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VOLUMEN 4 • 2013
DOI:10.3252/cjh.es.2013.08.05
La Asociación para la Difusión
de la Información en Oncología
publica los trabajos seleccionados
dentro del programa de
Revisiones sobre el
dolor irruptivo oncológico
(III)
La Asociación para la Difusión
de la Información en Oncología
publica los trabajos seleccionados
dentro del programa de
Revisiones sobre el
dolor irruptivo oncológico
Editado por :
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28050 Madrid
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médicas, el editor recomienda que se realice una verificación independiente de los diagnósticos y las dosis y formas de administración de los fármacos.
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está aprobado en las siguientes indicaciones terapéuticas:
Para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que están recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico crónico. El dolor
irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás, controlado.
Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son aquellos que toman como mínimo 60 mg de morfina por vía oral al día, 25 microgramos de fentanilo por vía transdérmica por hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide,
durante una semana o más.
Depósito Legal: M-23442-2013
ISSN: 1888-6221
DOI: 10.3252/cjh.es.2013.08.05
(III)
Contenido
1.
Dolor irruptivo y su tratamiento en pacientes jóvenes................................................................................ 6
Stradella, A.
2. Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor
Irruptivo Oncológico....................................................................................................................................... 10
Cros Costa, S; Capdevila Riera, L.
3. Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo
del Dolor Irruptivo Oncológico...................................................................................................................... 12
Lescano Nieto, R; Añó Coret, MA.
4. Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo
Oncológico, revisión de la literatura.............................................................................................................. 16
Comas Antón, S.
5. Titulación del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico..................................... 20
del Pozo Alonso, N, Palomares García, E.
6. Radioterapia (RT) en cáncer de cabeza y cuello (CCC): papel del fentanilo intranasal
en pectina (EIFP)............................................................................................................................................. 24
Prieto Muñoz, I.
7. Fentanilo intranasal: una alternativa segura y eficaz en el control del Dolor
Irruptivo Oncológico....................................................................................................................................... 26
Gálvez Muñoz, E.
8. Vía de administración intranasal y su aportación clínica en el manejo del Dolor
Irruptivo Oncológico....................................................................................................................................... 30
Rupérez Blanco AB.
9. El fentanilo administrado vía intranasal al rescate del Dolor Irruptivo Oncológico................................. 34
Díaz Rodríguez, D; Sánchez Blanco, C.
5
1.
Dolor irruptivo y su tratamiento en pacientes jóvenes
Stradella, A.
Oncología Médica.
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
Abstract
El Dolor Irruptivo Oncológico (DIO) es un síntoma que
puede aparecer en cualquier momento del curso evolutivo de
la enfermedad oncológica y que debe ser tratado y controlado tan pronto como aparezca. Es conocido que disminuye
la calidad de vida del paciente, por este motivo es de vital
importancia su correcto diagnóstico y tratamiento.
El tratamiento analgésico del DIO es específico y no
sustituye al tratamiento del dolor basal; se deben prescribir
opiodes para el DIO a todos los pacientes como complemento
al tratamiento con opiodes utilizados para controlar el dolor
basal.
Es importante saber reconocerlo y de esta manera poder
ofrecer un mejor tratamiento. En el caso de pacientes jóvenes
su manejo es delicado y fundamental.
En la actualidad contamos con una formulación de fentanilo intranasal en pectina que nos permite su control de una
manera segura y bien aceptada por el paciente, lo que se
traduce en una mejoría de la calidad de vida.
Según la OMS, deben utilizarse analgésicos potentes con rápido inicio de acción y que minimicen el metabolismo de primer paso hepático, como son los administrados por vía intramucosa, endovenosa o
subcutánea; ya que aseguran una alta biodisponibilidad3,6,9.
Valorado como dolor tipo irruptivo se cambió tratamiento de rescate a fentanilo intranasal en pectina “PecFent®” 100 mcg que se aumentó a 400 mcg tras varios días de uso.
El fentanilo, al presentar una elevada potencia analgésica y alta lipofilia, es el principio activo que más se ajusta a las necesidades analgésicas del dolor irruptivo en el momento actual, con independencia
del opioide mayor utilizado para el control del dolor basal6,9.
Con este tratamiento la paciente logró un buen y rápido control del
dolor irruptivo, pudiendo descansar, lo que se tradujo en una mejoría
en la calidad de vida de la joven.
Presentamos el caso de una mujer de veintitrés años en la actualidad, sin hábitos tóxicos, con antecedentes de alergia a metamizol,
diagnosticada en septiembre de 2006, a raíz de una gonalgia derecha,
de tumor de células gigantes de tibia, tratada mediante curetaje y homoinjerto el 10 de Noviembre de 2006. Posteriormente continuó controles sin evidencia de recidiva.
En Noviembre de 2010 la paciente adelantó la visita de control por
reaparición de gonalgia derecha.
Una resonancia magnética realizada en ese momento mostró una
tumoración ósea localizada en el extremo distal de la tibia con componente tumoral de partes blandas e intraarticular. El estudio histológico
realizado mediante biopsia resultó compatible con osteosarcoma osteogénico. El estudio de estadiaje descartó enfermedad sistémica.
Valorada como mujer de veintidós años afecta de tumor de células
gigantes malignizado a osteosarcoma inició tratamiento de quimioterapia esquema cisplatino-adriamicina con intención neoadyuvante.
Completó 4 ciclos, debiéndose reducir dosis un 20% desde el 2º ciclo
por toxicidad hematológica Grado IV.
En Mayo de 2011 se realizó resección tumoral con reconstrucción
megaartroplástica rotacional y cobertura con gemelo interno. El estudio de anatomía patológica fue compatible con Osteosarcoma osteogénico osteoblástico de 11 cm con necrosis del 80%, estando los márgenes
de resección libres.
Se inició quimioterapia (QT) adyuvante esquema ifosfamida a altas
dosis. Tras el 2º ciclo se evidenció progresión tumoral a nivel de tejidos blandos, por lo que se cambió esquema de QT a cisplatino-adriamicina, ajustando dosis por toxicidad previa. Tras administración de
4º ciclo se objetivó progresión tumoral pulmonar.
