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emergencias 2005;17:S79-S82
Farmacología del valproato sódico
J. Salas-Puig
SERVICIO DE NEUROLOGÍA. HOSPITAL CENTRAL DE ASTURIAS. OVIEDO.
RESUMEN
l valproato sódico fue sintetizado en 1882 y utilizado como disolvente orgánico. Sus propiedades como antiepiléptico fueron descubiertas fortuitamente al demostrar varios productos una propiedad antiepiléptica similar por lo que la conclusión final fue que el
disolvente empleado (ácido valproico) era en realidad la sustancia antiepiléptica. Fue comercializado en Europa en los años 60 y en Estados Unidos en 1978. Desde entonces es el antiepiléptico más utilizado. La posibilidad de su utilización por vía intravenosa lo hace
especialmente útil para todas las situaciones en que es aconsejable
utilizar dicha vía de administración, sobre todo en situaciones de emergencia. El ácido valproico ha demostrado su efectividad tanto en las
crisis generalizadas como en las crisis focales y en las focales secundariamente generalizadas. Hasta el momento actual no se ha demostrado empeoramiento de ningún tipo de crisis, a diferencia de la mayoría de fármacos antiepilépticos los cuales pueden agravar algunos
tipos de crisis (por ejemplo las crisis mioclónicas suelen empeorar al
ser tratadas con carbamacepina).
E
Palabras Clave: Valproato sódico. Ácido valproico. Farmacología.
Características químicas
El ácido valproico es un ácido graso ramificado (ácido din-propilacético) estructuralmente relacionado con el ácido
gamma-aminobutírico (GABA) similar en su estructura a los
ácido grasos endógenos. Es ligeramente soluble en agua y
muy soluble en disoventes orgánicos. Su pKa es 4,8. La sal
sódica del ácido valproico (valproato sódico) es muy hidrosoluble, mientras que las sales cálcica y magnésica no son hidrosolubles. En España está comercializado en forma de sal
sódica (valproato sódico) con el nombre de Depakine presentándose en forma de comprimidos con recubrimiento entérico,
ABSTRACT
Pharmacology of sodium valproate
odium valproate was first synthetised in 1882, and was at that time
and thereafter used as an organic solvent. Its antiepileptic properties were discovered incidentially when a number of products evidenced similar antiepileptic properties, which led to the final conclusion
that the solvent employed (valproic acid) was the actual antiepileptic
substance. Valproic acd was first marketed in Europe in the 1960’s, and
in 1978 in the USA. It has been since then the most-used antiepileptic
drug. The possibility of its intravenous administration has rendered it particularly useful for all conditions wherein such a route is advisable, and
particularly in emergency situations. Valproic acid has demonstrated its
efficacy both in generalised and in focal seizures and in secondarily generalised focal seizures. To the present date no worsening of any type of
seizure has been demonstrated, contrary to most anticomitial drugs
which can worsen some types of seizures (for instance, myoclonic seizures may be worsened by carbamazepine).
S
Key words: Sodium valproate. Valproic acid. Pharmacology.
en forma de solución (Depakine jarabe), en forma de liberación retardada (Depakine Crono) y en forma intravenosa. La
valpromida (Depamide) es una amida del valproato sódico,
profármaco del valproato con propiedades antiepilépticas y
que es metabolizado en el hígado a valproato sódico.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción no es del todo conocido. El valproato sódico (VPA) incrementa la acción del GABA pero este efecto sólo se observa con concentraciones altas. Se obser-
Correspondencia: Javier Salas-Puig.
Servicio de Neurología
Hospital Central de Asturias
Julián Clavería s/n
33006 Oviedo
E-mail: [email protected]
S79
emergencias 2004;17:S79-S82
TABLA 1. Principales propiedades
farmacocinéticas del valproato sódico
Biodisponibilidad
96 – 100%
T máx (horas)
- comprimidos recubiertos
3–5
- comprimidos liberación retardada
5 – 10
Volumen de distribución
0,1 – 0,4 L/Kg
Unión a proteínas
- adultos
85 – 95%
- ancianos
80 – 90%
LCR / plasma
12%
% en leche materna
10%
Excreción urinaria
3 – 7%
Vida media
12 – 15 horas
(9 en politerapia)
Dosis de mantenimiento
- niños
hasta 30 mg/Kg/día*
- adultos
20 – 30 mg/Kg/día
- ancianos
15 – 20 mg/Kg/día
*En determinados tratamientos (por ejemplo, espasmos infantiles) puede elevarse la dosis.
va una potenciación de la inhibición postsináptica mediada
por el GABA. También inhibe las enzimas que degradan al
GABA y tiene una acción potenciadora de la síntesis de GABA estimulando la decarboxilasa del ácido glutámico. VPA
también inhibe la transmisión excitadora del aspartato, glutamato y gammahidroxibutirato por mecanismos no totalmente
conocidos. En preparaciones de hipocampo, VPA reduce el
umbral para la conducción del calcio y el potasio.
