe H
O
ZnCl
38
3
O
OMe H
O
O
Pd(PPh3)4, (70%)
AcO
O
CO2CH3
AcO
39
37
28
31
1. AcOH, H2O
2. TESCl (60%)
O
17
OH H
O
C 23
19
AcO
21
20
3
OH
26
27
OTES
CO2CH3
Esquema 6
CO2CH3
98
Síntesis de un análogo de briostatina 1
La reacción entre 7 y 8 en presencia de cantidades catalíticas de diacetato de
paladio, tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina y bis-trifluoroacetato de paladio,
proporcionó el dihidropirano 32 (esquema 6, véanse comentarios).
La instalación de los estereocentros en C19 y C20 se consiguió mediante
reacción del compuesto 32 con ácido trifluoroperacético en metanol en presencia
de monohidrogenofosfato sódico. En estas condiciones se obtuvo el compuesto 33,
con la configuración del estereocentro en C20 opuesta a la que se requiere para la
síntesis del análogo de la briostatina (véanse comentarios). La inversión de la
configuración se llevó a cabo en dos etapas mediante oxidación de la agrupación
hidroxilo con el reactivo de Dess-Martin, seguida de reducción de la
correspondiente cetona en las condiciones de Luche. El alcohol 34 obtenido en el
proceso de inversión por acetilación, desililación y oxidación se convirtió en el
aldehído 36. Este compuesto, mediante yodoolefinación de Takai, se transformó en
el yoduro de alquenilo 37 (véase Síntesis Totales Vol. I, pág. 93), que se sometió a
acoplamiento cruzado de Negishi, con el derivado organozíncico 38, para dar el
trieno 39. El compuesto 3 se obtuvo por hidrólisis de la agrupación acetálica
seguida de monosililación.
5. Unión de los intermedios 2 y 3. Pasos finales
La unión de los fragmentos 2 y 3 se inició con una reacción de esterificación
de Shiina (esquema 6, véanse comentarios). El éster 40 se sometió un proceso
metátesis ciclante mediante calentamiento en benceno en presencia de un 17 mol%
del catalizador de Grubbs-Hoveyda. En estas condiciones se obtuvo el compuesto
41 con un 80% de rendimiento, en forma de mezcla de olefinas E/Z en relación 1:1.
Síntesis de un análogo de briostatina 1
99
Esquema 7
La desililación de la mezcla de metátesis, seguida de separación
cromatográfica, condujo a la obtención del análogo de briostatina 1 y del isómero
Z. Estos dos compuestos están siendo sometidos a estudios biológicos que, hasta
ahora, han mostrado que el isómero E presenta un mayor actividad antitumoral que
la propia briostatina 1 frente a la línea NCI-ADR (uno de los cánceres de pecho
más resistentes a la quimioterapia).
100
Síntesis de un análogo de briostatina 1
Comentarios
1. Síntesis de tetrahidropiranos catalizada por rutenio
La reacción de acoplamiento entre un alquino y una enona, en presencia de
Ru(II), genera un intermedio que sufre un proceso de adición Michael
intramolecular y lleva a la obtención de un compuesto de tipo tetrahidropiránico. El
mecanismo de la primera parte de este proceso se indica en el esquema 8. La
especie catalíticamente activa de este proceso resulta de la descoordinación del
Ru(II).
1ª etapa: acoplamiento alquino-enona
10
H
TMS
CpRu(CH3CN)3PF6
11
13
11
10
12
PF6 + 3CH3CN
9
O
OH
R
V
OPMB
OTPS
12
Cp [RuII]
I
O PMBO O
5
O
+
13
TMS
4
eliminación
reductora
coordinación
Cp
RuIV
TMS
H
12
OPMB
10
10
HO
12
9
PMBO
R
IV
11
13
O
OH
Cp
RuII
TMS
11
13
OPMB
HO
R
H
11
13
cicloadición
oxidante
10
12
PMBO
II
Cp
RuIV
TMS
-eliminación
de hidruro
O
OH
O
III
R
Esquema 8
El ciclo catalítico se inicia con la coordinación del complejo de Ru(II) con el
triple enlace del alquino 4 y con el doble enlace de la enona 5. Este proceso forma
Síntesis de un análogo de briostatina 1
101
el intermedio II que experimenta, a continuación, una reacción de cicloadición
oxidante que conduce a la formación del intermedio III, con el rutenio en estado de
oxidación IV. Una reacción de β−eliminación de hidruro lleva al intermedio IV
que, por eliminación reductora, regenera el catalizador y forma el producto
intermedio V.
En la segunda etapa del proceso se produce una reacción de adición Michael
intramolecular promovida por Ru(II). El ciclo catalítico comienza con la
coordinación del metal al intermedio V, que va seguida de un proceso de
oxorutenación que forma el intermedio VII. Por último, la protonación de este
intermedio lleva a la formación del derivado tetrahidrofuránico 19 y a la
regeneración del catalizador.
2ª etapa: adición Michael intramolecular
12
TMS
11
CpRu(CH3CN)3PF6
10
O
O
15
19
10
12
15
Cp [RuII]
I
O
OH
R
V
OPMB
coordinación
H
protonación
RuII
11
O
12
11
13
R
10
13
R
H
TMS
Cp
12
11
13
PF6 + 3CH3CN
OPMB
TMS
H
TMS
R
13
RuII
O
Cp
OPMB
VI
15
O
15
OPMB VII
oxorutenación
H
Esquema 9
O
10
102
Síntesis de un análogo de briostatina 1
2. Carbonilación catalizada por paladio
En el esquema 10 se muestra el ciclo catalítico de la reacción de
carbonilación del bromuro de alquenilo 24. El proceso comienza con la etapa de
inserción oxidante. El intermedio I que se genera en este proceso se transforma en
el intermedio carbonilado II mediante el intercambio de ligandos del paladio con el
monóxido de carbono. La etapa de inserción genera el nuevo enlace C-C y conduce
al intermedio III, que se transforma en el complejo IV por intercambio de ligandos
con el metanol. Finalmente, la etapa de eliminación reductora proporciona el
correspondiente éster insaturado y regenera el catalizador.
Esquema 10
Síntesis de un análogo de briostatina 1
103
3. Transformación de metilcetonas en alquinos terminales (método de Negishi)
O
31
1. LDA
OTBS 2. ClPO(OEt)2
3. LDA (44%)
OTBS
8
La transformación de metilcetonas en alquinos se indica en el esquema 11.
Esquema 11
La enolización cinética de la metil cetona seguida de reacción con
clorofosfato de dietilo forma el fosfato de enol I. La reacción de eliminación sobre
este compuesto, promovida por la LDA, forma el alquino.
4. Síntesis de dihidropiranos catalizada por paladio
La reacción de acoplamiento entre un alquino terminal y un β−hidroxiinoato,
en presencia de diacetato de paladio coordinado con tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina,
genera un intermedio que, después de la adición de bis(trifluoroacetato) de paladio,
lleva a la obtención de un compuesto de tipo dihidropiránico. La formación del
104
Síntesis de un análogo de briostatina 1
dihidropirano tiene lugar en dos etapas, llevadas a cabo en un proceso one pot. La
primera etapa está catalizada por diacetato de paladio coordinado con una fosfina y
consiste en un acoplamiento alquino-alquino (esquema 12).
1ª etapa: acoplamiento alquino-inoato
OTBS
Pd(OAc)2 + tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina = L
19
H
O
20
21
19
O
H3CO2C
V
OH
20
PdL(OAc)2
I
OTBS
8
coordinación
AcOH
AcOH
intercambio
de ligandos
L
OTBS
L
19
AcO Pd
20
H3CO2C
21
19
Pd
O
OTBS
20
II
AcO
O
OH
R
21
IV
H3CO2C
L
carbopaladación
20
19
coordinación
AcO Pd
H3CO2C
7
OTBS
21
7
HO
O
O
Esquema 12
El ciclo catalítico, que se indica en el esquema 12, comienza con la
coordinación del paladio(II) al triple enlace del alquino terminal. Esta coordinación
supone la liberación de una molécula de ácido acético. A continuación, tiene lugar
una segunda coordinación del metal con el triple enlace del inoato 7, a la que sigue
un proceso de carbopaladación que genera intermedio IV. Finalmente, la
protonación de IV lleva a la formación del eninoato V y a la regeneración del
catalizador.
En la segunda etapa tiene lugar la ciclación endo del hidroxieninoato V y
requiere la presencia de trifluoroacetato de paladio(II). En este complejo el metal
posee una mayor electrofilia que en el diacetato de paladio, lo que aumenta
Síntesis de un análogo de briostatina 1
105
considerablemente la velocidad de la reacción. El ciclo catalítico comienza con la
coordinación del paladio (II) al triple enlace de V (esquema 13). Esta coordinación
activa al triple enlace frente al ataque nucleofílico de la agrupación hidroxilo,
puesto que el metal retira densidad electrónica del triple enlace debido a su elevada
electrofília. La oxopaladación del triple enlace lleva siempre a la formación del
producto de ciclación 6-endo (tal y como dictan las reglas de Baldwin).
