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Topiramato y el paciente mental grave obeso
Eva Vanesa Peinado Pastor
Mari Carmen Bernal Soriano
Estudiantes de 5º Farmacia. UMH
Revisado por:
Emilio Pol Yanguas
Escenario clínico
VF es un paciente de 31 años, diagnosticado de esquizofrenia indiferenciada desde hace 13 años. Ha
recibido diversos tratamientos antipsicóticos, sin que se lograran abatir los síntomas, persistiendo delirios
de identidad y de persecución, a consecuencia de lo cual el paciente ha tenido ocasionales accesos de
heteroagresión. Se decidió añadir clozapina al tratamiento previo con risperidona, que se mantienen
actualmente. Desde la introducción de clozapina el paciente ha experimentado un notable aumento de peso,
pasando de 80 kg a 95 Kg, su altura es de 1,70 m. Como consecuencia se le prescribió dieta con restricción
calórica y topiramato 200mg/día (incremento gradual empezando con 25 mg y subiendo 25 mg cada semana).
Desde entonces el paciente ha perdido 9 kg (6 en 6 meses con restricción calórica y 3 más en 4 meses de
tratamiento combinado).
Pregunta de investigación. ¿Es eficaz el topiramato para el tratamiento del sobrepeso inducido por
antipsicóticos atípicos?.
1
Estrategia de búsqueda: Realizamos la búsqueda en PubMed, utilizando los términos Mesh “topiramate” y
“obesity” unidos por el operador “and”, con los filtros: “randomized controled trials”, “metaanalysis, y
“humans”
Como resultado de la busqueda encontramos 16 artículos, de los cuales 2 no tenían resumen y otro eras un
estudio farmacocinética, sin resultados de eficacia-seguridad. Conseguimos el texto completo de dos de
ellos, de los otros 9 solo se dispuso del resumen. Los 13 artículos los dividimos en varios grupos según el
tipo de pacientes al que iban dirigidos: a) topiramato en pacientes con obesidad secundaria a antipsicóticos;
b) topiramato en pacientes obesos con diabetes tipo II; c) topiramato en pacientes bulímicos; d) topiramato
en pacientes con obesidad; e) topiramato en pacientes obesos con hipertensión arterial.
2
OBESIDAD SECUNDARIA A ANTIPSICOTICOS
.REFERENCIA
DISEÑO
McElroy
SL,
Frye
MA,
Altshuler LL, Suppes T,
Hellemann G, Black D, Mintz
J, Kupka R, Nolen W,
Leverich GS, Denicoff KD,
Post RM, Keck PE Jr
24 semanas.
Abierto.
Dosis flexible.
Ensayo
de
comparación,
46
pacientes con trastorno bipolar
IMC≥30 kg/m2, o ≥27 kg/m2 con
comorbilidades relacionadas con la
obesidad, y aumento de peso
asociado a psicótropos. Asignados
al azar a recibir
*Sibutramina (n=18; 5-15 mg/día) o
*Topiromato (n=28; 25-600mg/día).
A 24-week,
randomized,
controlled trial of
adjunctive
sibutramine versus
topiramate in the
treatment of weight
gain in overweight or
obese patients with
bipolar disorders.
OBJETIVOS
Comparar
sibutramina
y
topiramato como tratamiento
adyuvante del aumento de peso
asociado a psicótropos en
pacientes ambulatorios con
sobrepeso u obesidad con
trastorno bipolar.
*Resultados
primarios:
la
pérdida de peso.
*Secundarios: cambios en IMC,
porcentaje de pérdida de peso y
síntomas en el estado de ánimo.
RESULTADOS
Pérdida de peso comparable:
*Grupo sibutramina: 4,1+/-5,7 kg (0,85
kg/semana). De 18 pacientes solo 4
completaron el estudio (22%)
*Grupo topiramato: 2,8 +/-3,5 kg (0,82
kg/semana). De 28 pacientes solo 6
completaron el estudio (21%)
La elevada tasa de síntomas
maniacos y depresivos incremento
significativamente
el
riesgo
de
abandonar tratamiento con topiramato
antes que con el grupo de sibutramina.
Bipolar Disord. 2007 ;9:42634
RESUMEN PUBMED
CRÍTICA
•
Solo 1 de cada 5 individuos completaron el estudio. Elevada tasa de incumplimiento por lo tanto
consideramos los resultados como no validos.