Valorado como progresión tumoral, la paciente fue remitida a otro
centro, donde fue incluida en el ensayo clínico fase I PKI 587 (Inhibidor dual del PI3K-mTOR), iniciándose el 25/10/2011.
El estudio de valoración de respuesta tras el 1º mes de tratamiento
mostró progresión tumoral a nivel local y pulmonar como así también
TEP bilateral.
Remitida nuevamente a nuestro centro la paciente explicaba dolor
mal controlado a nivel de muslo derecho desde el último mes, motivo
por lo que se había iniciado tratamiento con fentanilo transdérmico a 50
mcg que debió aumentarse a 75 mcg debido a mal control sintomático.
Paralelamente se reforzó soporte psicológico ya iniciado al diagnóstico.
6
A pesar de lograr controlar el dolor basal, la paciente aquejaba episodios de dolor tipo punzante en el reposo, que no le permitían descansar, requiriendo de 5-7 rescates de analgésico al día, que no eran
efectivos.
Discusión
Con respecto al fentanilo, su fórmula de acción inmediata es el fármaco de elección para el tratamiento del DIO debido a sus características farmacocinéticas, al rápido inicio de acción (2-5 minutos), muy
especialmente en el dolor espontáneo o idiopático7,13,14.
Tras múltiples intentos de homogeneizar el concepto de Dolor
Irruptivo Oncológico (DIO) para su mejor descripción que permita
reconocerlo y así mejorar su tratamiento, se ha realizado en nuestro
país un consenso1 teniendo en cuenta las definiciones previas2,3. De
esta manera se define como una exacerbación aguda del dolor de rápida aparición, corta duración y de moderada a elevada intensidad
que sufre el paciente cuando éste presenta un dolor basal estabilizado
y controlado con opiodes4.
Es importante tener en cuenta que siempre hay que titular la dosis
del fármaco usado para el DIO, ya que no se dispone de una equivalencia entre la dosis del fármaco para el dolor basal y la necesaria para
controlar el DIO. Se debe empezar por la menor dosis disponible e ir
escalando hasta encontrar la mínima dosis eficaz7.
El DIO es un síntoma que puede aparecer en cualquier momento del
curso evolutivo de la enfermedad oncológica y que debe ser tratado y
controlado tan pronto como aparezca. Es conocido que disminuye la
calidad de vida del paciente, por este motivo es de vital importancia
su correcto diagnóstico y tratamiento5.
Al ser el dolor un síntoma cambiante y evolutivo, su tratamiento
debe ser dinámico, siendo necesario realizar un seguimiento del paciente durante la fase de titulación del fármaco para evaluar la eficacia y tolerabilidad del tratamiento iniciado, así como también conocer
cualquier cambio en la naturaleza del DIO; y en caso de considerarse
necesario, se debe modificar la dosis hasta llegar al adecuado control
sintomático7, 11,12.
Este puede estar producido por la propia enfermedad oncológica
como así también por los tratamientos (quimioterapia, radioterapia,
cirugía) u otros procesos sincrónicos al cáncer4. A su vez, según su
fisiopatología se divide en nociceptivo (relacionado con la activación
de nociceptores en los distintos tejidos/órganos debido a daños tisulares), neuropático (debido a una lesión nerviosa periférica o central
de la transmisión somatosensorial) o mixto (ambos componentes)6,7.
Es muy importante conocer su fisiopatología que puede afectar a la
elección de un analgésico o analgésico adyuvante7.
Se debe tener en cuenta que en el dolor espontáneo “idiopático”,
los episodios no están relacionados con un factor precipitante identificable4.
La naturaleza del dolor irruptivo depende de las características
individuales del paciente, comorbilidades, y otros tratamientos que
pueden influir en la absorción, farmacocinética y farmacodinamia de
fármacos. Por tanto, es importante individualizar el tratamiento y determinar la dosis efectiva para cada paciente, que es la dosis que proporciona una analgesia adecuada y minimiza los indeseables efectos
adversos 7.
El tratamiento analgésico del DIO es específico y no sustituye al
tratamiento del dolor basal; se deben prescribir opiodes para el DIO
a todos los pacientes como complemento al tratamiento con opiodes
utilizados para controlar el dolor basal. Además el tratamiento debe
ser integral, englobando la prevención y medidas terapéuticas analgésicas y coanalgésicas tanto farmacológicas como no farmacológicas4,7,8,9,10.
Son diversos los estudios que han evidenciado la aceptación por
parte del paciente como así también su perfil de seguridad15,16.
Conclusiones
A lo largo de la evolución, la mayoría de los pacientes afectos de
cáncer presentarán dolor y en un grupo no despreciable se presentará
de manera irruptiva a pesar de un buen control basal. Es importante
saber reconocerlo y de esta manera poder ofrecer un mejor tratamiento. En el caso de pacientes jóvenes su manejo es delicado y fundamental.
En la actualidad contamos con una formulación de fentanilo intranasal en pectina que nos permite su control de una manera segura
y bien aceptada por el paciente, lo que se traduce en una mejoría de
la calidad de vida. Es importante también mantener un seguimiento
para su mejor titulación y valorar su eficacia de una manera continua.
Bibliografía
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8
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the treatment of breakthrough cancer pain: a multicentre, double-blind, doubledummy, multiple crossover study. Poster 254 presented at the 15º Conggress of the
European Society for Medical Oncology; Berlin, 20-24 Sep 2009.
16. Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L et al. On behalf of the fentanyl nasal spray study
045 investigators group. Long term safety, tolerability, and consistency of effect of
fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patient.
Journal of Opioid Management 2010;6(5):319:328.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
9
2.
sintomático del dolor y al alivio significativo del dolor a partir de los
10 minutos tras la administración de PecFent®.
Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal
en Pectina en el Dolor Irruptivo Oncológico
Así mismo se observó un alivio del dolor clínicamente significativo
un mayor número de episodios tratados con EIFP respecto a los tratados con SMLI a los 10 minutos de administración del fármaco. Así el
estudio demuestra un mejor control de las crisis de DOI tratadas con
PecFent® respecto a las tratadas con SMLI.