Finalmente, la protonación del producto de ciclación lleva a la formación del
dihidropirano y a la regeneración del catalizador.
Esquema 13
5. Síntesis estereoselectiva del compuesto 33
106
Síntesis de un análogo de briostatina 1
La reacción de 32 con ácido trifluoroperacético en presencia de
hidrógenofosfato sódico en diclorometano-metanol (1:1) provocó la epoxidación y
apertura del anillo oxiránico para dar directamente el compuesto 33. En el proceso
de epoxidación se produce la epoxidación regio y estereoselectiva del doble enlace
C19-C20 del sistema de dienoéster. Este doble enlace se epoxida con preferencia al
doble enlace exocíclico por su mayor nucleofília, debida a su conjugación directa
con el átomo de oxígeno del anillo dihidropiránico, y su mayor lejanía del grupo
éster electrón-atrayente. La epoxidación de este enlace doble tiene lugar desde la
cara superior, estéricamente menos congestionada (véase esquema 14).
Esquema 14
A continuación, el epóxido I experimenta la protonación del oxígeno
oxiránico, lo que lleva a la formación del intermedio II, que se transforma en el
catión oxonio III por apertura intramolecular del anillo epoxídico. El catión oxonio
que se forma en el proceso anterior es estabilizado por adición nucleofílica de una
molécula de metanol, que se adiciona desde la cara superior, menos congestionada.
No hay que descartar que la adición estereoselectiva del metanol esté favorecida
por la coordinación, mediante puente de hidrógeno, con el hidroxilo vecinal.
Síntesis de batzelladina D
107
SÍNTESIS DE BATZELLADINA D
Aislamiento: La familia de alcaloides marinos guanidínicos, denominados
batzelladinas, se ha aislado de la esponja del Caribe Batzella sp.
Actividad biológica: La batzelladina D no tiene una acción biológica definida pero
su congénere, la batzelladina A, inhibe la unión de una glicoproteína del virus del
SIDA, denominada HIVgp-120, al receptor CD4 de los linfocitos. El virus del
SIDA destruye los linfocitos, organizadores del sistema inmunitario, y provoca la
disminución de las defensas naturales del organismo, que queda inerme y a merced
de cualquier tipo de enfermedad, desde un simple catarro hasta el más grave de los
cánceres.
En el primer paso de la infección el virus se une al receptor CD4 por medio
de su glicoproteína de envoltura HIVgp-120. Estos receptores se encuentran
presentes en la superficie de las células T, los monocitos y los macrófagos. La gp120 se encuentra asociada, en forma no covalente, a la glicoproteína gp-41. Ambas
provienen de la ruptura, provocada por acción de las proteasas, de la glicoproteína
gp-160.
En el segundo paso de la infección por SIDA se produce la penetración del
virus en el interior de la célula, que puede ocurrir por fusión o endocitosis. En la
forma más común de penetración se produce la fusión de la membrana vírica con la
membrana de la célula atacada. Inmediatamente después el virus introduce su
material genético en la célula huésped. La unión de la gp-120 con el receptor CD4
causa un cambio conformacional en la gp-120 que deja al descubierto a la
glicoproteína gp-41. La naturaleza hidrofóbica de ésta le permite introducirse en la
membrana celular, induciendo de esta manera la fusión y la introducción del RNA
viral. Una vez en el interior celular, el RNA se copia a DNA por la transcriptasa
reversa. Este provirus, que puede existir en forma lineal o circular, se integra en el
108
Síntesis de batzelladina D
genoma de la célula huésped por una endonucleasa. Un rasgo característico de la
infección por SIDA es la acumulación de grandes cantidades de DNA no integrado.
El tercer paso de la infección provoca el efecto citopático sobre las células
CD4 que pueden ocurrir mediante:
a) Destrucción de la membrana celular por brotación viral masiva.
b) Presencia de grandes cantidades de DNA viral no integrado, DNA disperso y
proteínas de la cápside viral en el citoplasma de la célula infectada, que interfieren
con su normal funcionamiento.
c) Formación de sincicios, células gigantes multinucleadas de corta duración
formadas por la unión de una célula T-CD4 infectada con varias células T-CD4 no
infectadas, siendo susceptibles al ataque por parte de los anticuerpos anti gp-120.
La lisis celular, mediante la intervención de cualquiera de los mecanismos
anteriores, provoca la liberación de partículas virales completas, que infectan otras
células, y de los productos solubles de la replicación viral, como, por ejemplo,
proteínas de envoltura, cuya liberación al medio provoca la inhibición directa o
indirecta de la proliferación o diferenciación celular.
La infección por SIDA no solo afecta a las células T, sino también a células
B, monocitos, macrófagos y células dendríticas, donde también hay receptores
CD4. Sobre estas células, a diferencia de las células T, la infección no ejerce efecto
citopático, sino que actúa como reservorio del virus, provocando su diseminación
especialmente a pulmones y cerebro.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la batzelladina D se inicia con la desconexión de
los dos sistemas guanidínicos (esquema 1).24 Esta operación conduce al intermedio
1, el cual, mediante desconexión del anillo pirrolidínico e interconversión funcional
de los grupos amino se transforma en la diazidopirimidina 2. En el sentido sintético
el compuesto 1 se obtendrá mediante adición radicalaria intramolecular del radical
generado en la homólisis del enlace C-X que presenta el intermedio 2
(X=halógeno). Una operación de intercambio de grupo funcional en el intermedio
2, junto con la escisión del enlace éster, proporciona el compuesto 3. La
desconexión de la cadena lateral del intermedio 3 conduce a los sintones 4 y 5. La
conexión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de
acoplamiento de un equivalente sintético del anión 4 sobre un carbonato alílico,
que funcionará como equivalente sintético del catión 5. La dihidropirimidinona 4
24
P. A. Evans, J. Qin, J. E. Robinson, B. Bazin, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7417.
Síntesis de batzelladina D
109
se obtendrá por condensación de la urea con acetaldehído y 3,3-dimetoxipropionato
de metilo.
NH2
13
HN
11
14
HN
16
N
15
H
10
N
H
O
6
O
N
11
13
C9H19
H
14
8
7
12
MeO
HCOO x 2
O
12
H
14
10
IGF
HN
N
11
10
9
X
2
H
N
5
batzelladina D
1
NH2
Me
7
15
O
NH2
6
8
9
H
O
1
2
5
Me
NH2
15
7
2
O
6
O
2
5
N3
IGF
OH
13
O
H2N
O
Me
15
14
O
NH2
+
H
CH(OMe)2
6
O
HN
Me
11
N
14
O
+
9
7
6
OH
C9H19
13
O
5
8
15
H
HN
Me
8
7
C9H19
8
9
Me
N3
13
12
OMe
4
OMe
12
H
N
14
11
8
15
O
C9H19
10
9
7
6
OMe
3
Esquema 1
Síntesis
1. Síntesis de la dihidropirimidinona 9 (equivalente sintético del anión 4)
La síntesis de la dihidropirimidinona 9 comenzó con la reacción de
condensación de Biginelli (véanse comentarios), catalizada por ácido, entre la urea,
el acetaldehído y el 3,3-dimetoxipropionato de metilo (esquema 2).
110
Síntesis de batzelladina D
Esquema 2
La reacción de condensación proporcionó, con un 84% de rendimiento, la
dihidropirimidinona 6 en forma racémica (véanse comentarios). La ionización de
este compuesto con dos equivalentes de LiHMDS generó el correspondiente
dianión lítico, que se sulfoniló regioselectivamente con el cloruro del ácido (S)-(+)canforsulfónico. Este proceso condujo a la mezcla de pirimidinonas
diastereoisoméricas 8/9, de la cual se obtuvo puro el compuesto 9 por separación
en cromatografía de columna.
2. Síntesis del carbonato 16 (equivalente sintético del catión 5)
Síntesis de batzelladina D
111
El carbonato 16 se sintetizó a partir de la 3,4-pentanodiona 10 (esquema 3).
Así, la cloración de 10 con tricloruro de aluminio y cloruro de cloroacetilo
proporcionó la 1,5-dicloro-2,4-pentanodiona, que se aisló en forma de 1,5-dicloro2,4-pentanodionato cúprico por reacción con acetato cúprico. La hidrólisis ácida de
la sal cúprica con H2SO4 proporcionó la 1,5-dicloro-2,4-pentanodiona 11.
Esquema 3
El clorodiol 12 se obtuvo, con un 64% de rendimiento químico y mas del
97% de exceso enantioselectivo, por reducción Noyori enantioselectiva de la
clorodicetona 11 con el catalizador [((S)-BINAP)RuCl2]2·Et3N en metanol, bajo
una atmósfera de hidrógeno a 1200 psi de presión.
El tratamiento básico de 12 llevó al diepóxido 13, el cual por reacción con
cloruro de octilmagnesio, en presencia de cianuro cuproso y trifluoruro de boroeterato, se transformó en el epoxialcohol 14. El endiol 15 se consiguió por reacción
del epóxido 14 con triflato de trimetilsulfonio y butil-litio. Por último, la reacción
de 15 con 1,1´-carbonildiimidazol proporcionó el carbonato alílico 16.