• Abierto, pueden haber sesgos.
• No hay grupo placebo.
*Resultados no validos: Elevadas pérdidas de población a estudio, no controlado con placebo, además de diseño
abierto.
Pero este ensayo sí que nos da información de efectos adversos importantes a tener en cuenta.
3
OBESOS CON DIABETES TIPO 2
REFERENCIA
DISEÑO
OBJETIVOS
RESULTADOS
Stenlöf
K,
Rössner
S, Individuos con diabetes tipo 2 sin Examinar eficacia y Peso medio =103,7 kg; IMC=36 kg/m2; HbA(1c)
Vercruysse F, Kumar A,
del 6,7% en todos los grupos de tratamiento.
Fitchet M, Sjöström L; OBDM- tratar previamente, IMC≥27 y <50 seguridad
2
003 Study Group
kg/m y HbA(1c) <10,5%.
topiramato
como A finales de la semana 40, las pérdidas de peso:
2,5% de su peso
Después de 6 semanas controlados complemento a la Placebo
Topiramate
in
the con placebo, los sujetos fueron dieta y el ejercicio Topiramato 96 mg/día
6,6% de su peso
treatment of obese asignados aleatoriamente a:
en sujetos obesos Topiramato 192 mg/día
9,1% de su peso
subjects with drug- Placebo
con diabetes tipo (P<0,001 frente a placebo, MITT usando última
naive type 2 diabetes.
Topiramato 96 mg/día
2 previamente no observación arrastrada hacia delante, LOCF).
tratados.
Disminuye la HbA1c placebo: 0,2%; topiramato 96
Diabetes Obes Metab. 2007 Topiramato 192 mg/día
;9:360-8
Sujetos fueron programados a 8
mg/día:0,6% y topiramato 192 mg/día: 0,7%
semanas de escalada de dosis y 52
Topiramato reduce significativamente la presión
RESUMEN DE PUBMED
semanas en fase de mantenimiento.
arterial y excreción urinaria de albúmina.
Estudio fue finalizado antes de lo
Efectos adversos fueron predominantemente
previsto, datos de eficacia fueron
relacionados con el SNC.
analizados por población intención
de tratamiento modificada (MITT)
(n=229), con 40 semanas de
tratamiento. Datos de seguridad
(n=535)
CRÍTICA
• Falta información: como el diseño si es abierto, ciego…
• No indica variable principal del estudio.
• Tampoco indica el número de pacientes asignados a cada grupo (placebo, topiramato…)
• En resultados se utiliza la última observación (pacientes tratados diferente periodo de tiempo)
• Importancia del estudio reside en la información de los efectos adversos.
• Los datos de seguridad corresponden más del doble a los del grupo de eficacia, lo que indica que
hay una perdida grande de población de estudio, lo que invalida el estudio.
4
REFERENCIA
DISEÑO
OBJETIVOS
RESULTADOS
Stenlöf
K,
Rössner
S, Individuos con diabetes tipo 2 sin Examinar eficacia y Peso medio =103,7 kg; IMC=36 kg/m2; HbA(1c)
Vercruysse F, Kumar A,
del 6,7% en todos los grupos de tratamiento.
Fitchet M, Sjöström L; OBDM- tratar previamente, IMC≥27 y <50 seguridad
003 Study Group
kg/m2 y HbA(1c) <10,5%.
topiramato
como A finales de la semana 40, las pérdidas de peso:
2,5% de su peso
Después de 6 semanas controlados complemento a la Placebo
Topiramate
in
the con placebo, los sujetos fueron dieta y el ejercicio Topiramato 96 mg/día
6,6% de su peso
treatment of obese asignados aleatoriamente a:
en sujetos obesos Topiramato 192 mg/día
9,1% de su peso
subjects with drug- Placebo
con diabetes tipo (P<0,001 frente a placebo, MITT usando última
naive type 2 diabetes.
Topiramato 96 mg/día
2 previamente no observación arrastrada hacia delante, LOCF).
tratados.
Disminuye la HbA1c placebo: 0,2%; topiramato 96
Diabetes Obes Metab. 2007 Topiramato 192 mg/día
;9:360-8
Sujetos fueron programados a 8
mg/día:0,6% y topiramato 192 mg/día: 0,7%
semanas de escalada de dosis y 52
Topiramato reduce significativamente la presión
RESUMEN DE PUBMED
semanas en fase de mantenimiento.
arterial y excreción urinaria de albúmina.
