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N OTA CLÍNICA
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R e v. Soc. Esp. Dolor
8: 569-574, 2000
Fentanilo transdérmico en el tratamiento
del dolor oncológico
R. Escartín* y Mª P. Acin*
Escartín R and Acin MªP. Transdermal fentanyl for
the management of cancer pain. Rev Soc Esp Dolor
2001; 8: 569-574.
SUMMARY
Objective:
To assess the analgesic effect of TTS Fentanyl in patients with severe chronic cancer pain, as well as its side effects. Tr a n s d e rmal Fentanyl (a pure opiate agonist of µ receptors) is a new, easy and non-invasive therapeutic option
of controlled release for the administration of a power f u l
opiate that is indicated for the management of chronic cancer pain. It provides benefits over the oral and the intraparenteral ro u t e s .
achieved a good analgesic result, 30% (12 cases) a medium
result and 5% (2 cases) a poor re s u l t .
Side effects appeared in 47.5% (19 cases), including:
constipation 25%, nausea and vomiting 15% and dizziness
7.5%. The result of analgesia was not significantly re l a t e d
to dose (p = 0.004). Side effects were significantly more
f requent with higher doses (p = 0,004).
Conclusions:
Tr a n s d e rmal fentanyl is an effective therapy for the management of cancer pain, since it provides excellent analgesia and improves sleeping without relevant side effects.
© 2001 Sociedad Española del Dolor. Published by Arán
Ediciones, S.A.
Key word s : Tr a n s d e rmal fentanyl. Analgesia. Cancer
pain.
Methods:
40 patients with cancer pain were recruited, 25 men
(62.5%) and 15 women (37.5%), with ages ranging betwee n
27 and 85 years (mean age 65.15 years), over a maximum
period of 12 months.
All of them had been treated with NSAIs, weak opiates
and, in some cases, major opiates. The severity of pain
was assessed with a VAS scale and during the tre a t m e n t
with TTS Fentanyl, the presence of side effects was re p o r-1
ted. The average dose administered was 80 µ. h ( R a n g e :
-1
25-300 µg . h ) .
The conditions studied were: digestive (15 cases), urologic (11), respiratory (4), ORL (4), breast (2), neurological (1)
and bone (3) cancer. For the statistical analyses, KolmogrowSmirnoff, Kruskall-Wallis and Chi 2 Anova tests were used.
Results:
Of the 40 patients included in the study, 65% (26 cases)
*Anestesiólogos. Unidad del Dolor - Cuidados Paliativos
Hospital Provincial "San José". Teruel
Recibido: 0 3 - 0 8 - 0 0
Aceptado: 1 2 - 0 6 - 0 1
RESUMEN
Objetivo:
Valorar el efecto analgésico de Fentanilo TTS en pacientes con dolor crónico oncológico severo, así como los
efectos secundarios. El Fentanilo Tr a n s d é rmico (agonista
opioide puro de los re c e p t o res µ) es una nueva opción terapéutica, fácil y no invasiva de liberación controlada, para
la administración de un opioide potente, indicado en el dolor crónico de origen oncológico. Presenta ventajas tanto
s o b re la vía oral como sobre la intrapare n t e r a l .
Métodos:
Se han seleccionado 40 pacientes con dolor oncológico,
25 varones (62,5%) y 15 mujeres (37,5%) con edades
c o m p rendidas entre 27 y 85 años (edad media 65,15
años), durante un periodo de tiempo máximo de 12 meses.
Todos ellos habían sido tratados con AINEs, opioides débiles y en algunos casos opioides mayores. La intensidad del
dolor se valoró con la escala EVA antes y durante el tratamiento con Fentanilo TTS, señalando la aparición de efectos
secundarios. La dosis media utilizada fue de 80 µ.h -1 (rango:
-1
25-300 µg . h ).
Las patologías estudiadas fueron: neoplasias digestivas
(15 casos), urológicas (11), respiratorias (4), ORL (4), ma-
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ma (2), neurológicas (1) y óseas (3). Se han utilizado como
pruebas estadísticas la de Kolmogro w - S m i rnoff, la de Krusk a l l - Wallis, y la de Chi cuadrado Anova.