112
Síntesis de batzelladina D
3. Síntesis del yododiazido derivado 22
El paso clave en la síntesis de la batzelladina D fue la reacción de aminación
alílica de la dihidropirimidona 9 con el carbonato alílico 16 (esquema 4). Para
conseguir este acoplamiento se procedió a la modificación del catalizador de
Wilkinson (RhCl(PPh3)3) mediante tratamiento de una disolución
tetrahidrofuránica de éste con fosfito de trimetilo. A la disolución resultante se le
añadió la base conjugada lítica derivada de la dihidropirimidona 9, generada por
ionización con LiHMDS, seguida de la adición del carbonato 16 disuelto en
tetrahidrofurano. Después de 4 horas de agitación a 30ºC se obtuvo la mezcla de
compuestos 17/18 con un rendimiento del 84% y una relación diastereoisomérica
de más de 30:1 en favor del isómero 17 (véanse comentarios). La separación
cromatográfica, seguida de reacción de hidrosililación del doble enlace, por
reacción con fenildimetilsilano en presencia de óxido de platino, proporcionó el
compuesto 19 (véanse comentarios). La transesterificación con 4-azidobutan-1-ol,
en presencia del catalizador de Otera óxido de bis(dibutilcloroestaño) (véanse
comentarios), condujo al azidoalcohol 20, que se transformó en la diazida 21 por
reacción de sustitución nucleofílica bimolecular, de tipo Mitsunobu, con ácido
hidrazoico, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).
La oxidación de Fleming de la agrupación fenildimetilsilano, por reacción
con acetato mercúrico, peróxido de hidrógeno y ácido peracético generó el
correspondiente alcohol (véanse comentarios), que se transformó en el yoduro 22
por reacción con yodo molecular, trifenilfosfina e imidazol.
Síntesis de batzelladina D
113
OH
O S
O N
O
O
LiHMDS, THF,
luego RhCl(PPh3)3, O S
NH P(OMe)3
O N
luego 16 (84%)
Me
9
O
OH
C9H19
N
+
O S
ON
Me
O
O
C9H19
N
Me
O
OMe
O
O
OMe
17
O
(>30 :1 )
OMe
18
PtO2, PhMe2SiH,
0ºC (91%)
OH
O S
O
O
O
N
H
N
Me
O
O
20
OH
C9H19
O S
(ClBu2Sn)2O, N3(CH2)4OH
O N
SiMe2Ph tolueno, reflujo (85%)
Me
N3
O
O
O
C9H19
N
SiMe2Ph
OMe 19
Ph3P, DIAD, HN3
benceno, RT (95%)
N3
O S
O
O
O
N
H
N
Me
O
O
21
N3
C9H19
1. Hg(OAc)2, AcOH
H2O2, AcOOH (66%)
SiMe2Ph 2. Ph P, I , imidazol
2
N3 CH Cl3 RT
(85%)
2 2,
Esquema 4
4. Pasos finales
O S
O
O
O
N
H
C9H19
N
Me
I
O
O
22
N3
114
Síntesis de batzelladina D
El anillo de pirrolidina se construyó de forma estereocontrolada por agitación
de una disolución bencénica del yoduro 22 en una atmósfera de aire seco, seguida
de adición de hidruro de tributilestaño y de trietilborano y agitación durante 5
minutos a temperatura ambiente (esquema 5). Estas condiciones experimentales
condujeron a la obtención de la pirrolo-pirimidina 23, con un 80% de rendimiento
y una diastereoselectividad de >19:1. La eliminación del grupo canforsulfonilo con
ácido tríflico proporcionó el compuesto 24, que se convirtió en el imidato de metilo
25 por reacción con triflato de metilo.
Esquema 5
Síntesis de batzelladina D
115
El tratamiento de 25 con hidrógeno molecular en presencia de Pd/C provocó
la hidrogenación de las funciones azida, y el subsiguiente ataque nucleofílico
intramolecular del grupo amino en C13 a la función imidato. La purificación por
cromatografía de columna del crudo de hidrogenación con una mezcla
MeOH/CH2Cl2/H2O/HCOOH proporcionó el formiato de guanidinio 26. Por
último, la reacción de este compuesto con hidrocloruro de 1H-pirazol-1carboxamidina y diisopropil etil amina en DMF (véanse comentarios), seguida de
cromatografía de columna del crudo de reacción con una mezcla
MeOH/CH2Cl2/H2O/HCOOH, llevó a la obtención de la batzelladina D sintética.
Comentarios
1. Síntesis de la dihidropirimidinona 6 mediante reacción de Biginelli
La síntesis de dihidropirimidinonas por condensación de urea con aldehídos
y β−cetoésteres fue descrita por primera vez por el químico italiano Pietro Biginelli
en 1891.25
La reacción de condensación de Biginelli se puede llevar a cabo mediante
catálisis con ácidos de Bronsted o con ácidos de Lewis. En la síntesis de la
batzelladina D se utilizó una variante de la reacción original de Biginelli, en la cual
el β−cetoéster se encuentra protegido en el carbonilo aldehídico en forma de
dimetilacetal. El mecanismo del proceso se indica en el esquema 6, y se inicia con
la activación del aldehído por protonación (etapa 1). En la segunda etapa el
aldehído protonado I es atacado nucleofílicamente por la guanidina. Este proceso
genera el intermedio III, que por deshidratación se transforma en el cloruro de
guanidinio IV. Por otro lado, la enolización ácida del éster forma el enol V, que se
adiciona al cloruro de guanidinio IV para dar lugar, después de un proceso de
eliminación de metanol, al intermedio VII. La adición nucleofílica intramolecular
del grupo amino en el intermedio VII, seguida de eliminación de metanol, conduce
a la dihidropirimidinona 6.
25
P. Biginelli, Ber. 1891, 24, 1317, ibid. 2962.
116
Síntesis de batzelladina D
Esquema 6
2. Aminación del carbonato alílico 16 catalizada por rodio
La aminación de carbonatos alílicos se consigue de forma regioselectiva
mediante el empleo del catalizador de Wilkinson modificado, que se genera in situ
Síntesis de batzelladina D
117
por intercambio de los ligandos fosfina por ligandos fosfito.26 Éstos son mas
aceptores π, y favorecen el ataque nucleofílico del catalizador metálico al carbono
más sustituido del sistema del carbonato alílico I (esquema 8). Este proceso, que es
de tipo SN2, provoca el cambio de configuración en el carbono alílico y genera el
intermedio II, de tipo σ+π. Este intermedio, que es configuracionalmente estable,
experimenta el ataque SN2 del nucleófilo nitrogenado, con la consiguiente
inversión de configuración. El resultado del proceso es la obtención de la amina
alílica III, con retención neta de la configuración respecto del carbonato alílico de
partida.
Esquema 8
26
a) P. A. Evans, J. D. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5581; b) M. Beller, H. Trauthwein, M.
Eichberger, C. Breindl, T. E. Müller, Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 1121; c) P. A. Evans, K. W. Lai, H.R. Zhang, J. C. Huffman, Chem. Commun. 2006, 844.
118
Síntesis de batzelladina D
3. Hidrosililación de alquenos
El platino posee tres estados de oxidación: (IV), (II) y (0) de los cuales el (0)
es el estado de oxidación termodinámicamente más estable. En presencia de
agentes reductores suaves, como vinilsilanos o hidrosilanos, el Pt(IV) se reduce,
casi espontáneamente y en cascada, hasta Pt(0). Un posible mecanismo para la
reducción del PtO2 a Pt(0), por reacción con un hidrosilano, se indica el esquema 9.
El proceso se inicia con la adición oxidante del hidrosilano al PtO2, lo cual genera
una especie de Pt(VI), que se transforma en la especie de Pt(II) después de un
proceso de doble eliminación reductora. La adición oxidante del hidrosilano a la
especie de Pt(II) forma un intermedio de Pt(IV), el cual, mediante otro proceso de
doble eliminación reductora, origina el Pt(0).27
Esquema 9
El mecanismo de la reacción de hidrosililación del doble enlace se inicia con
la etapa de inserción oxidante del hidrosilano al metal (esquema 10).
27
N. Sabourault, G. Mignani, A. Wagner, C. Mioskowski, Org. Lett., 2002, 4, 2117.
Síntesis de batzelladina D
119
Esquema 10
Este proceso genera el intermedio I con el platino en estado de oxidación II.
A continuación se forma el complejo π (intermedio II) por coordinación del metal
con el alqueno. Esta etapa va seguida de un proceso de hidrometalación
regioselectivo que conduce a la formación del intermedio III (complejo σ). Por
último, la etapa de eliminación reductora forma el producto de hidrosililación y
regenera el catalizador.
La reacción de hidrosililación también puede explicarse mediante un ciclo
catalítico alternativo en el que se forma en primer lugar el enlace C-Si mediante
una etapa de sililometalación, que va seguida de un proceso de eliminación
reductora que conduce al producto de la reacción (esquema 11).