Estudio fue finalizado antes de lo
Efectos adversos fueron predominantemente
previsto, datos de eficacia fueron
relacionados con el SNC.
analizados por población intención
de tratamiento modificada (MITT)
(n=229), con 40 semanas de
tratamiento. Datos de seguridad
(n=535)
CRÍTICA
• Falta información: como el diseño si es abierto, ciego…
• No indica variable principal del estudio.
• Tampoco indica el número de pacientes asignados a cada grupo (placebo, topiramato…)
• En resultados se utiliza la última observación (pacientes tratados diferente periodo de tiempo)
• Importancia del estudio reside en la información de los efectos adversos.
• Los datos de seguridad corresponden más del doble a los del grupo de eficacia, lo que indica que
hay una perdida grande de población de estudio, lo que invalida el estudio.
5
REFERENCIA
Eliasson B, Gudbjörnsdottir S,
Cederholm J, Liang Y,
Vercruysse F, Smith U
Weight loss and
metabolic effects of
topiramate in
overweight and obese
type 2 diabetic
patients: randomized
double-blind placebocontrolled trial.
DISEÑO
38 diabéticos tipo 2 con dieta o tratados con
sulfonilurea.
Estudio aleatorio doble ciego, controlado
con placebo.
Pacientes asignados a tratamiento con 96
mg de topiramato o placebo
13 tratados con placebo y 9 tratados con
topiramato completaron el ensayo.
Edad media: 58.6 +/- 7.1 años
Peso medio: 98.1+/-16.1 kg
IMC: 33.0 +/-4.5 kg/m2
Hemoglobina glicosilada: 7.3 +/- 0.9%
Int J Obes (Lond). 2007
Jul;31(7):1140-7. Epub 2007
Feb 13
OBJETIVOS
Analizar los efectos
metabólicos y cambios
en la composición
corporal después del
tratamiento
con
topiramato
en
pacientes obesos con
DM2
durante
11
meses.
RESULTADOS
Tratados con topiramato: reducción
significativa de HbA1c (1,1+/-0,9%),
glucosa plasmática en ayunas, peso
corporal (-6,6+/-3,3%), así como la grasa
corporal, masa magra corporal, la glucosa
postprandial y los niveles de ácidos grasos
libres, pero no cambios significativos en la
sensibilidad a la insulina.
Ingesta diaria de energía promedio
disminuyó más en el grupo de topiramato
que en el grupo placebo.
*Efectos adversos relacionados fueron las
principales
causas
de
abandono,
parestesia y afectación SNC.
RESUMEN PUBMED
CRÍTICA
•
•
•
•
No nos dan los valores obtenidos en el grupo placebo por tanto no podemos comparar valores para
comprobar de que la diferencia sea significativa.
La población a estudio se refiere a diabéticos, nuestro caso no lo es por tanto no podemos extrapolar
resultados, aunque parece ser que a la vista de los resultados se obtiene una reducción de peso importante
pero desconocemos si es significativo ya que como anteriormente hemos dicho no lo podemos comparar
por la ausencia de datos.
Importancia del ensayo en los efectos adversos: como nuevo efecto adverso respecto a los estudios
anteriores es la parestesia.
Se pierde prácticamente la mitad de la población a estudio, especialmente en el grupo tratado con
topiramato, por lo tanto invalida el estudio.
6
REFERENCIA
Toplak H, Hamann A, Moore
R, Masson E, Gorska M,
Vercruysse F, Sun X, Fitchet
M.
Efficacy and safety of
topiramate in
combination with
metformin in the
treatment of obese
subjects with type 2
diabetes: a
randomized, doubleblind, placebocontrolled study.
DISEÑO
OBJETIVOS
Multicéntrico.
Estudiar
eficacia
y
Doble ciego.
seguridad
del
24 semanas de estudio.
topiramato en sujetos
Todos recibieron programa no farmacológico obesos con diabetes
de dieta (restando 600kcal/día al gasto de tipo 2 tratados con
energía individual), ejercicio y modificación de metformina.
conducta.
646 pacientes obesos (18-75 años, IMC: 2750 kg/m2) con DM2 controlados con
metformina fueron asignados al azar:
Placebo.
Topiramato 96mg/día
Topiramato 192 mg/día
Estudio concluye antes de lo previsto.
Int J Obes (Lond). 2007 ;31:
138-46. Epub 2006 May 16.