Cros Costa, S; Capdevila Riera, L.
Oncología Médica.
Hospital Germans Trias i Pujol.
Clásicamente se ha valorado el dolor irruptivo oncológico
(DIO) como de difícil control por su rápida instauración.
El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP,
PecFent®) aporta una novedosa vía de administración en el
tratamiento del DIO.
En comparación con placebo, el EIFP mejoró la intensidad
del dolor de manera significativa a partir de los 5 minutos
después de su administración y las puntuaciones de alivio del
dolor a partir de los 10 minutos. En el 90,6% de los episodios
de DIO tratados con el EIFP no se necesitaron otras medicaciones de rescate.
De hecho la superioridad del EIFP en el control precoz
del dolor se puso de manifiesto a partir de los 5 minutos en
un segundo estudio comparativo con sulfato de morfina de
liberación inmediata oral (SMLI).
Ante los resultados de los estudios presentados el EIFP
debe ser valorado como un fármaco eficaz y seguro para el
tratamiento de las crisis de DIO. Así mismo su vía de administración se ha mostrado como cómoda y fácil en los estudios
de satisfacción de los pacientes.
Medicación
Base
Revisión
En la práctica diaria de la oncología el tratamiento sintomático es
uno de los aspectos principales para un correcto manejo de los pacientes. En este sentido el dolor es el síntoma de mayor impacto en
la calidad de vida de los pacientes y debe ser controlado en todas sus
vertientes.
El dolor irruptivo oncológico (DIO) que se presenta en crisis impredecibles de rápida instauración, generalmente inferior a 3 minutos y
de relativa breve duración, generalmente no superior a los 60 minutos, pero alta intensidad limita las actividades diarias de los pacientes.
Clásicamente se ha valorado el DIO como de difícil control por su
rápida instauración.
Recientemente se han desarrollado diversos fármacos para su tratamiento con diversas vías de administración.
El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) aporta una novedosa vía de administración en el tratamiento del DIO. El
EIFP ha sido valorado en varios estudios aleatorizados mostrando
una eficacia óptima. Portenoy et al.1 evaluaron en un estudio aleatorizado de doble ciego y cruzado la eficacia y tolerabilidad de PecFent®
en pacientes que presentaban de 1 a 4 crisis de DIO al día. De entre los
pacientes valorados se randomizaron aquellos en los que se tituló una
dosis efectiva de PecFent® a recibir placebo o EIFP para el tratamiento
de sus crisis de DIO. En comparación con placebo, PecFent® mejoró la
intensidad del dolor de manera significativa a partir de los 5 minutos
después de su administración y las puntuaciones de alivio del dolor
a partir de los 10 minutos. El efecto fue mantenido hasta los 60 minutos. En el 90,6% de los episodios de DIO tratados con PecFent® no se
necesitaron otras medicaciones de rescate en comparación con el 80%
que sí lo requirieron en el grupo de placebo. En torno al 70% de los
pacientes mostraron un nivel alto de satisfacción con la comodidad y
la facilidad de uso de PecFent® y electivamente el 87% de los pacientes
siguieron con el tratamiento de forma posterior al estudio. Estos datos
han sido confirmados en estudios posteriores con resultados similares
en cuanto a la eficacia de PecFent®.
Fallon et al. realizaron un estudio comparativo de PecFent respecto a la medicación de uso clásico en las crisis de DOI, el sulfato de
morfina de liberación inmediata oral (SMLI). El objetivo principal del
estudio, la diferencia en la intensidad del dolor a los 15 minutos de la
administración del fármaco, fue alcanzado a favor del EIFP respecto a
SMLI con una p < 0,05. De hecho la superioridad del EIFP en el control
precoz del dolor se puso de manifiesto a partir de los 5 minutos tras
la administración de la medicación. El estudio confirma y amplía hallazgos de estudios anteriores en relación al rápido inicio en el control
2
10
®
Tratamiento
ideal
Intensidad dolor
Abstract
Figura 1
Tratamiento
estándar
(ej. Sulfato
de morfina
de liberación
rápida)
Dolor de base persistente
Tiempo
En relación al perfil de seguridad del fármaco todos los estudios realizados han valorado los efectos secundarios derivados del fármaco y
de su vía de administración. Portenoy et al.3 valoraron en un estudio
con 403 pacientes dónde se trataron 42.227 episodios de DIO el perfil
de efectos secundarios de PecFent®. El 24,6% de los pacientes notificaron efectos secundarios tras la administración del fármaco. La mayoría
de ellos leves o moderados y típicos del tratamiento opioide como mareo, vómitos, estreñimiento, somnolencia y náuseas. En este grupo de
efectos secundarios se observó una lógica tendencia a su aumento en
relación a la dosis de fármaco administrada. Por otro lado los efectos
secundarios derivados de la vía de administración del fármaco como
molestias nasales, cefalea, rinorrea o prurito se presentaron en unos
porcentajes muy bajos de la población a estudio (entre el 1–2,2%) y su
aparición no se relacionó con la dosis de fármaco administrada.
Durante el ensayo fallecieron 80 pacientes (4 en la fase de titulación,
59 durante el periodo de tratamiento, 14 durante la fase de extensión
y 3 después del final del estudio). De estas muertes, 33 se atribuyen
a la progresión de la enfermedad y todas menos 2 se debieron a las
complicaciones del cáncer. De estas 2, una se valoró como posiblemente relacionada con el tratamiento y la otra como remotamente
relacionada con el tratamiento. La primera por una peritonitis complicada con perforación intestinal que se consideró relacionada con
el estreñimiento inducido por el tratamiento opioide del paciente. La
segunda corresponde a un paciente cuya causa de muerte se reportó
como shock séptico y la relación con el tratamiento se valoró como
remota. Así el perfil de seguridad del fármaco se valoró como correcto
sin incidencias remarcables secundarias a la vía de administración de
PecFent®.