120
Síntesis de batzelladina D
SiMe2Ph
Me
Ph Si H
Me
0
PtL2
H
R
eliminación
reductora
inserción
oxidante
SiMe2Ph
H
II
Pt
L
L
R
L
L
IV
II
H
Pt
I
SiMe2Ph
sililometalación
R
R
L
H
L
coordinación
II
Pt
II
L
SiMe2Ph
Esquema 11
5. Transesterificación con el catalizador de Otera
OH
OH
O S
O
O
O
N
Me
O
C9H19
N
(ClBu2Sn)2O, N3(CH2)4OH O S
O N
tolueno, reflujo (85%)
SiMe2Ph
Me
OMe 19
O
O
O
H
C9H19
N
SiMe2Ph
N3
O
20
La eficiencia catalítica de los 1,3-dihalodiestannoxanos se ha explicado en
base a su acidez de Lewis, debido fundamentalmente a la presencia de los átomos
de cloro que provocan una mayor inducción de carga positiva sobre el metal que
los grupos alcoxi o aciloxi. La presencia de dos átomos de cloro en el catalizador
puede favorecer la formación de un estado de transición de seis eslabones que
implica al catalizador, al éster y al alcohol28 (véase ET-1 del esquema 13). Una
alternativa es la activación del éster mediante la coordinación de cada oxígeno con
los átomos de estaño del diestannonxano (véase ET-2 del esquema 13).
28
B. Jousseaume, C. Laporte, M-C. Rascle, T. Toupance, Chem. Commun. 2003, 1428.
Síntesis de batzelladina D
121
Esquema 13
6. Oxidación de Fleming de alquilsilanos
Las agrupaciones sililo no contienen pares electrónicos libres sobre el átomo
de silicio, razón por la cual no exhiben la basicidad y la nucleofília inherentes a los
grupos hidroxilo. La conversión de agrupaciones sililo, como la dimetilfenilsililo,
en grupos hidroxilo permite el empleo de aquéllos en síntesis orgánica como
grupos hidroxilo latentes. Uno de los métodos más empleados para la conversión
de grupos dimetilfenilsililo en grupos hidroxilo ha sido desarrollado por I.
Fleming.29 En este procedimiento el grupo fenilo es eliminado mediante una
reacción de ipso sustitución electrofílica aromática (esquema 14).
29
G. R. Jones, Y. Landais, Tetrahedron, 52, 1996, 7599.
122
Síntesis de batzelladina D
Esquema 14
Este proceso se suele efectuar con bromuro de hidrógeno, o como en el caso
de la síntesis de la batzelladina D, con acetato mercúrico (E=Hg(OAc)+, X- = AcO-,
etapa 1 del esquema 14).
A continuación, la adición de un agente oxidante, usualmente un perácido,
genera un intermedio pentacoordinado en el silicio (etapa 2 del esquema 14), que
se transpone para dar lugar a un alcoxisilano. La repetición de este proceso de
oxidación-transposición, tal y como se indica en las etapas 3 y 4 del esquema 14,
conduce a un trialcoxisilano, que libera el alcohol en el proceso de workup
hidrolítico.
Síntesis de batzelladina D
123
7. Ciclación radicalaria estereoselectiva: síntesis del compuesto 23
N3
N3
O S
O
O
O
N
H
N
8 9
Me
O
I
C9H19
S
Bu3SnH, Et3B, O2 O
O N
benceno, RT (80%)
Me
(dr >19:1)
N3
O
O
22
O
O
H
C9H19
N
8
9
H
O
N3
23
El proceso de ciclación radicalaria se inicia con la reacción entre el
trietilborano y el oxígeno molecular. Esta interacción forma un radical peróxido y
el radical etilo (véase etapa (a) del proceso de iniciación en el esquema 15).
En un segundo paso, el radical carbonado es reducido por el hidruro de
triibutilestaño para dar lugar al radical tributilestaño, que es el que participa en el
proceso de propagación.
En la primera etapa del proceso de propagación se produce la reacción entre
el radical tributilestaño y el yoduro 22. Esta interacción provoca la homólisis del
enlace C-I y la generación del radical centrado en el carbono I. A continuación se
produce la adición conjugada intramolecular del radical al sistema de éster α,βinsaturado. El intermedio radicalario II es reducido por el hidruro de tributilestaño,
lo que lleva a la formación del producto de ciclación 23 y del radical tributilestaño,
que inicia un nuevo ciclo catalítico.
Esquema 15
124
Síntesis de batzelladina D
2. Etapas de propagación
N3
N3
a)
O
O
O S
O
N
N
O S
O
11
8 9
Me
O
C9H19
H
+ Bu3Sn
H
N
N3
O
N3
C9H19
H
N
O S
O
10
8 9
Me
O
N3
O
N3
O
O
N
O
O
N
N3
c)
C9H19
N
8
Me
O
H
9
7
O
H
O
N3
II
I
N3
N3
O S
O
O
O
H
N
Me
N
7
O
+ Bu3Sn-I
8 9
I
b)
O S
O
C9H19
N
Me
I
O
O
O
H
O
C9H19
+ Bu3Sn-H
O S
O
O
O
N
Me
N3
II
N
7
O
H
H
O
C9H19
+ Bu3Sn
N3
23
Esquema 15 (cont.)
La estereoselectividad en el proceso de reducción del radical intermedio II se
explica por la conformación que adquiere éste, que obliga a la aproximación del
hidruro de tributilestaño desde la cara inferior, que es la que presenta menor
impedimento estérico (esquema 16).
Esquema 16
Síntesis de batzelladina D
125
8. Reacción de guanidinación
La guanidinación del compuesto 26 se consiguió mediante reacción con el
hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboxamidina en presencia de diisopropiletilamina
(DIPEA). El proceso se inicia con el ataque nucleofílico de la amina al grupo
carboxamidino del agente de guanidinación 28 (esquema 17). Esta reacción genera
la sal I, que por interacción ácido-base con la DIPEA se convierte en el intermedio
tetraédrico II. La eliminación del anión pirazolio forma la guanidina protonada III,
que se convierte en la guanidina V por cesión del protón al anión IV.
Esquema 17
Síntesis de cefalotaxina
127
SÍNTESIS DE CEFALOTAXINA
Aislamiento: El alcaloide cefalotaxina se aisló, en 1963, de Cephalotaxus fortunei
y Cephalotaus drupacea.
Actividad biológica: La cefalotaxina presenta actividad antileucemia.
Retrosíntesis
La primera operación del análisis retrosintético, una interconversión de grupo
funcional (IGF), transforma el sistema de enol éter en la cetona 1 que puede
derivarse de la cetona insaturada 2 (esquema 1).30 La cetona se obtendrá mediante
oxidación del intermedio 3, que a su vez se preparará mediante reacción Heck
intramolecular sobre el yoduro de arilo 4. La desconexión del átomo de yodo
conduce a la amina espirocíclica 5, sobre la tiene lugar la operación clave del
análisis retrosintético: la desconexión del sistema espirocíclico. Esta desconexión
se basa en una reacción de inserción de la funcionalidad carbeno con migración
concomitante 1,5 de hidrógeno (véase estructura 6 del esquema 1). El carbeno 6 se
generará a partir del cloruro de alquenilo 7. La interconversión de la función amina
en amida (operación IGF) conduce a la amida 8, que se obtendrá en la reacción de
amidación entre el ácido 9 y la amina 10. Este último compuesto se desconecta en
el doble enlace a la aminocetona 11 y al fosforano 12. La adición de un doble
enlace en la aminocetona 11 genera el intermedio 13, que se obtendrá mediante
reacción Wittig entre el L-prolinal 14 y el fosforano 15.
30
W. R. Esmieu, S. M. Worden, D. Catterick, C. Wilson, C. J. Hayes, Org. Lett. 2008, 10, 3045.
128
Síntesis de cefalotaxina
Esquema 1
Síntesis
1. Síntesis del intermedio 3
129
Síntesis de cefalotaxina
Para la síntesis de la cefalotaxina se eligió como material de partida el Lprolinato de metilo N-Boc protegido 16, que se convirtió en el L-prolinal N-Boc
protegido mediante reducción con DIBAL (véase esquema 2). La reacción de
Wittig del prolinal con el fosforano 15 condujo a la aminocetona insaturada 13. La
hidrogenación del doble enlace, seguida de olefinación con el clorofosforano 12
proporcionó el cloroalqueno 10. Este compuesto se convirtió en la amida 8
mediante N-Boc desprotección, seguida de amidación con el ácido 9 inducida por
EDCI (1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida) y HOBT.
Esquema 2
La reducción de la amida 8 con LiAlH4 proporcionó la cloroamina 7,
quedando dispuesto el escenario sintético para el ensayo de la reacción de inserción
de carbeno. En la práctica esta reacción se llevó a cabo mediante tratamiento de la
cloroamina 7 con hexametildisililamiduro de potasio en THF a 23ºC. En estas
condiciones básicas se generó el carbeno 6 (véase esquema 1), el cual experimentó
la reacción de inserción, con migración concomitante 1,5 de hidrógeno. El
resultado fue la obtención de la amina espirocíclica 5, con rendimientos entre el 6579% (véanse comentarios). La yodación regioselectiva SEAr del compuesto 5 se
130
Síntesis de cefalotaxina
consiguió mediante reacción con carbonato de plata y yodo en una mezcla de
cloroformo y ácido trifluoroacético y proporcionó el yoduro de arilo 4 con un 69%
de rendimiento. Para completar el sistema pentacíclico de la cefalotaxina se
recurrió, como se ha indicado en el análisis retrosintético, a una reacción de
acoplamiento de Heck intramolecular, lo que en la práctica se llevó a cabo
mediante tratamiento del yoduro de arilo 4 con acetato de paladio, carbonato de
cesio y el tris-t-butilfosfina·HBF4 en dioxano desgasificado a 150ºC durante 3 h.