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
•
•
RESULTADOS
Pérdida de peso por grupos respecto al
peso corporal inicial fue:
Placebo: 1,7%
Topiramato 96 mg/día: 4,5% (p<0,001)
Topiramato
193
mg/día:
6,5%
(p<0,001)
Tuvieron disminuciones absolutas de
HbA1c del 0,1%, 0,4% y 0,6%
El análisis de eficacia se hace por
intención de tratar (modificada)
arrastrada
desde
la
última
observación,
quedando
como
resultado 307 sujetos
También disminución en presión arterial
sistólica significativa en los tratados con
topiramato.
Mayoría de E.A fueron parestesias y
relacionados con el SNC.
La eficacia se evalúo como Intención de Tratar (y no sabemos cuántas pérdidas se producen), además se
utiliza la última observación pudiendo tener valores pertenecientes a diferentes periodos de tiempo:
resultados pueden ser erróneos.
Los sujetos analizados de eficacia son aproximadamente la mitad de los que empiezan, el estudio es
inválido.
7
PACIENTES BULIMICOS
REFERENCIA
DISEÑO
McElroy SL, Hudson JI,
Capece JA, Beyers K, Fisher
AC, Rosenthal NR;
Topiramate Binge Eating
Disorder Research Group.
Topiramate for the
treatment of binge
eating disorder
associated with
obesity: a placebocontrolled study.
Biol
Psychiatry.
1;61:1039-48
OBJETIVOS
Pacientes (18-65 años) con ≥3 días con Evaluar
seguridad
atracones a la semana; IMC: 30-50 kg/m2 eficacia de topiramato.
fueron asignados aleatoriamente.
Ensayo multicéntrico, controlado con
placebo.
407 pacientes incluidos, 13 no cumplían
criterios de inclusión:
195 en grupo con topiramato
199 en grupo con placebo
2007
RESULTADOS
y Topiramato: reducción de peso (-4,5+/5,1 kg frente 2+/-3,2 kg) y del IMC (1,6+/- 1,8 kg/m2 frente 1+/-1,2 kg/m2) en
comparación con placebo (p<0,001).
Remisión de atracones en el 58%( con
placebo: 29%, p<0,001)
Tasas de abandono fueron del 30%
en cada grupo, efectos adversos la
razón más común en grupo de
topiramato (16%; placebo, 8%)
*Efectos adversos más frecuentes del
topiramato: parestesias, infección del
tracto respiratorio, somnolencia y
náuseas
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
•
•
•
La tasa de perdidas fue del 30% por tanto los resultados no son validos.
No indican la duración del estudio ni la dosis de topiramato tampoco dicen si es ciego o abierto.
Los efectos adversos comentados en este estudio son diferentes a los predominantes en estudios
anteriores, por tanto deberíamos profundizar en este tema.
8
REFERENCIA
Susan L. McElroy, M.D.,
Lesley M. Arnold, M.D.,
Nathan A. Shapira, M.D.,
Ph.D., Paul E. Keck, Jr.,
M.D.,
Norman
R.
Rosenthal,
M.D.,
M.
Rezaul Karim, Ph.D.,
Marc Kamin, M.D., and
James I. Hudson, M.D.,
Sc.D.
Topiramate in the
Treatment of Binge
Eating
Disorder
Associated
With
Obesity:
A
Randomized,
PlaceboControlled Trial
DISEÑO
Estudio de 14 semanas de tratamiento.
Doble
ciego.
Grupos
paralelos.
Aleatorizado. Controlado con placebo.
Dosis flexibles (25-600 mg/día).
61 pacientes ambulatorios (53 mujeres
y 8 hombres) con el trastorno
alimentario compulsivo, obesos IMC≥30
kg/m2, 18-60 años. Asignación aleatoria:
Placebo: n=31
Topiramato: n=30 (dosis media de
topiramato 212 mg/día; rango=50-600)
Después pasan a ser 28 recibiendo
topiramato y 30 con placebo, hay
unas pérdidas de sujetos sin conocer
la causa.
*Excluyen pacientes con trastornos
psiquiátricos, actual o pasado.
OBJETIVOS
Evaluar
el
topiramato
en
el
tratamiento
de trastorno
alimenticio
asociado
con
obesidad.
RESULTADOS
Topiramato se asoció con una reducción en la frecuencia
de exceso (94% frente al 46% del grupo placebo) y la
frecuencia de días de exceso (topiramato 93%, placebo
46%).