Un estudio (Radbruch et al.4) valora a largo plazo la eficacia del
EIFP. Más del 90% de los pacientes del estudio no requirieron un aumento en la dosis administrada para controlar la crisis de DIO y el
90,1% valoraron como satisfactoria la eficacia del tratamiento. A los 3
meses de tratamiento, el 96,9% de los pacientes mantenían una valoración satisfactoria de la facilidad de uso del EIFP y un 97,9% valoraron
positivamente la comodidad de su uso.
Discusión y conclusiones
Ante los resultados de los estudios presentados PecFent® debe ser
valorado como un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento de las
crisis de DIO. Así mismo su vía de administración se ha mostrado
como cómoda y fácil en los estudios de satisfacción de los pacientes.
Estos resultados abren la puerta a una nueva modalidad de tratamiento del dolor irruptivo en el paciente oncológico. Los pacientes
oncológicos entrañan especiales consideraciones pues en general se
trata de enfermos polimedicados a los que la facilidad en la diferenciación entre los fármacos prescritos puede facilitar el tratamiento. En
este sentido PecFent® es fácilmente identificable y diferenciable por su
presentación y vía de administración de entre el resto de medicación
que es en su mayoría de administración oral.
Así mismo se debe valorar la vía intranasal como idónea en aquellos pacientes en que la vía oral se encuentre comprometida, ya sea
temporalmente por efectos secundarios del tratamiento como las
mucositis o de manera permanente por alteraciones derivadas de la
enfermedad de base como la disfagia o las broncoaspiraciones. Así, a
mi entender, los pacientes afectos de tumores de cabeza y cuello y los
tratados con quimioterapias que presenten como efecto secundario
frecuente la mucositis orofaringea pueden beneficiarse del tratamiento con PecFent® para las crisis de DIO.
Bibliografia:
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2. Fallon M et al. Efficacy, Safety and Patient Acceptability of Fentanyl Pectin Nasal Spray Compared With Immediate-Release Morphine Sulphate Tablets in the
Treatment of Breakthrough Cancer Pain: A Multicentre, Double-Blind, DoubleDummy, Multiple-Crossover Study. Poster presented at the joint 15th Congress of
the European CanCer Organisation and 34th Congress of the European Society for
Medical Oncology; 20–24 September 2009; Berlin, Germany.
3. Portenoy RK et al. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl
pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients. J Opioid
Manag. 2010 Sep-Oct;6(5):319-28.
4. Radbruch L et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin
nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer. 2011.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
11
3.
Vía de administración intranasal y su aportación clínica
en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico
Lescano Nieto, R; Añó Coret, MA.
Paliativos y UHD.
Hospital de Elda.
Abstract
Se están realizando estudios con el fin de conseguir la
mejor forma de administración de opioides lipofílicos, para
el control del dolor irruptivo oncológico, de forma que sus
efectos se adapten a las características del dolor: comienzo
rápido, gran intensidad y duración breve.
El fentanilo intranasal utiliza el sistema de administración
PecSys®, creado a base de pectina, que al entrar en contacto con la mucosa nasal, gelifica, regulando la absorción
del fentanilo: reduce la concentración plasmática máxima,
proporciona un comienzo de acción rápido y supone una vía
de administración alternativa y cómoda.
¿Por qué la vía intranasal? En adultos la superficie de la mucosa nasal
es importante (150-180 cm²), muy vascularizada, y tiene conexión con
el SNC vía olfatoria; esto permite dosis más bajas, menor acción en órganos no diana y menos efectos colaterales. El pH de la mucosa nasal
(5,5 – 6,5) mantiene la función óptima de las glicoproteínas sobre las que
actúan los fármacos. La absorción a través de la mucosa nasal depende
de la lipofilia, la ionización del fármaco y el aclaramiento ciliar1.
Todo esto hace que la vía nasal sea útil para la administración de
opioides lipofílicos y evita el metabolismo de primer paso1.
Resultados. Aspectos más relevantes:
El dolor es un síntoma en la población general que produce gran
impacto en la calidad de vida; es un problema para los pacientes y la
sociedad. Los opioides son los analgésicos más potentes y la piedra
angular del dolor moderado-severo asociado a cáncer; disminuyen el
dolor y mejoran la funcionalidad. El dolor irruptivo oncológico (DIO)
es un tipo frecuente de dolor en pacientes con cáncer y se caracteriza por tener un comienzo rápido, gran intensidad, duración breve y,
habitualmente, se produce en el marco de una analgesia de base con
opioides.
La vía oral es la vía de administración más comúnmente recomendada. A veces, son necesarias vías de administración no orales, tanto en fases avanzadas de la enfermedad como en el postoperatorio.
Otras vías para la administración de opioides son la parenteral, rectal,
sublingual, transmucosa, transdérmica; aunque todas son efectivas,
tienen sus limitaciones. La vía parenteral tiene un rápido inicio de acción, mayor vida media, pero es dolorosa. La vía transmucosa puede
limitar la absorción, si falta la producción de saliva, signo frecuente en
enfermedad avanzada oncológica.
Las típicas formulaciones de fentanilo intranasal consistían en usar
una solución intravenosa directamente o vía spray. El volumen recomendado es de 0,15 ml en una o ambas fosas nasales. Hay estudios que
demuestran el incremento de la absorción de fentanilo intranasal con
polisacáridos como la pectina, porque aumentan el tiempo de contacto
con la mucosa nasal, lo que compensa las limitaciones en el volumen1.
El fentanilo es un analgésico opioide del tercer escalón, de la escalera analgésica de la OMS, usado en dolor agudo o crónico de origen
maligno o no. Es un opioide sintético, lipofílico, de acción corta, que
se puede administrar vía transdérmica, sublingual, transmucosa oral,
parenteral y ahora, como novedad, vía intranasal. El fentanilo vía
transmucosa oral o en comprimidos bucales, es efectivo, tiene rápido
inicio de acción, menor biodisponibilidad y mayor vida media. Vía intranasal, tiene una biodisponibilidad del 70%, alcanzando Cmáx en 5-16
minutos; el aumento de pH y temperatura aumentan la absorción, y la
vida media es de 65 minutos1.
Recientemente se han introducido productos farmacéuticos en forma de pulverizador nasal que aprovechan las ventajas de esta vía para
la administración sistémica de fármacos.