Esta reacción proporcionó una mezcla formada por el deseado compuesto
pentacíclico 3 (61%) y la enamina 17 (30%) (véanse comentarios). El compuesto 3
se obtuvo puro mediante separación cromatográfica sobre gel de sílice.
2. Aproximación sintética al intermedio 1
La conversión del compuesto 3 en el intermedio 1 se inició con la
epoxidación del doble enlace. Esta reacción se consiguió de forma totalmente
diastereoselectiva con dimetildioxirano/BF3·Et2O o MCPBA/TFA. El epóxido así
obtenido, compuesto 18 del esquema 3, se convirtió en al alcohol alílico 19
mediante apertura básica regioselectiva provocada por 2,2,5,5-tetrametilpiperiduro
de dietilaluminio en tolueno a 0ºC (véanse comentarios). El compuesto 19 se
transformó en la enona 20 mediante oxidación de Swern. Este compuesto resultó
ser muy inestable, y dimerizaba espontáneamente en disolución para dar el
compuesto 21, resultante de la reacción de cicloadición endo-hetero-Diels-Alder
entre dos moléculas de la enona 20.
131
Síntesis de cefalotaxina
Esquema 3
3. Síntesis del compuesto 1 y pasos finales
La elevada inestabilidad de la enona 2 obligó a un cambio en la estrategia
sintética dirigida a la obtención del compuesto 1. Así, el alcohol alílico 19,
mediante acetilación y transposición ácida, se transformó en el alcohol 22. La
oxidación de Swern proporcionó el aldehído 23, que se sometió a un proceso de
descarbonilación mediante calentamiento a reflujo de tolueno en presencia del
catalizador de Wilkinson. El producto de esta reacción, compuesto 24, mediante
dihidroxilación y oxidación, se convirtió en el intermedio 1. La transformación de
este compuesto en cefalotaxina, se consiguió mediante la repetición de la secuencia
132
Síntesis de cefalotaxina
de reacciones previamente descrita por Isono y Mori,31 y consistió en la Ometilación de 1 seguida de reducción estereoselectiva del carbonilo cetónico
(véanse comentarios).
Esquema 4
Comentarios
1. Inserción 1,5 C-H en carbenos alquilidénicos
La transformación del cloruro de alquenilo 7 en el compuesto espirocíclico 5
se consiguió mediante la reacción de aquél con hexametildisililamiduro potásico.
En este proceso se genera en primer lugar, mediante una α-eliminación provocada
por la base, el alquilidencarbeno 6. Este intermedio experimenta un proceso de
31
N. Isono, M. Mori J.Org. Chem. 1995, 60, 115.
133
Síntesis de cefalotaxina
inserción de carbeno con migración concomitante 1,5 de hidrógeno (esquema 5).
La inserción de carbeno se produce con retención de la configuración.
Esquema 5
En los carbenos alquilidénicos el carbono posee una hibridación sp y su
estado fundamental es singlete, con el orbital híbrido sp ocupado con dos
electrones apareados y con el orbital p vacío:
R1
C
R2
R1
C
R2
SINGLETE
La reacción de inserción 1,5 C-H sobre alquilidencarbenos es un proceso
estereoespecífico ya que transcurre siempre con retención de la configuración. En
el estado de transición, que adopta una conformación semisilla, el orbital enlazante
del C-H se coloca periplanar al orbital p vacío del carbeno. Además cuando se da el
caso el proceso es altamente diastereoselectivo.
134
Síntesis de cefalotaxina
En el esquema 7 se muestra un ejemplo de inserción 1,5 C-H
diastereoselectiva. En este caso el grupo fenilo se coloca en posición
pseudoecuatorial, mientras que el metilo puede colocarse en posición
pseudoecuatorial o pseudoaxial. En cada caso sólo uno de los dos enlaces C-H
puede colocar su orbital enlazante periplanar al orbital p vacío del carbeno. El
estado de transición, en el cual el grupo metilo está en posición pseudoaxial, forma
al diastereoisómero sin, mientras que el estado de transición con el metilo
pseudoecuatorial conduce al diastereoisómero anti. El estado de transición sin es
más energético que el anti debido a las interacciones 1,3-diaxiales del grupo
metilo, por lo que el producto anti es el producto mayoritario. La
diastereoselectividad observada experimentalmente es de 5:1.
Esquema 7
2. Reacción de Heck intramolecular
La transformación del yoduro de arilo 4 en el pentaciclo 3, vía reacción de
Heck, resultó ser más difícil de lo esperado. En primer lugar la reacción se ensayó
con Pd(OAc)2, uno de los precatalizadores más comunes, en presencia de PPh3 y
K2CO3. Sin embargo en estas condiciones la enamina 17 fue el producto
mayoritario (84% de rendimiento) y el pentaciclo 3 se obtuvo con tan solo un 14%
135
Síntesis de cefalotaxina
de rendimiento. Cuando se empleó el catalizador de Hermann y Beller solo se
formó el compuesto 3, pero el rendimiento de la reacción fue de tan solo el 5%.
El rendimiento en la formación del compuesto pentacíclico 3 se mejoró
sustancialmente cuando la reacción de acoplamiento de Heck se llevó a cabo con
Pd2(dba)3, tBu3P·HBF4 y Cs2CO3 en dioxano a reflujo. En estas condiciones se
obtuvo el pentaciclo 3 con un 41% de rendimiento, junto con un 23% de la
enamina 17 y un 12% del producto de reducción 5 (véase esquema 3). Finalmente,
el empleo del catalizador Pd(OAc)2, en presencia de tBu3P·HBF4 y Cs2CO3,
proporcionó el compuesto 3 con un 61% de rendimiento, junto con un 30% de la
enamina 17. La separación cromatográfica permitió la obtención del compuesto 3
puro. El esquema 8 muestra el ciclo catalítico que explica la formación del
compuesto pentacíclico 3.
O
N
HI
O
N
O
3 (61%) H
Me
O
I
L
PdL2
I Pd H eliminación
adición
L IV reductora
oxidante
O
4
Me
L N
Pd
I
L
O
-eliminación
de hidruro
I
O
Me
quelación
N
L
O
I
LH
Pd
Me H
L
III
O
N
O
Pd
L
cis-carbopaladación
Esquema 8
I
II
L
Me
136
Síntesis de cefalotaxina
El proceso se inicia con la adición oxidante del complejo de paladio,
simbolizado en el esquema 8 por PdL2, en el enlace Ar-I. Esta reacción genera el
intermedio I, que se transforma en el complejo II mediante desplazamiento de
ligando por quelación intramolecular del átomo de nitrógeno. Sobre el complejo II
se produce la reacción de cis-carbopaladiación, que conduce a la formación del
intermedio III. Este complejo, mediante β-eliminación de hidruro, se transforma en
el pentaciclo 3 y en el hidruro de paladio IV, que regenera el catalizador mediante
el proceso de eliminación reductora.
En el esquema 9 se muestra el mecanismo de formación de la enamina 17. La
adición oxidante del yoduro de arilo 4 al complejo de paladio(0) dicoordinado lleva
al complejo I que forma el quelato II. A continuación, no se produce la esperada
carbopaladación de la olefina adyacente sino que tiene lugar una tautomerización al
complejo III que pierde yoduro de hidrógeno para dar IV. Finalmente, una
eliminación reductora regenera el catalizador de paladio(0) y da lugar a la enamina
17.
O
O
N
O
N
2L
O
I
17 (30%)
eliminación
reductora
N
Pd
Me
adición
oxidante
O
O
O
4
PdL2
Me
IV
L N
Pd
I
L
O
Me
I
H
HI
quelación
H
L
N
O
H
O
O
III
Pd I
Me
H
N
O
Pd
L
L
tautomerización
Esquema 9
I
II
Me
Me
137
Síntesis de cefalotaxina
3. Epoxidación quimioselectiva de alquenos en presencia de aminas terciarias
La transformación del alqueno 3 en el epóxido 15 se consiguió de forma
eficaz con dimetildioxirano, previa formación de un aducto entre la amina terciaria
y trifluoruro de boro eterato. Para ello el compuesto 3 se disolvió en éter y se
adicionó trifluoruro de boro eterato a -78ºC. Después de 20 minutos, el éter se
evaporó y, a continuación, el aducto crudo se disolvió en diclorometano y se
añadió, a 0ºC, una disolución de dimetildioxirano en acetona. De esta forma el
epóxido 15 se forma de manera totalmente diastereoselectiva. Sin embargo, se
observó que el rendimiento de la reacción dependía del éxito en la formación del
aducto BF3·amina. El principal subproducto que se forma es la hidroxilamina 26.