Resultados:
De los 40 pacientes estudiados el 65% (26 casos) consiguió un resultado analgésico bueno, el 30% (12 casos) regular y el 5% (2 casos) malo.
Los efectos secundarios apare c i e ron en el 47,5% (19
casos), éstos fueron: estreñimiento 25%, náuseas y vómitos 15% y mareo 7,5%. El resultado de la analgesia no ha
sido significativa con respecto a la dosis p=0,76. Los efectos secundarios son significativamente mayores en la medida que aumenta la dosis con una p=0,004.
Conclusiones:
El Fentanilo TTS es una terapia eficaz en el tratamiento
del dolor oncológico, consiguiendo buena analgesia, mejoría del sueño y disminución de los principales efectos secundarios de los opioides. © 2001 Sociedad Española del
D o l o r. Publicado por Arán Ediciones, S. A.
Palabras clave: Fentanilo transdérmico. Analgesia. Dolor oncológico.
INTRODUCCIÓN
El fentanilo es un potente analgésico opioide con
gran afinidad y selectividad por los receptores µ. Este compuesto actúa como agonista de los receptores
cerebrales µ con una potencia entre 50-100 veces superior a la morfina (1).
En el caso del tratamiento con opioides, el principal
inconveniente es la forma de aplicar la terapia en pacientes que son incapaces de tragar como consecuencia de un cáncer de cabeza o cuello, o que no pueden
tolerar la terapia oral debido a las náuseas y vómitos o
disfagia relacionadas con el cáncer o, a causa de los
efectos secundarios del propio opioide oral.
El desarrollo de un sistema transdérmico de fentanilo (Fentanilo TTS) ha ofrecido la oportunidad de
añadir este fármaco al arsenal de opiáceos fuertes
disponibles para el tratamiento del dolor de origen
neoplásico (2). La vía de administración transdérmica presenta ventajas tanto sobre la vía oral como sobre la intraparenteral, además, influye sobre los factores paciente y persona encargada de su cuidado, al
aumentar la aceptación y el cumplimiento del tratamiento con opiáceos fuertes, mejorando por tanto el
resultado analgésico.
Existen disponibles, en España, tres sistemas
transdérmicos de fentanilo que proporcionan una tasa
R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 8, N.º 8, Diciembre 2001
de administración variable entre 25, 50 y 100 µg.h -1;
se pueden alcanzar tasas más elevadas mediante la
aplicación de un sistema múltiple (2).
Fentanilo TTS es un parche rectangular transparente que consta de un revestimiento protector y cuatro capas funcionales. Las capas están compuestas de
una película de poliéster que sirve de refuerzo, un reservorio que contiene fentanilo formulado como gel,
y una capa adhesiva. Una fracción del fármaco se
desplaza desde el reservorio hasta la capa adhesiva y
la membrana reguladora durante el almacenamiento
inicial, lo que hace que esté disponible en la piel inmediatamente después de su aplicación. El sistema
controla la liberación de fentanilo para mantener un
suministro continuo y constante del fármaco a través
de la piel. La cantidad de fentanilo liberada por hora
desde cada sistema es proporcional al área de la su2
perficie (25 µg.h -1 por 10 cm ). La composición por
área de los tres sistemas disponibles es idéntica (3).
Fentanilo es un polvo cristalino blanco con bajo
peso molecular de 336,5, con alta solubilidad en soluciones lipídicas y acuosas, que permiten, por ello,
una elevada permeabilidad cutánea (4), lo que lo
convierte en idóneo para la administración a través
de un sistema transdérmico. El fentanilo se absorbe
depositándose en las capas superiores de la piel, donde pasa a la circulación sanguínea con una biodisponibilidad de 92% (5).
El paso del fármaco a la circulación general viene
determinado por el grado de permeabilidad de la piel
y en menor grado por el flujo sanguíneo local (6).