12
Durante el desarrollo preclínico de los sistemas de administración
nasal, se mejoró la biodisponibilidad del fármaco. Uno de estos sistemas es el PecSys®2.
Tabla 1. Estudios comparativos de fentanilo intranasal
con placebo y fentanilo oral transmucoso.
FPNS vs
PLACEBO3
Tipo de estudio
Dosis
Población
Efectos adversos
Conclusiones
Multicéntrico
ciego
randomizado
controlado con
placebo
Cálculo
individual
114 pacientes
con cáncer en
tratamiento
con Morfina
oral (>60mg) o
equivalente.
FPNS mayor
que placebo
Con 1 a 4 EDI
moderado-severo.
Locales:
Epistaxis (4,4%),
nasofaringitis
(3,5%)
FPNS: Más efectivo en la
intensidad del dolor en todos los
tiempos, con inicio de acción más
rápido que placebo.
FPNS:
- Reducción significativa del
dolor: 1/3 a los 10 minutos;
> 66% a los 30 minutos.
- Menos necesidad de rescate
adicional.
- Facilidad del uso del spray en
términos de conveniencia y
satisfacción.
6% abandono
por falta de
eficacia, 5% por
efectos adversos,
3 muertos sin
relación con el
fármaco.
La vía intranasal es una nueva alternativa para la administración de
opioides, permite la autoadministración y un rápido inicio de acción,
favoreciendo la analgesia controlada por el paciente, tanto para uso
intra como extrahospitalario.
Los opioides lipofílicos tienen una absorción más rápida, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmáx) entre los 9 y 30 minutos.
Cuando son administrados por vía intranasal, todos alcanzan la Cmáx
en menos de 30 minutos. Su biodisponibilidad vía intranasal es mayor
que vía oral para todos los opioides de tercer escalón, excepto para la
oxicodona1.
La pectina es un polisacárido de origen vegetal, procedente de la
pulpa de manzana, la piel de cítricos o el áloe. Son polímeros del ácido galacturónico unidos por enlaces α (1 → 4) , en los que los grupos
carboxilos se metilan en grados variables. Hay dos tipos de pectinas:
pectinas de metoxilo alto (MA) y pectinas de metoxilo bajo (MB). Esta
última es la base del PecSys®. Dada la elevada masa molecular de la
pectina MB y el hecho de que forme un gel en la nariz, el material no
se absorbe intranasalmente, se elimina por acción de los cilios de la
mucosa nasal, con una semivida de 30-40 minutos, siendo tragado y
eliminado por las vías normales. La pectina tiene un “status GRAS”
(considerada generalmente como segura) con excelente perfil de seguridad debido a su amplia utilización en la industria farmacéutica
y alimentaria2.
INFS vs
OFTC1
Estudio
cruzado abierto
con asignación
aleatoria
Cálculo
individual
Sistémicos:
vómitos (10,6%),
náuseas (8,8%),
mareo (8%)
139 pacientes
con cáncer, con
dolor oncológico
y dolor irruptivo
con respuesta a
opioides.
56%
experimentaron
al menos un
efecto adverso
en ambos
grupos.
53 no completaron
fase de titulación.
El más
importante:
náuseas (>5%).
577 episodios de
dolor irruptivo
tratados con INFS
y 577 con OFTC
La mayoría
de los efectos
adversos fueron
leve-moderados.
Los efectos
adversos severos
fueron pocos. - Los pacientes experimentaron
inicio más rápido de acción
en grupo INFS que OFTC
(p<0,001).
- Tiempo medio para alivio
significativo del dolor: INFS 11
min; OFTC 16 min.
- PID 10-30: Mayor para INFS
(p<0,001) y a los 5, 15, 20 y 60
min.
- Mayor porcentaje del grupo
INFS alcanzó un 33% y 50% de
la reducción de la puntuación
del dolor que el grupo OFTC
(estadísticamente significativo).
- Los pacientes prefirieron
INFS a OFTC (p<0,001) y
encontraron INFS más fácil de
usar que OFTC.
FPNS: “fentanyl pectin nasal spray”; OFTC: “oral trasmucosal fentanyl citrate”; INFS: “intranasal fentanyl spray”; PID: “pain intensity difference”; PID 10
(a los 10 minutos de administración); PID 10-30 (a los 10-30 minutos). Cálculo individual: Dosis para tratar al menos 3 de 4 episodios de dolor irruptivo.
EDI: Episodio de dolor irruptivo.
13
El sistema PecSys® es un sistema de administración de fármacos
basado en la pectina que al entrar en contacto con la mucosa nasal,
gelifica, regulando la absorción del fármaco lipofílico, limitando, al
mismo tiempo, el goteo nasal y la deglución. La formación del gel
se produce como resultado de la interacción de la pectina MB con
iones calcio, presentes en la mucosa, permitiendo que los compuestos
farmacológicos con buena absorción (lipofílicos), controlen su perfil
farmacológico: el gel reduce la variación de la Cmáx y mantiene más
tiempo las concentraciones plasmáticas terapéuticas, al mismo tiempo, que se conserva la capacidad de ofrecer un Tmáx (tiempo que tarda
para alcanzar Cmáx) corto2.
En diferentes estudios, se compara la forma farmacéutica de pulverizador nasal específico basado en PecSys® de citrato de fentanilo, con
formas de fentanilo oral transmucoso.
En un estudio realizado en 16 pacientes sanos se observó que la
mediana del Tmáx para fentanilo intranasal en pectina fue de 15-21
minutos y la del citrato de fentanilo oral transmucoso fue de 90 minutos4.
Hay estudios comparativos de fentanilo intranasal en el tratamiento del dolor irruptivo en cáncer y dolor postoperatorio, comparados
con placebo3 y fentanilo oral transmucoso1. (Tabla 1).
Se han realizado otros estudios comparando el fentanilo intravenoso con fentanilo intranasal en pacientes postoperados y pediátricos.