En el esquema 10 se muestra un posible mecanismo para la formación de este
compuesto. El dimetildioxirano oxida la amina 3 residual al N-óxido 25, que sufre
una fragmentación para dar 26.
Esquema 10
138
Síntesis de cefalotaxina
4. Isomerización regioselectiva de epóxidos en alcoholes alílicos.
La reacción del oxirano 18 con 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de dietilaluminio
proporcionó, de forma totalmente regioselectiva y con un 96% de rendimiento, el
alcohol alílico 19. La regioselectividad del proceso se explica mediante un
mecanismo de sin-eliminación a través del estado de transición cíclico que se
muestra en el esquema 11. La dirección de la eliminación favorecida es la que
presenta una mayor interacción electrónica entre el tetrametilpiperiduro y el
hidrógeno β respecto del oxígeno oxiránico, que en el caso del sustrato 18 es el que
está situado en el grupo metilo.
Esquema 11
5. Descarbonilación con el catalizador de Wilkinson.
El tratamiento de 23 con el catalizador de Wilkinson, en tolueno a reflujo,
proporcionó el producto de descarbonilación 24. El mecanismo del proceso se
muestra en el esquema 12. La adición oxidante del aldehído 23 al complejo de
139
Síntesis de cefalotaxina
Rh(I) genera el complejo I, con el rodio en estado de oxidación +3. A continuación
se produce un proceso de α-eliminación que forma el complejo II, el cual,
mediante el proceso de eliminación reductiva, se transforma en el producto de
descarbonilación y en el complejo III. El catalizador se regenera mediante
intercambio de ligando en el complejo III.
Esquema 12
Síntesis de cernuina
141
SÍNTESIS DE CERNUINA
Aislamiento: El alcaloide cernuina se aisló, en 1948, de plantas del género
Lycopodium. Su elucidación estructural se consiguió en el año 1967.
Actividad biológica: Algunos alcaloides aislados de Lycopodium presentan
actividades citotóxicas con bajos valores de IC50, aunque para la cernuina no se ha
publicado todavía ningún estudio de actividad biológica.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la cernuina se inicia con su conversión, mediante
una operación de adición de grupo funcional, en el compuesto α,β−insaturado 1, el
cual conduce al compuesto tricíclico 2 mediante desconexión del doble enlace C2C3 (esquema 1).32 En el sentido sintético el anillo A de la cernuina se construirá
mediante reacción de metátesis ciclante intramolecular seguida de hidrogenación
del doble enlace. La desconexión del enlace C-N de la función amida en 2 genera el
aminal 3, que se obtendrá mediante ciclación reductiva de la aminolactama 4. El
sistema de homoalilamina que contiene el compuesto 4 se formará mediante
aminoalilación estereoselectiva sobre el aldehído 5, que se obtendrá del compuesto
6 mediante un proceso de homologación. El intermedio 6 contiene un sistema
quinolizidínico que se sintetizará a partir de 8 mediante metátesis ciclante seguida
de hidrogenación. El intermedio 8 se preparará por alilación estereoselectiva y Nacriloilación de la piperidina 9, la cual se obtendrá mediante ciclación del
aminoacetal 10. Este compuesto se sintetizará mediante reacción de α−aminación
enantioselectiva en el aldehído aldehído 11, el cual se obtendrá del (+)-citronelal.
32
Y. Nishikawa, M. Kitajima, H. Takayama, Org. Lett. 2008, 10, 1987.
142
Síntesis de cernuina
Esquema 1
Síntesis
1. Síntesis del sistema de anillos C-D de la cernuina: preparación de 6
Síntesis de cernuina
143
Para la síntesis de la cernuina se eligió como material de partida el (+)citronelal, cuyo centro estereogénico se convertirá en el estereocentro carbonado
ubicado en el átomo de carbono C15 del producto natural.
Esquema 2
La preparación del intermedio bicíclico 6 se inició con la cetalización del
(+)-citronelal, que fue seguida de la ruptura oxidante del doble enlace (esquema 2).
El estereocentro nitrogenado en C7 se instaló mediante un proceso de α−aminación
asimétrica. Así, el aldehído 11 se hizo reaccionar con azodicarboxilato de dibencilo
y cantidades catalíticas del derivado de (S)-prolina 12. Esta reacción se llevó a cabo
en diclorometano a temperatura ambiente y, después de un proceso de reducción
con borohidruro de sodio, seguido de tratamiento con carbonato potásico en
tolueno, se obtuvo la oxazolidinona quiral 13 con un rendimiento químico del 94%
y un exceso diastereoselectivo del 84% (véanse comentarios). La conversión
directa del compuesto 13 en la oxazolidinona 14 no funcionó, y la transformación
se tuvo que realizar en una secuencia en dos pasos. En primer lugar se eliminó el
grupo Cbz mediante hidrogenolisis en presencia de paladio sobre carbón, y el
144
Síntesis de cernuina
producto resultante se convirtió en la oxazolidinona 14 mediante escisión
hidrogenolítica, en presencia de Ni-Raney, del enlace N-N. El tratamiento de 14
con cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico, en metanol a reflujo, condujo
al aminoacetal 15 (véanse comentarios), el cual, mediante reacción con
aliltrimetilsilano en presencia de tetracloruro de titanio se convirtió, con total
estereocontrol, en el derivado 16 (véanse comentarios). La saponificación del anillo
de oxazolidinona, seguida de N-acroilación, condujo a la diolefina 8 la cual, por
reacción de metátesis ciclante seguida de hidrogenación, se transformó en el
compuesto bicíclico 6. Hay que destacar que la obtención de 6 a partir de 13 sólo
requiere dos pasos de purificación mediante cromatografía de columna.
2. Pasos finales
En el esquema 3 se indica la secuencia sintética que permitió la conversión
del derivado de quinolizinona 6 en la cernuina. La ruta de síntesis se inició con la
conversión de 6 en el aldehído homólogo 5. Este proceso se llevó a cabo por
transformación del compuesto 6 en el metil enol éter 17, seguido de hidrólisis
ácida.
Uno de los pasos clave en la síntesis de la cernuina era la construcción del
centro estereogénico en C5 mediante reacción de aminoalilación asimétrica. Este
proceso se consiguió mediante aplicación de la metodología de Kobayashi. Así, el
aldehído 5 se trató con 1 equivalente de la amina quiral 18, en presencia de
cantidades catalíticas de ácido canforsulfónico, en 1,2-dicloroetano a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después del quench de la reacción, mediante adición de 2
equivalentes del complejo hidroxilamina-ácido acético en metanol, se obtuvo la
homoalilamina 4 con un 92% de rendimiento químico y un 94% de exceso
diastereoselectivo (véanse comentarios). El anillo B de la cernuina se consiguió
mediante una secuencia de dos pasos sintéticos. En primer lugar la amina 4 se
convirtió en la amidina 19 mediante imidación intramolecular inducida por
Síntesis de cernuina
145
tetracloruro de titanio, en xileno a reflujo. A continuación, la reducción
estereoselectiva de 19 con borohidruro de sodio en metanol y ácido acético condujo
al aminal 3. Este compuesto se transformó in situ en la acriloilamida 2 mediante
reacción con cloruro de acriloílo. La cernuina sintética se obtuvo por reacción de
metátesis ciclante del acriloilderivado 2 seguida de reducción del doble enlace.
Esquema 3
Comentarios
1. α−Aminación
organocatalítica de aldehídos
α−
O
Me
13
15
7
11
6
O
O
Ph
N 12 Ph
1. CbzN=NCbz, H
OTMS
luego NaBH4, MeOH
O
13
O
Me
15
7
2. K2CO3, tolueno
(94%, d.r. 8.2:1.8)
13
6
NHCbz
N
O
O
146
Síntesis de cernuina
La transformación del aldehído 11 en la oxazolidinona 13 incluye un proceso
de α−aminación estereoselectiva en el que se emplea el azodicarboxilato de
dibencilo como agente de aminación y el trimetilsiliéter del α,α-difenilprolinol 12
como agente inductor de quiralidad.
El ciclo catalítico de esta reacción se indica en el esquema 4.
Esquema 4
El ciclo catalítico se inicia con la formación de la sal de iminio 20 por
reacción entre el aldehído 11 y el derivado de prolina 12 (esquema 4). El
intermedio 20 genera la enamina 21, que reacciona con el azodicarboxilato de
dibencilo para dar lugar a la sal de iminio 22. La hidrólisis de este compuesto
regenera el catalizador y libera el aldehído α−funcionalizado 23.
La estereoselectividad del proceso anterior se explica admitiendo que la
conformación E de la enamina 21 está más favorecida energéticamente que las
conformaciones 24 y 25 (esquema 4), debido a las interacción estéricas
desfavorables que se establecen entre los sustituyentes de la prolina y la cadena
enamínica.
Síntesis de cernuina
147
Esquema 5
En la conformación más favorable 21 el sustituyente TMSO(Ph)2C bloquea
la cara Si de la enamina (véase ET-I del esquema 6) y el acceso del
azodicarboxilato de dibencilo se produce, muy preferentemente, a la cara Re de la
enamina (véase ET-II del esquema 6).