El promedio de las concentraciones de fentanilo
en sangre va aumentando progresivamente hasta conseguir concentraciones constantes entre 12 y 24 horas (5 y 8), los niveles máximos se alcanzan entre las
24-48 horas (7) después de la primera aplicación.
Una vez alcanzadas las concentraciones, se mantienen constantes mientras dure la dosificación.
Al retirar el parche las concentraciones séricas de
fentanilo descienden gradualmente reduciéndose un
50% en las primeras 17 horas. Como fentanilo sigue
reabsorbiéndose a través de la piel, después de haber
retirado el parche, su desaparición de la sangre es más
lenta y hay que valorar que los posibles efectos secundarios duren hasta 12-24 horas después, a diferencia de
fentanilo IV, que tiene una vida media de 7 horas (8).
Cuando hay un aumento de temperatura corporal
por parte del paciente, o la zona del parche está sometida a una fuente de calor próxima, pueden aum e ntar las concentraciones de fentanilo en suero porque
aumenta la liberación de fármaco y aumenta la permeabilidad de la piel (9). Por ello hay que vigilar los
efectos secundarios que puedan aparecer en los pa-
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cientes que cursan con fiebre, o cuando aumenta la
temperatura por causa externa (10).
El propósito de nuestro trabajo es evaluar el efecto
analgésico de fentanilo TTS en pacientes con dolor
crónico oncológico severo, así como los efectos secundarios.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se seleccionaron 40 pacientes oncológicos con dolor intenso, susceptibles de tratamiento con fármacos
de tercer escalón según escalera analgésica de la
OMS, de los cuales 30 pacientes (75%) presentaban
dolor severo; 3 pacientes (7,5%) intolerancia a la deglución y 7 pacientes (17,5%) efectos secundarios
importantes a los opioides orales.
Fig. 2—Patologías estudiadas.
casos), ORL (4 casos), mama (2 casos), neurológicas
(1 caso) y óseas (3 casos) (Fig. 2).
De los 40 pacientes, 27 presentaban metástasis
(67,5%) en diferentes localizaciones (Tabla II), el
E VA más intenso se manifestó en los que presentaban tumores óseos, bien de origen primitivo en 3 casos (7,5%), bien metastásicos en 12 casos (30%).
Fig. 1—S e x o .
TA B L A I I . VALORES EXPRESADOS DE LA
LOCALIZACIÓN PRIMITIVA D E L T U M O R ,
P O R C E N TAJES Y M E T Á S TASIS
nº de
pacientes
%
Metástasis
Digestivas
15
37,5
5 hepáticas
1 peritoneal
2 pulmonares
Urológicas
11
27,5
8 óseas
2 pulmonares
2 hepáticas
Características de la casuística
Respiratorias (pulmón)
4
10
3 óseas
Mujeres 15 (37,5%)
Hombres 25 (62,5%)
ORL
4
10
2 ganglionares
Mama
2
5
1 ósea
1 ganglionar
Neurológicas
1
2,5
Óseas
3
7,5
Características demográficas
En cuanto al sexo del total de los 40 pacientes 25
eran hombres (62,5%) y 15 mujeres (37,5%) (Fig. 1),
con edades comprendidas entre 27 y 85 años (edad
media 65,15 años) (Tabla I).
Localización del
tumor primario
TA B L A I . EDAD PROMEDIO
Edad promedio 63,4 (27-85)
Edad promedio 66,2 (40-84)
Patologías estudiadas
Las patologías estudiadas fueron: Neoplasias digestivas (15 casos), urológicas (11 casos), respiratorias (4
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Duración del estudio
El estudio se realizó hasta el fallecimiento de los
pacientes, en un periodo de tiempo que osciló entre 3
y 12 meses.
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los 9 pacientes restantes (22,5%) referían dolor moderado (EVA 5,6) y se comenzó con fentanilo TTS de
25 µg.h -1. EVA promedio inicial 7,9 puntos (rango
entre 5 y 9). A todos ellos se les mantuvo el tratamiento anterior (tramadol o morfina de liberación retardada) durante las 12 horas siguientes a la colocación del parche.