Globalmente no se han encontrado diferencias en la reducción de la
intensidad del dolor ni en la duración de la analgesia. Los pacientes
calificaron la analgesia intranasal como excelente o buena.1
En estudios comparando morfina con fentanilo, en pacientes pediátricos con fracturas y en quemados, no se encontraron diferencias en
la reducción de la intensidad del dolor entre los grupos.1
Portenoy et al evaluaron la seguridad a largo plazo del fentanilo
intranasal en pectina (FPNS), en el tratamiento del dolor irruptivo,
en 110 pacientes con dolor crónico oncológico tratados con opioides
potentes. El 24% presentaron efectos sistémicos leves-moderados. No
hubo efectos locales nasales significativos.5
Las unidades de Cuidados Paliativos o Cuidados tipo “Hospice”
pueden beneficiarse del uso de la vía intranasal. En un estudio realizado en 12 pacientes con cáncer, en tratamiento con fentanilo para
dolor irruptivo, se encontró que: 66% presentaron reducción de la
puntuación del dolor en la escala visual analógica (EVA), 58% alcanzaron respuesta analgésica a los 5-10 minutos de recibir la dosis, 17%
presentaron molestias locales leves y pasajeras, 25% sin buena respuesta.1
14
Algunos casos han mostrado eficacia en el uso de fentanilo intranasal para el manejo de la disnea en pacientes con enfermedad terminal, con rápido inicio de acción y sin empeoramiento de la función
pulmonar.1
Conclusiones y opinión del autor
El fentanilo intranasal administrado con el sistema PecSys® regula
la absorción del fármaco, limitando el goteo nasal y la deglución. La
capacidad del PecSys® para modular la absorción y reducir la Cmáx,
manteniendo concentraciones terapéuticamente eficaces durante el
tiempo necesario, mejora el perfil de efectos secundarios. El rápido
inicio de acción y la duración breve son concordantes con las características de un episodio de dolor irruptivo oncológico.
La vía intranasal para la administración de opioides lipofílicos,
como el fentanilo, es una alternativa a las vías de administración tradicionales. Útil en la enfermedad oncológica avanzada, cuando la vía
oral no es posible. Su facilidad de uso permite la autoadministración,
favoreciendo la analgesia controlada por el paciente, tanto para uso
intra como extrahospitalario.
En Cuidados Paliativos, la vía intranasal puede ser beneficiosa en
el tratamiento del dolor irruptivo oncológico y en el control de otros
síntomas como la disnea.
Serán necesarios más estudios, con mayor número de pacientes y
de mayor duración en el tiempo, para una mejor extrapolación de resultados a población diana y registro de efectos a largo plazo; así como
utilidad de fentanilo intranasal en la disnea.
Bibliografia
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focus on patient considerations. Patient Preference and adherence 2011; 5: 157-164.
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cancer pain in opioid-tolerant patients.J Opioid Manag. 2010 ;6(5):319-28.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
15
4.
tan un inicio de mejora del dolor a los 5 minutos (p < 0,05) y un 33%
presentan control del dolor a los 10 minutos de la toma (reducción de
≥2 puntos en la PI) (p <0,0001).
Figura 1. Representación de la evolución temporal
del dolor persistente y dolor irruptivo en paciente
oncológico y de su tratamiento
Eficacia y seguridad del Fentanilo Intranasal en Pectina
en el Dolor Irruptivo Oncológico, revisión de la literatura
En un estudio randomizado, doble ciego, multicruzado en el que
participaron 35 centros de Europa e India, Fallon M. y Gatti A.4 valoraron la eficacia, seguridad y aceptación por parte del paciente del EIFP
en comparación con comprimidos de sulfato de morfina de liberación
rápida (IRMS) para el tratamiento del DIO. En cuanto a la eficacia, el
objetivo principal era determinar el valor de la diferencia de intensidad del dolor a los 15 min (PID 15 min) desde la administración de
EIFP vs IRMS en los episodios de DIO. Los resultados demostraron
una mayor eficacia del EIFP, con una PID 15 min de 3,02 ± 0,21 (media
± DE) frente al 2,69 ± 0,18 del IRMS (p<0,05). También se observaron
diferencias estadísticamente significativas a favor del EIFP respecto al
alivio del dolor en ≥2 puntos a los 10 minutos, acercándose la eficacia
de ambos tratamientos a partir de los 30 minutos.
Sobremedicación
2. Tratamiento ideal
del dolor irruptivo
Comas Antón, S.
Oncología Radioterápica.
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
El objetivo del siguiente texto es revisar las evidencias
científicas acerca de la eficacia y la seguridad del fentanilo
intranasal en pectina (EIFP) en el control del dolor oncológico
irruptivo.
Para ello se han revisado un total de 7 artículos médicos,
publicados todos ellos entre los años 2009 y 2011.
En términos de eficacia, todos ellos revelan diferencias
estadísticamente significativas favorables al EIFP respecto a
placebo en cuanto a la reducción de la intensidad del dolor en
(≥2 puntos en la PI) a los 5 y a los 10 minutos posteriores a la
administración del fármaco.
También queda demostrada la seguridad del EIFP, concluyendo que los efectos adversos (AA) aparecidos con el
tratamiento son fundamentalmente de leves a moderados y
típicos de la terapia opioide.
Introducción
or
2. Dol
Se estima que entre el 33% y el 95% de los pacientes oncológicos con
dolor crónico sufren con cierta frecuencia exacerbaciones puntuales
del mismo, lo que conocemos como dolor irruptivo oncológico (DIO).
Dichas exacerbaciones pueden desencadenarse espontáneamente o
como consecuencia de una causa previsible o no, y suelen darse con
una frecuencia media de 3-4 episodios al día. El patrón temporal del
DIO se caracteriza por un inicio súbito, alcanzándose la máxima intensidad en aproximadamente 3 minutos, y persistiendo durante un
breve periodo de tiempo tiempo (Figura 1). Portenoy1, en su estudio
sobre el DIO, estimó que el 90% de los casos no superaban los 60 minutos de duración.
p
Tiem
Dichas características ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar fármacos analgésicos de rápido inicio de acción, consistencia de
efecto y buena tolerabilidad de tratamiento, así como facilidad de uso
y aceptación por parte del paciente
Método
Russell K. y Portenoy RK.5 publicaron en 2010 un estudio multicéntrico, controlado con placebo, cruzado múltiple, doble ciego de
PecFent® (EIFP) en el tratamiento del DIO. En él participaron pacientes con dolor oncológico crónico tratados con >60 mg/día de morfina
oral o equivalente que experimentaban de 1-4 episodios de DIO al día.