La pérdida media de peso de sujetos tratados con
topiramato que completaron el estudio fue de 5,9 kg y en
el grupo placebo fue de 1,2 kg.
Terminaciones tempranas:
- 14 de grupo topiramato (46,7%)
- 12 de grupo placebo (38,7%)
*9 suspendieron el tratamiento debido a E.A: 3 del g.
placebo y 6 del g. Topiramato, en este último 3 fueron
por cefalea y 2 por parestesias, 1 por amenorrea.
Am J Psychiatry 160:255261, February 2003
CRÍTICA
•
•
•
•
•
•
•
Solo 35 de los 61 pacientes completaron las 14 semanas de tratamiento, pero análisis principal se basó en
los datos de todos los pacientes.
Terminaciones tempranas con desconocida causa, en el grupo topiramato de 30 sujetos 14 y en grupo
placebo de 31sujetos 12. Pérdida de sujetos significativa.
Doble ciego pudo verse comprometido por mayor tasa de efectos adversos en el grupo del topiramato.
14 semanas periodo corto de tiempo, no puede extrapolarse valores para tratamientos más largos.
En la discusión el valor de la pérdida de peso lo asocia a población por intención de tratar y no a los que
completaron el estudio.
La importancia de los efectos adversos: 70% parestesias frente a 10% en placebo, confusión 17% frente a
0% en placebo, problema del lenguaje 20% frente a 3% en este tipo de pacientes.
Excluyen a pacientes con trastornos psiquiátricos, actual o pasado; incluso especifica que excluye a
pacientes con trastorno bipolar (“nuestra población local no estaría representada por la de este estudio y no
podremos extrapolar datos de este estudio a nuestra población”).
9
REFERENCIA
McElroy SL, Shapira
NA, Arnold LM, Keck
PE, Rosenthal NR, Wu
SC, Capece JA, Fazzio
L, Hudson JI.
Topiramate in the
long-term
treatment of bingeeating disorder
associated with
obesity.
J Clin Psychiatry. 2005
;65:1463-9.
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
DISEÑO
Un estudio realizado en un único centro,
randomizado, y con dos periodos uno
de doble ciego (14 semanas) y otro
abierto (42 semanas).
OBJETIVOS
RESULTADOS
Evaluar la
En total 44 pacientes recibieron al menos una dosis de
eficacia y
topiramato (31 del estudio abierto y 13 que estuvieron solo
tolerancia del en el estudio doble-ciego), con una dosis media de
topiramato
250mg/día.
en
tratamientos La frecuencia de los atracones semanales descendió en los
44 pacientes (-3.2, p <.001). Para los 15 que llevaron
61
sujetos
fueron
randomizados, largos.
topiramato las 56 semanas -4,0, p <.001 y para que solo lo
repartiéndose en dos grupos, uno con
El
objetivo llevaron las 42 últimas semanas -2,5, p = .044
topiramato en dosis tituladas desde
primario fue
25mg/día a una dosis máxima de
que
se Los pacientes también mostraron una reducción
600mg/día durante 14 semanas y
produjera un estadísticamente significativa de la pérdida de peso.
placebo. A partir de ahí 31 sujetos (15
cambio
con topiramato, y 16 con placebo) pasan
desde
el Las razones más comunes para la interrupción de
a un estudio abierto de 42 semanas en
inicio hasta topiramato fueron la falta de cumplimiento de protocolo (N =
las que todos llevan topiramato.
el final, de 17) y los eventos adversos (n = 14)
los atracones
semanales
de pacientes
bulímicos.
• No nos aporta datos del momento en que terminan las 14 semanas del ensayo doble ciego, con lo que
poder comparar también los datos finales.
• No especifica los efectos adversos ocurridos, ni los posibles motivos de la falta de adherencia.
• No indica el número de sujetos asignados a cada grupo en el primer periodo.
• La línea basal de comparación para los resultados finales es distinta para los dos grupos.
• Las pérdidas de pacientes son grandes, lo que disminuye mucho el tamaño muestral.
10
OBESIDAD
REFERENCIA
Tremblay A, Chaput JP,
Bérubé-Parent S,
Prud'homme D, Leblanc C,
Alméras N, Després JP.
The effect of
topiramate on energy
balance in obese men:
a 6-month doubleblind randomized
placebo-controlled
study with a 6-month
open-label extension.