Análisis estadístico
Se utilizaron como pruebas estadísticas la de Kolm o g r o w - S m i r n o ff, la de Kruskall-Wallis y la de Chi
cuadrado A n o v a .
Tratamientos anteriore s
Todos ellos habían sido tratados anteriormente
con otros opioides: con tramadol a dosis de 200-400
mg 22 casos (55%) y con morfina de liberación controlada 10-30 mg cada 12 horas, 18 casos (45%).
Además 15 pacientes (37,5%) también estaban tomando metamizol magnésico.
Tipo de dolor
El dolor que presentaban los pacientes era nociceptivo en 26 casos (65%), neuropático en 2 casos
(7,5%) y mixto en 12 casos (27,5%).
RESULTADOS
C o n t rol del dolor
La intensidad del dolor medida por EVA p r o m e d i o
comenzó con 7,9 para ir descendiendo progresivamente hasta llegar a un EVA promedio de 2,7 puntos.
Dosis de fentanilo T T S
La dosis de fentanilo se fue aumentando progresivamente en la medida que el dolor era más intenso
-1
llegando a una dosis media utilizada de 80 µg.h . (en
un rango de 25-300 µg.h -1).
En 3 pacientes (7,5%) que estaban tratados con fentanilo TTS de 50 dos de ellos, y fentanilo TTS de 100
el tercero, fue preciso cambiar el parche cada 48 horas,
porque no cubría el periodo analgésico de 72 horas.
Resultado analgésico
Intensidad del dolor
Se valoró la intensidad del dolor mediante la escala analógica visual (EVA) antes de iniciar el tratam i e nto con fentanilo TTS, a los 7 días y posteriormente
revisiones mensuales (aunque si el agravamiento de
síntomas del pacientes lo requería, las revisiones
eran más frecuentes).
Además de los controles de la intensidad del dol o r, también se realizaron controles del incremento
de la dosis de fentanilo, de la medicación concomitante, de los efectos secundarios y del resultado analgésico.
Al analizar los resultados observamos que en los 26
pacientes (65%) con dolor de tipo nociceptivo puro el
control del dolor fue bueno (EVA media 1,9 entre 1 y
3); en los 12 casos de dolor mixto (30%) el control del
dolor fue regular (EVA media 4,5 entre 3 y 6) y en los
2 casos de dolor neuropático (5%) el control del dolor
fue malo (EVA media 7,5 entre 6 y 9) (Fig. 3).
Inicio de tratamiento
El comienzo del tratamiento con fentanilo TTS se
realizó en dependencia de la EVA, 31 pacientes
(77,5%) referían dolor severo (EVA 7, 8, 9) y se co-1
menzó con fentanilo TTS de 50 µg.h ; mientras que
Fig. 3—Resultado analgésico.
F E N TANILO TRANSDÉRMICO EN EL T R ATA M I E N TO DEL DOLOR ONCOLÓGICO
El analgésico de rescate fue siempre con morfina
de liberación rápida.
El resultado analgésico fue parecido al de otros
autores (11 ) .
Efectos secundarios
Los efectos secundarios aparecieron en 19 pacientes (47,5%). El más frecuente fue el estreñimiento en
10 casos (25%), náuseas y vómitos en 6 casos (15%)
y mareo en 3 casos (7,5%) (Tabla III).
TA B L A I I I . E F E C TOS SECUNDARIOS
Efectos secundarios
nº de pacientes
%
Estreñimiento
Náuseas y vómitos
Mareo
To t a l
10
6
3
19
25
15
7,5
47
Tratamiento concomitante
Además del tratamiento con fentanilo TTS, se les
administró medicación coadyuvante con: antidepresivos tricíclicos a 15 pacientes (37,5%), ansiolíticos
a 32 pacientes (80%), corticoides a 17 pacientes
(42,5%), AINEs a 20 pacientes (50%) y anticonvulsivantes a 3 pacientes (7,5%).