Completaron el estudio un total de 73 pacientes, a los que se trató con
dosis de fentanilo intranasal entre 100-800 pg. Los parámetros a valorar fueron la intensidad del dolor (PI, pain intensity) y la mejoría del
mismo (PR, pain relief), empleándose para ello una escala numérica
de 11 puntos (0= ausencia de dolor; 10= peor dolor posible). Los episodios tratados con PecFent®, en comparación con placebo, mostraron
una mejoría significativa de la Diferencia Sumada de la Intensidad
del Dolor (SPID) desde los 10 minutos (p< 0,05) hasta los 60 minutos
dolo con otras formulaciones de citrato de fentanilo oral transmucoso
(CFOT) con una Tmáx a los 90 minutos, así como una mayor biodisponibilidad del EIFP.
Todos los estudios revisados revelan diferencias estadísticamente
significativas favorables al EIFP respecto a placebo en varios de los
parámetros evaluados de PI (pain intensity) y PR (pain relief), manteniéndose estas diferencias durante al menos 60 minutos. Taylor D. et
al3, en un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo
acerca de la eficacia del EIFP, realizan un análisis por episodios de
DIO (EIFP, n= 459; placebo, n= 200). Los resultados revelan que, comparado con placebo, el 33% de los pacientes tratados con EIFP presen-
La administración intranasal de opioides ofrece una solución sencilla y efectiva para los nuevos preparados analgésicos diseñados para
combatir el DIO. La mucosa nasal está dotada de una rica vascularización y una buena permeabilidad, demostrando ser ventajosa en determinadas ocasiones frente a otras vías de administración como la oral o
la transdérmica, muchas veces imposibilitadas por las características
de la enfermedad del paciente. Asimismo, la administración intranasal
del opioide permite evitar el efecto de primer paso del fármaco.
En el caso concreto del espray intranasal de fentanilo en pectina
(EIFP), la pectina presente en cada gotícula de la solución, interacciona con los iones calcio de la mucosa nasal, formándose una capa de
gel que se adhiere a la mucosa. La gelificación favorece la liberación
constante de dosis que se adapta a la evolución temporal del episodio
de DIO.
tente
persis
o
Figura 2. Porcentajes de reducción del dolor en ≥2 puntos de intensidad.
PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina.
100
PecFent®
placebo
**
80
**
65,8
60
**
50,8
48,5
45,5
40
40,0
*
32,9
Se ha realizado la búsqueda de material bibliográfico en pubmed,
empleando las palabras clave intranasal fentanyl, breakthrough pain,
pain management, efficacy, safety. De entre la bibliografía hallada se
han seleccionado y revisado un total de 7 artículos publicados entre
2009 y 2011 en publicaciones de ámbito internacional.
Resultados
Respecto a la eficacia, Watts P. y Smith A.2, en un estudio sobre la
farmacocinética del EIFP describen una absorción significativamente
más rápida del mismo, con una Tmáx a los 15-20 minutos, comparán16
76,3
70,8
**
Episodios %
Abstract
1. Medicación de Base
32,0
24,5
20
13,1
11,5
0
5
*P < 0,01
**P < 0,0001
10
15
30
45
60
Tiempo tras la administración (minutos)
Russell K, Portenoy. Pain 2010; 617-624.
17
En cuanto a la seguridad, Russell K. y Portenoy RK.6 en 2010 y Radbruch L. y Torres LM.7 en 2011 publicaron un estudio cuyo objetivo
era establecer la seguridad, tolerabilidad y consistencia de la eficacia
a largo plazo del EIFP para el tratamiento del DIO. En él se incluyeron
403 pacientes, de los cuales 110 completaron la fase de tratamiento. Se
evaluaron un total de 42.227 episodios de DIO en los que se administró
EIFP. Durante la fase de tratamiento, 99 pacientes (24,6%) notificaron
efectos adversos (AA) relacionados con el tratamiento, la mayor parte
de ellos leves o moderados y típicos de la terapia opioide. La proporción de pacientes que notificaron al menos un AA después de recibir
EIFP fue mayor con la dosis de 800 mcg (20,1%) que con dosis menores.
Los AA más frecuentes registrados fueron: mareo (5,2%), vómitos
(3,7%), estreñimiento (3,5%) y somnolencia (3,5%). Se registraron AA
graves en 61 pacientes (15,1% de la muestra), pero sólo 5 se relacionaron directamente con la medicación del ensayo.
Asimismo, se realizaron exploraciones nasales objetivas para valorar el efecto del tratamiento a nivel de la mucosa nasal. No se observó
un patrón constante de hallazgos que indicase que el uso de EIFP podía producir cambio de color de la mucosa nasal, obstrucción, rinorrea, dolor u obstrucción, incluso tras más de 4 meses de tratamiento.
Discusión
La administración de opioides vía intranasal se erige, en los últimos años, como una válida alternativa a las vías clásicas de administración de analgesia para el tratamiento del dolor irruptivo en el
paciente oncológico. Se ha demostrado una especial compatibilidad
con los agentes lipofílicos como el fentanilo, demostrando ser una vía
rápida, segura y con una gran aceptación entre los pacientes. El uso
de preparados de EIFP para el tratamiento del DIO ha mostrado una
mayor eficacia respecto al control del dolor que los métodos analgésicos de rescate vía oral. Las nuevas formulaciones de administración
intranasal ofrecen una mayor rapidez de acción con mantenimiento
del efecto, reduciendo la necesidad de administrar más medicación
de rescate. Asimismo, los efectos adversos observados no difieren
de los aparecidos con cualquier otro tipo de terapia opioide, siendo,
Tabla 1. Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según la dosis de fentanilo intranasal administrada.
Tipo de acontecimiento
Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina (PecFent®)
Figura 3. Tolerabilidad subjetiva a nivel local tras la administración de fentanilo intranasal en pectina , PecFent® (media ± DS).