DISEÑO
Ensayo de 6 meses, randomizado, doble
ciego, grupos paralelos, controlado con
placebo con una extensión de 6 meses
abierto, en el que los pacientes que tenían
placebo pasan a tomar topiramato.
El estudio incluyo 68 hombres sedentarios
con obesidad abdominal (circunferencia de
cintura ≥100 cm), entre 25 y 55 años, con un
perfil dislipemico y un IMC≥27 y ≤40 kg/m2
Eur J Clin Pharmacol. 2007
;63: 123-34. Epub 2007 Jan 3
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
•
•
•
OBJETIVOS
Estudiar el impacto del
topiramato
en
las
preferencias
de
alimentos, las medidas de
saciedad, la ingesta de
alimentos, metabolismo
de reposo y el gasto de
energía en 24 horas.
RESULTADOS
Topiramato,
produjo
cambios
significativos
en
variables
antropométricas
y
composición
corporal en comparación con placebo.
Tras
un
año:
el
grupo
placebo/topiramato mostraron pérdida
de peso similar y reducción de grasa
corporal al grupo topiramato/topiramato.
Pérdida promedio en ambos grupos 5%
(-4 kg de pérdida de grasa)
Tratamiento con topiramato reduce la
ingesta de energía.
El gasto energético diario evaluado por
calorimetría indirecta en todo el cuerpo
ajustado por peso corporal y edad no
fue alterada por el tratamiento con
topiramato.
No indica las pérdidas de población a estudio.
Lo interesante sería que especificasen resultados obtenidos tras los primeros 6 meses, para tener
una comparación placebo-topiramato.
Tiene un periodo donde se rompe el ciego, esto puede producir sesgos.
11
REFERENCIA
Astrup A, Caterson
I, Zelissen P, Guy-Grand
B, Carruba M, Levy
B, Sun X, Fitchet M.
Topiramate: longterm maintenance
of weight loss
induced by a lowcalorie diet in
obese subjects.
Obes Res. 2004;12:165869.
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
DISEÑO
Estudio controlado con placebo.
Pacientes obesos recibían una dieta baja
en calorías durante 8 semanas. A los
pacientes que llegaron a adelgazar un
8% o más de su peso fueron
aleatorizados y divididos en 3 grupos
(Placebo, TPM 96mg/día y TPM
192mg/día)
El estudio estaba planeado para 60
semanas pero al final fueron 44
semanas. La eficacia se analizó en los
sujetos que completaron 44 semanas de
tratamiento antes de la terminación del
estudio.
•
•
•
•
•
OBJETIVOS
Examinar la
seguridad y
efectividad
de
topiramato
(TPM) para
el
mantenimient
o del peso
siguiendo
una dieta
baja en
calorías.
RESULTADOS
701 sujetos fueron reclutados de los que el 80% perdió el
8% de su peso y fueron aleatorizados. 293 fueron
analizados para medir la eficacia.
Los sujetos que recibieron TPM perdió 15,4% (96 mg / d) y
el 16,5% (192 mg / d) de su peso de inicio en la semana 44,
frente al 8,9% en el grupo placebo (p <0,001)
Significativamente más sujetos perdieron peso con el TPM
(5% , 10% o 15%) que con el placebo.
La mayoría de los efectos adversos estaban relacionados
con el sistema nervioso central.
.
El estudio se acorto debido a una finalización por parte del sponsor para desarrollar una fórmula de liberación
controlada.
Desconocemos si el estudio fue ciego o abierto.
Especifica que la mayoría de retiradas fue debido a la terminación prematura del estudio.
Al parecer cuando empezaron con la medicación y el placebo les quitaron la dieta.
La diferencia de la pérdida de peso entre los dos grupos con topiramato no es muy significativa.
12
REFERENCIA
Wilding J, Van Gaal
L, Rissanen
A, Vercruysse F, Fitchet
M; OBES-002 Study
Group.
A randomized
double-blind
placebo-controlled
study of the longterm efficacy and
safety of
topiramate in the
treatment of obese
subjects.
Int J Obes Relat Metab
DISEÑO
Estudio randomizado, doble ciego,
controlado con placebo que investigan las
tres dosis de topiramato: 96, 192 y 256
mg/día. Todos los sujetos participaron
también en un programa de pérdida de peso
no farmacológico.
El número de sujetos de la muestra fue, 1289.