Resultado del estudio estadístico
En cuanto al estudio estadístico vemos que al relacionar sexo, edad y diagnóstico no hay diferencias
significativas con los grupos.
El resultado de la analgesia no ha sido significativo con respecto a la dosis (p=0,76).
Los efectos secundarios son significativamente
mayores en la medida que aumenta la dosis con una
(p=0,004).
DISCUSIÓN
La terapia con fentanilo TTS se ha revelado como
una alternativa eficaz al uso de opioides orales para
el control del dolor en pacientes oncológicos que
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presentan dolor crónico de moderado a severo (12).
El tamaño inicial del parche de fentanilo se determinará de acuerdo con los antecedentes del paciente, sobre el uso y tolerancia a los opioides y sobre su estado
general. La dosis debe ser siempre individualizada.
El fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado mediante un proceso de N–desalquilación oxidativa transformándose en norfentanilo (13) que no
tiene actividad analgésica.
Aproximadamente el 75% del fármaco se elimina
por orina, pero hay que tener en cuenta que en los
pacientes con hepatopatía puede verse retrasada su
eliminación. También en pacientes ancianos o debilitados podría variar la farmacocinética a causa de alteraciones en el aclaramiento, o debilidad muscular.
La reducción del aclaramiento de fentanilo podría
prolongar la vida media terminal del medicamento.
En nuestro estudio, la dosificación de fentanilo se
realizó en la medida que el dolor aumentaba por el
progreso de la enfermedad, y en base a la medicación
de rescate que el paciente iba precisando. En todas
las revisiones se cuantificaba la aparición de efectos
secundarios.
Los 15 pacientes con EVA más alta (37,5%) fueron los que presentaron dolor por afectación ósea
tanto primitivo como metastásico.
Si comparamos nuestro trabajo con el de otros aut ores (14,15) en lo relativo a efectos secundarios; las
náuseas y vómitos han tenido resultados parecidos,
no así el estreñimiento que ha sido más frecuente en
nuestro estudio, probablemente debido también a
otros factores concomitantes de la propia enfermedad oncológica: encamamiento prolongado, neoplasias de origen digestivo (37,5%) y sumación de efectos anticolinérgicos de otros fármacos coadyuvantes.
En algunos pacientes como ya se ha comentado,
fue necesario recurrir a una dosificación cada 48 horas, por no cubrirse el periodo analgésico de 72 horas
(7) debidas a las variaciones interindividuales de dichos pacientes, existen otros casos descritos en la literatura como el de Donner y cols. (16).
Hemos observado mejoría del descanso nocturno
con el parche de fentanilo, aunque sólo es una impresión clínica personal ya que no se ha realizado
ninguna medición específica podría ser debido a que
el parche permite dormir ininterrumpidamente.
En resumen diremos que la administración de fentanilo presenta una serie de ventajas:
—Fácil esquema de dosificación cada 3 días que
favorece la aceptación y el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
—Desaparece la obligación “reloj en mano” que
existe con la medicación por vía oral.
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—Favorece el descanso nocturno.
—Disminución en la incidencia de algunos efectos
secundarios relacionados con los opioides (17,18).
—Proporciona una analgesia continua durante 4872 horas evitando los niveles pico y mínimo de la
dosificación oral.
—Es eficaz para el control prolongado del dolor
crónico oncológico.
—Es una forma de tratamiento simple y no invasiva.
—Permite que los pacientes tengan una vida más
cómoda y normal y disminuye la posibilidad de cometer equivocaciones.
—Reduce la ansiedad relacionada con la aparición del dolor.
—Mantiene los niveles séricos de fentanilo dentro
del margen terapéutico.
—Disminuye el tiempo y los esfuerzos por parte
del paciente y sus familiares.
CORRESPONDENCIA:
R. Escartín
Unidad del Dolor. Unidad de Cuidados Paliativos.
Hospital Provincial "San Jose".
Avda. Zaragoza, 16. 44001 Teruel.
Tfno.- 978 60 53 68 - Fax: 978 61 06 17
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