H
H
R
N
H
Cbz
N
N
Ph
H2O
H
minoritario
Cbz
H2O
N
H
N
Ph
OTMS
Ph
Cbz
N
HO
H
R
ET-I
favorecido
OTMS
Ph
Cbz
H
H
Ph
HN
N N Cbz
R
H
N
Cbz N H
OTMS
Ph
Cbz
ET-I
desfavorecido
Cbz
HO
H
R
H
N
H
Ph
mayoritario
OTMS
Ph
Esquema 6
Una vez efectuada la α−aminación del aldehído, éste se reduce in situ con
borohidruro de sodio al alcohol 26, el cual, mediante tratamiento básico, conduce,
en un solo paso operativo, a la oxazolidinona 13 (esquema 7).
148
Síntesis de cernuina
Esquema 7
2. Obtención del compuesto 16 a partir de la oxazolidinona 14
La transformación de la oxazolidinona 14 en el compuesto 16 se consiguió
mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 8. El proceso se
inicia con la transformación del etilencetal 14 en el dimetilacetal 28 mediante
metanolisis catalizada por ácido p-toluensulfónico. La protonación de 28, seguida
de eliminación de metanol, genera el catión oxonio 30, que por ataque nucleofílico
intramolecular se transforma en el aminoacetal 15. La formación estereoselectiva
de 15 se debe al efecto anomérico que favorece la colocación del grupo metoxilo
en axial.
La reacción de 15 con tetracloruro de titanio foma el catión acilamonio 32
que experimenta el ataque nucleofílico del aliltrimetilsilano para dar lugar al
producto 16, el cual se forma de manera estereocontrolada debido a la ataque axial
del alilsilano, que está favorecido por motivos estereoelectrónicos.
Síntesis de cernuina
149
O
Me
Me
13
7
OMe
NH
O
O
28
7
O
O
14
Me
13
p-TsOH, MeOH
O
NH
H
O Me
OMe
(CH2OH)2
13
H
OMe
NH
O
O
7
29
MeOH
Me
TiCl4
Me
H
N
7
O
13
O
O
15
Me
H
7
13
O Me Cl
O
31
TiCl3
7
NH
O
Cl
13
O
32
MeOTiCl3
Me3SiCH2CH=CH2
H
Me
Me
7
O
N
7
13
N
30
N
O
H
Me
7
O
7
OMe
Me
N
OMe
Me
13
N
13
O
7
OMe
N
13
H
O
16
H
O
O
O
13
SiMe3
O
ET-I
Cl
ataque axial favorecido
Esquema 8
3. Aminoalilación estereoselectiva de aldehídos
H
Me
18
N
5
OHC
5
O
NH2
O, ac. canfors.
H
Me
luego NH2OH-AcOH
H2N
(92%, de 94%)
N
H
5
O
4
O
150
Síntesis de cernuina
El grupo de Kobayashi publicó en 2006 un método que permite la
aminoalilación estereocontrolada de aldehídos por reacción de éstos con la
α−aminocetona 18 en presencia de catalíticas de ácido canforsulfónico.33 En el
esquema 9 se describe el mecanismo de esta reacción, que se inicia con la
formación de la imina 33 por reacción entre el aldehído 5 y la aminocetona 18. La
imina sufre una transposición [3,3]-sigmatrópica, de tipo aza-Cope, que conduce a
la formación de la imina homoalílica 34, la cual, por reacción con hidroxilamina
genera el producto de la reacción 4 y la hidroxilamina 35 derivada de la (R)canforquinona.
H
N
NH2
H
O
18
N
OHC
5
O
O
ácido canforsulfónico
H
N
N
HO
O
transposición
aza-Cope
H
H
H2N
N
H
O
4
H
O
NH2OH-AcOH
N
H
N-OH
O 35
Esquema 9
33
H
33
H
H2N
N
O
M. Sugiura, C. Mori, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11038.
N
HO
O
34
N
H
Síntesis de clorotonilo A
151
SÍNTESIS DE CLOROTONILO A
Aislamiento: El clorotonilo A se ha aislado de la mixobacteria Sorangium
cellulosum.
Actividad biológica: La actividad biológica del clorotonilo A aún no se ha
determinado, pero conviene señalar que de las bacterias del género Sorangium
cellulosum se han aislado compuestos con actividad antibiótica y antifúngica, como
los sorafenos, las sorangicinas y las tugacinas que presentan actividad
antibacteriana y compuestos anticáncer como las epotilonas.
Retrosíntesis
El clorotonilo A contiene un sistema tricíclico en el que destaca la unidad
macrolactónica de catorce eslabones. Con todo, la agrupación funcional mas
llamativa de la estructura del clorotonilo A es la presencia de la agrupación gemdiclometilénica flanqueada por dos grupos carbonilo. El análisis retrosintético se
inicia con la desconexión del enlace lactónico y la escisión de los enlaces C-Cl, que
se instalarán en el último paso de la secuencia sintética (esquema 1).34 Esta
operación conduce al compuesto 1, que por desconexión del doble enlace Z C17-C18
y del sistema 1,3-dicarbonílico origina el fosfonato 2, el éster bicíclico 3 y el
β−cetoéster 4. El más complejo de los tres fragmentos anteriores es el numerado
como 3, pero la presencia en esta estructura de un anillo ciclohexénico permite su
desconexión, mediante una operación retro-Diels-Alder, al tetraenoéster acíclico 5.
La desconexión del sistema de dieno conjugado del intermedio 5 origina el
fragmento nucleofílico 6 (M=metal o metaloide) y el fragmento electrofílico 7
(M=halógeno). En el sentido sintético la unión de estos dos fragmentos se llevará a
cabo mediante una reacción de acoplamiento carbono-carbono catalizada por
34
N. Rahn, M. Kalesse, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 597.
152
Síntesis de clorotonilo A
paladio. El fragmento 7, que contiene un único estereocentro, se sintetizará a partir
del dienol protegido 8, que a su vez se preparará a partir del hidroxiéster quiral 9,
comercialmente accesible con el nombre de éster de Roche.
Esquema 1
Síntesis de clorotonilo A
153
Síntesis
1. Síntesis del intermedio 10 (fragmento C7-C13)
El fragmento C7-C13 contiene un doble enlace trisustituido de configuración
Z, una agrupación gem-dibromoolefínica y un único estereocentro. En este punto
sería conveniente comentar que esta estructura, que se ha numerado como 10, se
debería corresponder con el intermedio 8 que surge en el análisis retrosintético. La
diferencia entre estas dos estructuras estriba en la presencia de un átomo de bromo
adicional en el compuesto 10. Como se verá más adelante, la presencia del átomo
de halógeno extra será vital para conseguir una buena selectividad endo en el
proceso de ciclación Diels-Alder intramolecular.
El compuesto de partida para la síntesis de 10 fue el (S)-2-metilpropanoato
de metilo (éster de Roche), el cual, por sililación y reducción, se convirtió en el
sililoxialdehído 11 (esquema 2). Este compuesto, mediante olefinación en las
condiciones de Still-Gennari, se convirtió en el (Z)-enoéster 12, el cual por
reducción, mesilación y reacción con cianuro sódico, se transformó en el nitrilo 14.
La reducción del nitrilo al aldehído 15, seguida de reacción Corey-Fuchs con
tetrabromuro de carbono, trifenilfosfina y zinc proporcionó la gem-dibromoolefina
10 (véase Síntesis Totales Vol. I, pág. 386).
154
Síntesis de clorotonilo A
Esquema 2
2. Síntesis del alquenilboronato 6 (fragmento C14-C17)
El alquenilboronato 6 es el componente nucleofílico que se empleará en la
proyectada reacción de creación del sistema diénico conjugado del éster acíclico 5
(véase retrosíntesis). Para la síntesis de 6 se eligió como material de partida el (R)
éster de Roche 16 (esquema 3). El éster 16, mediante PMB protección por reacción
con tricloroacetimidato de p-metoxibencilo, se convirtió en el éster 17. Este
compuesto, por reducción y oxidación, se transformó en el aldehído 18, cuya
metilenación Wittig proporcionó la olefina 19. El compuesto 6 se obtuvo mediante
reacción de metátesis cruzada, en presencia del catalizador de Grubbs de 2ª
generación, entre la olefina 19 y el alquenilboronato 20.