El diseño del estudio original fue de 6semanas, simple ciego, con placebo en
fase seguida de una fase de ajuste de 8semanas y 2 años de mantenimiento en la
dosis asignada. La población inicial era de
1282 sujetos.
Disord. 2004 ;28:1399410.
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
Los resultados de eficacia se basan en
sujetos que fueron incluidos con tiempo
suficiente para haber tenido la oportunidad de
completar 1 año en su dosis asignadas
(MITT modificada). Los resultados de
seguridad se basan en todos los sujetos
que tomaron al menos una dosis de la
medicación a estudio.
•
•
•
•
OBJETIVOS
Investigar la
eficacia a largo
plazo y la
seguridad de
topiramato en
personas
obesas.
RESULTADOS
La población de seguridad fueron 1282 sujetos y la
de eficacia 854.
En 60 semanas las pérdidas de peso fueron: 1.7%
placebo, 7.0% TPM 96, 9.1% TPM 192 y 9.7% TPM
256 (última observación llevada hacia delante)
La pérdida de peso >/= 5% del peso de base se
logró un 18% de los pacientes con placebo frente a
54, 61 y el 67% de los tratados con topiramato 96,
192 y 256 mg/día, pérdida de peso >/= 10% se logró
en un 6 vs 29, 40 y 44% respectivamente (P<0,001).
La pérdida de peso fue acompañado de mejoras
significativas en la presión arterial (cambios de
presión sistólica/ diastólica 0,4/1,0, -3,1/-1,3, -5,7/3,4 y -4,5/-2,4 mmHg fueron observados con
placebo, el topiramato 96 mg/día, 192 mg/día y 256
mg/día, respectivamente, P<0,001).
Los efectos adversos más frecuentes en sujetos
tratados con topiramato se produjeron sobre todo en
la fase de ajuste y estaban relacionadas con el
sistema nervioso central o periférico e incluyó
parestesia, dificultad de concentración/atención,
depresión, dificultades con la memoria, problemas
de
idioma,
nerviosismo,
y
enlentecimiento
psicomotor.
El estudio se acorto debido a una finalización por parte del sponsor para desarrollar una fórmula de liberación
controlada.
No indica el número de sujetos asignados a cada grupo.
Un aumento de dosis no produce un aumento proporcional de los resultados. Al dar una dosis por encima
de 200mg/día no produce un cambio importante con respecto a dosis algo menores.
No nos informa de la tasa de abandono y la proporción de los efectos adversos.
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REFERENCIA
Bray GA, Hollander
P, Klein S, Kushner
R, Levy B, Fitchet
M, Perry BH.
A 6-month
randomized,
placebo-controlled,
dose-ranging trial
of topiramate for
weight loss in
obesity.
DISEÑO
Estudio randomizado, placebo-control,
con titulación de dosis, doble ciego.
385 sujetos aleatorizados para recibir
placebo, o TPM en dosis de 64, 96, 192
y 384mg/día. Se empezó con 16mg/día y
se fue aumentando hasta llegar a la
dosis de cada uno. 24 semanas después
se disminuyo la dosis un 50% por
semana
Obes Res. 2003 ;11:72233.
RESULTADOS
La media de pérdida de peso por ciento desde el inicio
hasta la semana 24 fue -2,6% en pacientes tratados con
placebo frente a -5,0%, -4,8%, -6,3% y -6,3% en el 64, 96,
192 y 384 mg/ grupos TPM. Fue mayor el porcentaje de
pacientes tratados con TPM que los de placebo en un
porcentaje de pérdida de peso mayor del 5 y del 10%.
Los eventos adversos más frecuentes fueron las
relacionadas con el sistema nervioso central o
periférico, incluyendo parestesia, somnolencia y dificultad
con la memoria, la concentración y atención
El 21% recibe TPM se retiraron debido a eventos
adversos en comparación con el 11% con placebo
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
OBJETIVOS
Evaluar
eficacia y
seguridad de
TPM en la
pérdida de
peso en
sujetos
obesos
sanos.
•
•
•
•
El aumento de dosis no significa un aumento en la pérdida de peso.
Hay razones para pensar que el doble ciego pudiera estar comprometido con referencia a la forma de dosificar
el TPM.
No especifica en ningún momento como se relacionan los efectos adversos con respecto al aumento de dosis.
Los efectos adversos en pacientes con TPM fueron el doble que con los pacientes que tomaron placebo.