En modelos animales VPA es muy eficaz contra las crisis
convulsivas inducidas por pentilentetrazol y es menos eficaz
para las crisis inducidas por electroshock. VPA inhibe las crisis provocadas por los estímulos luminosos en los modelos
animales de fotosensibilidad, fundamentalmente el babuino Papio papio. En los modelos animales de kindling, VPA inhibe la
difusión de la descarga pero no controla la descarga focal.
Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
VPA se absorbe rápidamente y prácticamente de manera
completa por vía oral con una biodisponibilidad cercana al
100%. Tras administración oral se alcanza la concentración
plasmática máxima en una media de 90 minutos (13-120). La
administración de VPA junto con comida retrasa ligeramente
el tiempo de absorción. Generalmente VPA se presenta como
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un comprimido con protección entérica lo que provoca una
concentración plasmática máxima a las 3-8 horas. La fórmula
retardada (Depakine Crono) provoca una oscilación menor en
las concentraciones plasmáticas y permite una sola administración al día. Al evitar los picos plasmáticos, que se asocian
a toxicidad, la incidencia de efectos adversos podría ser menor. La administración rectal de VPA también es posible con
una absorción prácticamente completa.
VPA se liga en un 85-95% a las proteínas plasmáticas por
lo que interacciona con fármacos y sustancias que también se
ligan a las proteínas en el torrente sanguíneo. La ligazón proteica del VPA disminuye con niveles plasmáticos altos de
VPA. También disminuye en casos de insuficiencia renal y
hepática y durante el embarazo.
La distribución de VPA se realiza fundamentalmente en el
espacio extracelular con un volumen de distribución de 0,10,4 L/kg. Las concentraciones más altas de VPA se observan
en el hígado, intestino, vesícula biliar, riñón y vejiga urinaria.
VPA entra en el cerebro rápidamente a través de la barrera
hematoencefálica utilizando un mecanismo de transporte activo que se satura a dosis altas. La relación plasma/cerebro es
aproximadamente de 0,15.
Los niveles plasmáticos terapéuticos se consideran entre
50 y 100 mcg/ml o mg/l, aunque no existe una estricta correlación entre eficacia y niveles.
Metabolismo y eliminación
VPA se metaboliza en el hígado a través de betaoxidación
y glucoronización. Se han detectado al menos 30 metabolitos,
algunos de los cuales pueden ser los responsables de algunos
efectos adversos. Menos del 4% del fármaco se excreta sin
metabolizar. La vida media del VPA es 4-12 horas. La administración simultánea con fármacos antiepilépticos inductores
aumenta el aclaramiento del VPA y acorta la vida media. Los
lactantes metabolizan el fármaco más rápido que los niños
mayores y adultos. El aclaramiento del VPA y sus metabolitos
se realiza en el hígado y sigue una cinética lineal con la mayoría de las dosis. A dosis altas se produce una menor fijación a las proteínas y un aumento del aclaramiento. Debido a
la vida media relativamente corta del VPA los niveles plasmáticos sufren oscilaciones que disminuyen si se utiliza la forma
retardada el VPA. Existe una marcada variación individual
tanto en las dosis como en los niveles plasmáticos. Habitualmente VPA se administra dos veces al día y en la presentación crono se puede administrar una sola vez al día.
Interacciones farmacológicas
VPA se metaboliza en el hígado y tiene una elevada fijación a las proteínas plasmáticas. No induce el metabolismo de
otros fármacos. Es un inhibidor del citocromo P450.
J. Salas-Puig. FARMACOLOGÍA DEL VALPROATO SÓDICO
Efecto de otros fármacos sobre los niveles
plasmáticos de VPA
Fenitoína, fenobarbital, primidona y carbamacepina inducen el metabolismo hepático de VPA por lo que los niveles
plasmáticos pueden disminuir incluso un 50%. Los antiácidos,
adriamicina y cisplatino dismiuyen la absorción del VPA. Naproxeno, fenilbutazona y ácido acetilsalicílico desplazan al
VPA de las proteínas plasmáticas por lo que pueden aumentar
la toxicidad del VPA.
Efecto del VPA sobre otros fármacos
VPA es un inhibidor enzimático (oxidación y glucoronización) potente. De esta forma aumenta los niveles de diazepam, fenobarbital, fenitoína, etosuximida, carbamacepina y lamotrigina. También aumenta los niveles de nimodipino.
Efectos adversos
Debido a que cuando se comercializó VPA no eran obligatorios los estudios doble-ciego frente a placebo, no se conocen con exactitud los efectos adversos comparativos. Sin embargo la amplia experiencia del uso de VPA demuestra que es
un fármaco generalmente bien tolerado.