Síntesis de clorotonilo A
155
Esquema 3
3. Reacción Diels-Alder intramolecular: síntesis del compuesto bicíclico 3
El paso clave en la síntesis del clorotonilo A era la construcción del
intermedio bicíclico 3 mediante una reacción de cicloadición Diels-Alder
intramolecular. En este proceso se tenían que construir, de forma
estereocontrolada, cuatro nuevos centros estereogénicos. La síntesis del compuesto
bicíclico 3 se inició con el acoplamiento de los compuestos 10 (fragmento C7-C13)
y 6 (fragmento C14-C17) Para la unión de estos dos compuestos se recurrió a la
reacción de Suzuki (esquema 4). Así, la reacción de la gem-dibromolefina 10 con
el alquenilboronato 6, en presencia de etóxido de talio y de una cantidad catalítica
del complejo tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0), proporcionó, con un 76% de
rendimiento, el compuesto 21 (fragmento C7-C17) (véanse comentarios). La
reacción de desililación, seguida de oxidación, condujo al aldehído 22, el cual, por
reacción Wittig, se transformó en el tetraenoéster 5. Cuando este compuesto se
trató con el complejo trifluoruro de boro-eterato, en tolueno, se obtuvo el
compuesto bicíclico 23 con un 58% de rendimiento. En el esquema 4 se indican el
intermedio, y el estado de transición, implicados en esta transformación. Cuando el
156
Síntesis de clorotonilo A
tetraenoéster 5 reacciona con el ácido de Lewis se produce la eliminación de la
agrupación p-metoxibencilo, y la subsiguiente esterificación con formación de la
lactona 23. Este intermedio se transforma en el compuesto bicíclico 24 mediante la
intervención del estado de transición endo-I, en el cual el átomo de bromo juega un
papel clave para asegurar la orientación endo del mismo (véanse comentarios). La
deshalogenación reductiva de 24 proporcionó 25, el cual, por saponificación,
esterificación y oxidación se transformó en el aldehído-éster 3.
Esquema 4
Síntesis de clorotonilo A
157
4. Síntesis del fosfonato 2 (fragmento C18-C21)
El fosfonato 2, que constituye el fragmento C18-C21 del clorotonilo A, se
preparó a partir del lactato de metilo 26 (esquema 5). Este compuesto, mediante
reacción con tricloroacetimidato de p-metoxibencilo, se convirtió en 27, el cual,
por reducción seguida de oxidación, se transformó en el aldehído 28. La
metilenación Wittig sobre 28 condujo a la olefina 29, que se sometió a la reacción
de metátesis cruzada con el alilfosfonato 30, en presencia del catalizador de Grubbs
de 2ª generación en diclorometano a reflujo. Esta reacción proporcionó el fosfonato
2 con un 64% de rendimiento.
20
Me
COOMe
21
OH
26
COOMe
Cl3CC(=NH)OPMB
1. DIBAL (86%)
OPMB 2. Swern
CSA, CH2Cl2 (97%) Me
27
CHO
OPMB
Me
28
Ph3P=CH2
(73%)
dos etapas)
P(O)(OCH2CF3)2 Mes N N Mes
Cl
, CH2Cl2, reflujo
Ru
Cl
Ph
PPCy3
21
2
Me
OPMB
19
OPMB
18 P(O)(OCH CF )
(64%)
29
2
3 2
30
18
Me
Esquema 5
158
Síntesis de clorotonilo A
5. Pasos finales
H
H
16
H
15
6
Cl
O
21
Me
O
Cl
2
1
4
O
Me
clorotonilo A
H
Me
12
17
8
18
H
16
H
Me
O
H
15
6
4
Me
21
Me
1
OH
Me
8
H
Me
O
2
O
COOH
H
12
H H
O
16
17
H
15
MeO
1
6
3
Me
12
8
H
Me
O
La secuencia final que condujo a la obtención del clorotonilo A sintético se
indica en el esquema 6. Este proceso se inició con la reacción de olefinación, de
tipo Still-Gennari, entre el fosfonato 2 y el aldehído 3. La unión de estos dos
fragmentos se consiguió mediante ionización del fosfonato con la base KHMDS,
en éter a -80ºC, seguida de la adición del aldehído 3 a la mezcla de reacción. En
estas condiciones se obtuvo el tetraenoéster 31, con un 55% de rendimiento, y
como mezcla de isómeros 3:1 (Z/E) en el nuevo enlace doble. Conviene señalar que
las suaves condiciones de olefinación evitaron la eliminación de la agrupación
PMBO en el anión fosfonato que se genera en la ionización de 2. La instalación del
fragmento C1-C4, necesario para completar el sistema carbonado del clorotonilo A,
se consiguió por adición del dianión 32 sobre la agrupación éster del compuesto 3.
El dianión 32 se generó por ionización secuencial del 2-metilacetoacetato de etilo
con 1 equivalente de NaH y 1 equivalente de n-BuLi. El dicetoéser 33, obtenido en
la reacción anterior, se transformó en la macrolactona 34 por tratamiento con el
ácido de Lewis BF3·Et2O. En las condiciones de la reacción se provocó la PMB
desprotección, con la subsiguiente generación del hidroxiéster 1, que experimentó
in situ la ciclación a la macrolactona 34. En este proceso se obtuvo un único
diastereoisómero con la configuración correcta en el estereocentro del carbono C2.
Finalmente, el clorotonilo A sintético se obtuvo por reacción de 34 con Nclorosuccinimida (NCS) en presencia de la base 2,6-lutidina (véanse comentarios).
En relación con la formación del centro estereogénico en C2 hay que señalar
que la configuración de este carbono, flanqueado por una agrupación éster y una
función cetónica, viene dictada por la acidez del átomo de hidrógeno situado en
C2, y se basa en la estructura de rayos X que ha demostrado tener la molécula de
clorotonilo A. Así, el átomo de hidrógeno de C2 disminuye su acidez colocándose
en posición ecuatorial, alejándose de la situación de coplanaridad con la densidad
Síntesis de clorotonilo A
159
electrónica π de los grupos carbonilo contiguos, lo que obliga al grupo metilo a
situarse en posición axial.
Esquema 6
160
Síntesis de clorotonilo A
Comentarios
1. Síntesis del bromotrieno 21 mediante acoplamiento de Suzuki
El ciclo catalítico que explica la formación del bromotrieno 21 se indica en el
esquema 7.
Esquema 7
En la primera etapa se produce la adición oxidante de la gem-dibromolefina
al complejo de Pd(0). En este proceso se produce la inserción del metal en el enlace
C-Br en posición trans. La inserción alternativa, en el enlace C-Br cis, no tiene
Síntesis de clorotonilo A
161
lugar debido, muy probablemente, a las interacciones estéricas desestabilizantes
que experimentaría el correspondiente complejo de paladio. Por otro lado, la
cuaternización del alquenilboronato, por reacción con etóxido de talio, conduce a
la formación del borato III, que se transforma en el intermedio IV por
transmetalación con el complejo de paladio II. Finalmente, la etapa de eliminación
reductora proporciona el producto de acoplamiento 21 y regenera el catalizador de
paladio(0).
2. Síntesis del compuesto tricíclico 24
La espectacular reacción Diels-Alder empleada en la síntesis del clorotonilo
A convierte, en un solo paso, el tetraenoéster acíclico 5 en el compuesto tricíclico
24, con creación, de forma altamente estereocontrolada, de cuatro nuevos centros
estereogénicos, los situados en los carbonos C6, C7, C12 y C15. El responsable del
estereocontrol conseguido en esta reacción de cicloadición es el átomo de bromo
sobre el carbono C13. En el esquema 8 se representan los dos estados de transición
endo alternativos.
162
Síntesis de clorotonilo A
Esquema 8
El estado de transición endo-I, que es el que conduce al producto mayoritario
de la reacción (relación 24/35 13:1) está favorecido por la inexistencia de
interacciones estéricas desfavorables entre el átomo de bromo y el grupo metilo y
de interacciones estereoelectrónicas desestabilizantes entre el átomo de halógeno y
los orbitales π del doble enlace C9-C10. Sin embargo, el estado de transición
alternativo endo-II tiene un contenido en energía más elevado que endo-I, debido a
la existencia de interacciones estéricas y electrónicas desestabilizantes del átomo
de bromo con el grupo metilo en C10 y con el sistema orbitálico π del doble enlace
C9-C10.
La influencia del átomo de bromo en la discriminación energética entre los
dos estados de transición de la reacción de cicloadición se puso de manifiesto
cuando la reacción se ensayó sobre el sustrato 36, que carece del átomo de bromo
en C13. Este compuesto, que se obtuvo mediante desbromación reductiva del
tetraenoéster 5, proporcionó, cuando se hizo reaccionar con BF3·Et2O, la mezcla de
cicloaductos 37, 38 y 39, en relación 3:1:1 y con un rendimiento combinado del
49% (esquema 9).
Síntesis de clorotonilo A
163
Esquema 9
Estos resultados son la demostración experimental de la positiva influencia
que el átomo de bromo ejerce en la reacción de cicloadición del sustrato 5, y en la
discriminación que este átomo ejerce en favor del estado de transición endo-I que
conduce al deseado compuesto 24.
164
Síntesis de clorotonilo A
3. Reacción de cloración
El mecanismo que explica la transformación de la lactona 34 en el
clorotonilo A se describe en el esquema 10.
Esquema 10
El proceso se inicia con la enolización del sustrato, facilitada por la elevada
acidez de los átomos de hidrógeno situados en el carbono C4 (etapa 1). A
Síntesis de clorotonilo A
165
continuación, el enolato ataca nucleofílicamente al átomo de cloro de la molecula
de N-clorosuccinimida, que se comporta como un dador de cloro electrofílico
(etapa 2). El producto monoclorado, por enolización (etapa 3), seguida de cloración
(etapa 4), se convierte en el clorotonilo A.