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OBESIDAD E HIPERTENSIÓN
REFERENCIA
Tonstad S, Tykarski
A, Weissgarten J, Ivleva
A, Levy B, Kumar
A, Fitchet M.
Efficacy and safety
of topiramate in the
treatment of obese
subjects with
essential
hypertension.
Am J
Cardiol. 2005;96:243-51.
RESUMEN DE PUBMED
CRÍTICA
DISEÑO
Estudio randomizado, controlado con
placebo.
Tratamiento de 28 semanas (inicialmente
programado para 60 semanas), y los
resultados se calcularon por intención
de tratar.
Primero trataron a los sujetos durante 4
semanas con placebo, después de esas
4 semanas randomizaron a 531
dividiéndolas en 3 grupos, 1º placebo, 2º
96mg/día de topiramato, y 3º
192mg/día de topiramato.
•
•
•
OBJETIVOS
Observar la
eficacia y
seguridad del
topiramato
en peso y en
la presión
arterial.
RESULTADOS
El peso disminuyó en un 1.9% en los pacientes con
placebo, en un 5.9% en los de topiramato a 96mh/día y en
6.5% en los de 192mg/día.
La presión arterial diastólica también descendió, 2.1; 5.5
y 6.3 mmHg en cada grupo (1º, 2º y 3º) y la sistólica
descendió en 4.9, 8.6 y 9.7 mmHg respectivamente.
El estudio se acorto debido a una finalización por parte del promotor para desarrollar una fórmula de liberación
controlada.
No sabemos cuántos sujetos hay en cada grupo al inicio, ni cuantos abandonan, ni el periodo real de cada
sujeto. El estudio dice que se incluyeron aquellos que pudieron haber completado 28 semanas, es decir, que no
necesariamente las cumplieron.
Falta que nos indiquen cual es la principal medida de eficacia.
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CONCLUSIONES.
La mayoría de los estudios terminaron antes de tiempo, ya que estuvieron diseñados para periodos mayores a los que realizaron. En algunos
de ellos se indica que es por retirada del promotor, y en otros no se especifica, pero en todos el periodo de estudio se ve afectado en un 20% como
mínimo.
En varios de estos estudios, la población disminuyó notablemente en algunos incluso hasta más del 50% de la prefijada, lo que invalida el
estudio. Las causas de las pérdidas de sujetos son varias: acortamiento del estudio, debida a efectos adversos, y en muchos casos no especifican
esos motivos. Los resultados de estos estudios, por lo tanto, no son concluyentes y no se podrían extrapolar al resto de la población.
Varios tenían un diseño en el que realmente no comparaban placebo con el fármaco sino que probaban periodos más largos con periodos en
los que se empezaba con placebo y se seguía con topiramato en periodos más reducidos. En varios de los estudios la titulación de la medicación
podía comprometer el ciego de estos, aunque muchos que empezaban con un periodo de doble ciego acababan siendo abiertos, y otros
directamente empezaban siendo abiertos.
Los efectos adversos producidos por topiramato durante los estudios afectaron sobre todo al sistema nervioso central, siendo, aparentemente,
una de las principales causas de abandono de los estudios. Si comparamos estos efectos adversos con que la pérdida de peso no es muy
significativa clínicamente.
Ya que nuestro paciente padece una obesidad secundaria a antipsicóticos el artículo de mayor interés para el caso es “A 24-week, randomized,
controlled trial of adjunctive sibutramine versus topiramate in the treatment of weight gain in overweight or obese patients with bipolar disorders” pero
debido a la retirada de pacientes durante el estudio este no nos proporciona resultados fiables, aunque los resultados nos indican una mayor pérdida
de peso con sibutramina que con topiramato. Además observamos que los efectos adversos que produce el topiramato en los distintos estudios
pueden agravar su estado psicótico, y/o confundirse con síntomas de la propia enfermedad de base. Aunque en los casos en los que los pacientes
no tienen enfermedades mentales tras la retirada del fármaco los síntomas desaparecen en estos pacientes pueden desencadenar un
empeoramiento de su situación.
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A la vista de estas conclusiones creemos que se deberían plantear otras alternativas para tratar el aumento de peso secundario al
tratamiento antipsicótico, como movilización y ejercicio físico, así como control dietético, pasando si es posible por la reducción de la
carga de dosis antipsicótica y el cambio de antipsicótico.
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