Existen efectos adversos relacionados con la dosis como
náuseas, vómitos y efectos gastrointestinales que disminuyen
con la utilización de comprimidos con protección entérica. El
aumento de peso ocurre en el 30% de los pacientes, sobre todo mujeres, probablemente a través de la disminución de la
beta-oxidación de los ácidos grasos. Temblor aparece sobre
todo relacionado con niveles plasmáticos altos. Somnolencia,
bradipsiquia pueden ocurrir en el 2% de los pacientes. Raramente ocurre una sedación que llega al coma conformando
una encefalopatía a veces asociada a niveles altos de amonio
en sangre. También pueden ocurrir alopecia o cambio en la
consistencia del cabello.
VPA también puede provocar cambios metabólicos debido a la interferencia del metabolismo mitocondrial. Hipocarnitinemia, hiperglicinemia e hiperamoniemia pueden ser el resultado de tal alteración que puede ser importante en
pacientes con una predisposición o alteración genética. Los
niveles de amoniemia suelen estar elevados durante el tratamiento con VPA pero en la mayoría de los casos tal alteración
se mantiene sin manifestaciones clínicas. Los pacientes con
alteraciones en el ciclo de la urea o con hepatopatías tienen
riesgo de padecer una encefalopatía causada o favorecida por
VPA. La alteración más frecuente es la deficiencia parcial de
ornitil- transcarbamilasa que puede pasar silente hasta la administración de VPA pudiendo ocasionar una encefalopatía
que en raros casos llega a ser mortal.
VPA tiene también efectos endocrinológicos, tanto una re-
sistencia a la insulina como una alteración de las hormonas
sexuales la cual puede provocar en la mujer ciclos anovulatorios, amenorrea y síndrome de ovario poliquístico. Esta posibilidad incita a la precaución en la prescripción de VPA en
mujeres en edad fértil.
Con VPA es poco frecuente la posibilidad de rash cutáneo
y también la depresión medular. Sin embargo es relativamente
frecuente la plaquetopenia (aunque ésta no tenga trascendencia clínica), la inhibición de la agregación plaquetaria, la reducción del factor VII y la disminución del fibrinógeno. Clínicamente se pueden observar equimosis y hematomas y
también se ha descrito aumento del sangrado en caso de intervención quirúrgica en algunas series.
La pancreatitis inducida por VPA es muy poco frecuente
pero puede ser una complicación grave.
La complicación idiosincrática más grave es la hepatopatía fulminante la cual se ha observado más frecuentemente en
niños menores de dos años, con politerapia antiepiléptica generalmente afectos de una encefalopatía previa. Clínicamente
cursa como un síndrome de Reye.
Efecto antiepiléptico
VPA es un antiepiléptico de amplio espectro y prácticamente ha demostrado su eficacia en todos los tipos de crisis
epilépticas y en todos los síndromes epilépticos por lo que su
uso es muy frecuente.
Sin embargo la aparición de nuevos antiepilépticos con
amplio espectro de eficacia y con mejor tolerabilidad que el
VPA ha hecho cambiar algunos esquemas terapéuticos en los
últimos años.
VPA sigue siendo el fármaco de elección para el grupo de
epilepsias generalizadas idiopáticas tanto de la infancia como
de la adolescencia, en especial de la epilepsia mioclónica juvenil. Sin embargo tal como se ha comentado, sobre todo en
la mujer, se puede iniciar el tratamiento con lamotrigina o topiramato. En las epilepsias generalizadas criptogénicas y sintomáticas sigue siendo un fármaco de primera línea. También
en las epilepsias focales tanto idiopáticas como criptogénicas
y sintomáticas, VPA ha demostrado su efectividad.
Tal como se ha comentado existen formas de presentación
de comprimidos con revestimiento entérico, solución (jarabe),
formas normales y formas de absorción retardada (crono) así
como formulación intravenosa.
VPA intravenoso1-7
La posibilidad de administración intravenosa hace que
VPA sea especialmente útil ante crisis epilépticas repetidas,
estado de mal epiléptico y en situaciones en las que el paciente no pueda tomar la medicación por vía oral.
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La inyección de VPA por vía intravenosa en 3-5 minutos
es bien tolerada por lo que no es necesaria la administración
más lenta tal como ocurre con otros antiepilépticos por vía i.v.
como la fenitoína. La dosis utilizada, en pacientes que no toman VPA como tratamiento antiepiléptico por vía oral, es 20
mg/Kg y en casos resistentes una dosis adicional de 10
mg/Kg seguido de una perfusión de 0,5 mg/Kg/hora.
La mayoría de efectos adversos del VPA por vía i.v. son
los mismos que por vía oral. Las más frecuentes son náuseas,
vómitos, cefalea, dolor en el punto de la inyección y somnolencia. No hay problemas con la tensión arterial, frecuencia cardíaca, incluso en pacientes con inestabilidad cardiovascular. Tampoco se producen problemas locales si hay extravasación del
fármaco. Se puede administrar con suero salino y con suero
glucosado. Se presenta en ampollas que contienen 400 mg de
VPA. Tras la administración i.v. de VPA se observa un brusco
aumento inicial de los niveles plasmáticos para disminuir con
rapidez a los 30 minutos y después disminuir con lentitud.
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