3.0
Puntuación media de síntomas
(media ± DS)
(p< 0,0001). La SPID a los 30 minutos (SPID 30) mostró una diferencia
significativa entre ambas ramas de tratamiento. La media ± DE fue
de 6,57 ± 4,99 para las dosis de PecFent® y de 4,45 ± 5,51 para las de
placebo (media ± DE) de la diferencia entre ambos tratamientos, 2,12
± 3,91, p<0,0001; IC del 95% 1,21-3,03). A nivel de paciente se observó
que el 49% de los pacientes tratados con PecFent® presentaron una reducción clínicamente significativa (≥2 puntos) de la PI a los 15 minutos
(p< 0,001) y el 63% presentaron este grado de alivio del dolor (PR) al
llegar a los 30 minutos. Hubo más pacientes que mostraron una reducción del dolor clínicamente relevante (reducción de la PI de ≥2 puntos)
desde los 10 minutos (p≤ 0,01). Y el 90,6% de los episodios tratados con
PecFent® no necesitaron medicación de rescate (p< 0,001) respecto al
80 % de los pacientes tratados con placebo.
Puntuación síntomas nasales: 0-Ausente, 1-Leve, 2-Moderado, 3-Grande
EIFP (PecFent®)
Sulfato de morfina de liberación rápida
2.0
1.0
0.0
C
ión
est
g
on
ión
c
rec
Sec
/
rito
Pru
do
rnu
o
Est
s/
tra
os
nc
ó
aci
rm
Fo
ad
ed
u
Seq
en su mayoría, leves o moderados (mareo, vómitos, estreñimiento y
somnolencia como los más destacados). No se han observado efectos
adversos a nivel local. A todo ello añadir que se trata de una vía de
fácil administración, en raras ocasiones limitada por la enfermedad
del paciente. Este hecho la hace adecuada, en especial, en situaciones
en que la vía oral se halla imposibilitada.
Conclusión
100 µg (n = 276)
200 µg (n = 242)
400 µg (n = 216)
800 µg (n = 144)
Todas (N = 403)
Mareo
5 (1,8)
7 (2,9)
4 (1,9)
7 (4,9)
21 (5,2)
Vómitos
3 (1,1)
5 (2,1)
3 (1,4)
4 (2,8)
15 (3,7)
Estreñimiento
4 (1,4)
2 (0,8)
6 (2,8)
2 (1,4)
14 (3,5)
Somnolencia
4 (l,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
4 (2,8)
14 (3,5)
Náuseas
2 (0,7)
2 (0,8)
3 (1,4)
3 (2,1)
10 (2,5)
Molestias nasales
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
0 (0)
9 (2,2)
Cefalea
1 (0,4)
2 (0,8)
1 (0,5)
2 (1,4)
5 (1,2)
Rinorrea
4 (1,4)
0 (0)
9 (4,2)
6 (4,2)
5 (1,2)
Prurito
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
3 (2,1)
4 (1,0)
Estado confusional
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,4)
3 (0,7)
Estado de ánimo eufórico
(0) 0
(0) 0
0 (0)
2 (1,4)
2 (0,5)
Total (todos los términos)
31 (11,2)
23 (9,5)
29 (13,4)
29 (20,1)
99 (24,6)
En conclusión, las posibilidades y ventajas que ofrece el uso de EIFP,
podrían conducir, en un futuro cercano, a erigirse como uno de los
tratamientos de elección en el control del DIO.
Bibliografía
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do
gra
San
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stia
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Mo
t
for
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sc
Di
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To
G
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Do
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nta
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oncológico en pacientes con tolerancia a los opioides. J Opioid Management. 2010
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento
Russell K, Portenoy. J Opioid Management. 2010 Sep-Oct;6(5): 319-28.
18
19
5.
Titulación del Fentanilo Intranasal en Pectina en el Dolor
Irruptivo Oncológico
Figura 2
Características del analgésico de rescate ideal para el dolor
irruptivo
Ventajas y desventajas de las formulaciones parenterales de
opioides para el tratamiento del dolor irruptivo
Buena eficacia
Ventajas
Costo relativamente bajo
Por lo general, proporcionan alivio del dolor más rápido que
las preparaciones orales
Adecuada para los pacientes que no puede tomar
medicamentos por vía oral
Bien tolerado
Rápido inicio de acción, adecuado a la presentación específica
del dolor
del Pozo Alonso, N, Palomares García, E.
Oncología Médica.
Hospital Vinalopó.
Abstract
El dolor es el síntoma más temido y más frecuente en
el paciente oncológico. Lo refieren al menos 2 de cada 3
pacientes con tumores avanzados. Desgraciadamente todavía
muchos pacientes siguen recibiendo un tratamiento insuficiente1. Las dos principales razones para ello son la valoración inadecuada del dolor por los profesionales y la insuficiente administración de fármacos opioides. En la presente
revisión, nos centraremos en la titulación de dosis de un
nuevo fentanilo intranasal, PecFent®.
Duración del efecto relativamente corta (evitando la prórroga
efectos secundarios de opioides)
Adecuado para el tratamiento del dolor predecible (uso profiláctico) y el dolor no predecible
Resultados.
El dolor irruptivo oncológico (DIO) es un fenómeno prevalente que
afecta a la calidad de vida de los pacientes. Hasta el 95% de los pacientes con cáncer y con dolor experimentan DIO, siendo éste imprevisible2, de inicio rápido, con una intensidad máxima en los 5 primeros
minutos3 y una duracion media de 35 minutos4.
Fácil de usar
Alto nivel de aceptabilidad de los pacientes, con mínimos efectos adversos
Rápidamente disponible
Costo-efectivo
Desventajas
Incómoda y cara para administrar
La aparición de dolor en la zona de la inyección
Aumento de la carga de trabajo profesional por problemas
en la administración
Duración prolongada del efecto (3-6 h.), lo que está asociado con persistencia de los efectos adversos más allá de la
resolución del dolor
Este DIO tiene una repercusión significativa y a menudo grave en la
calidad de vida de los pacientes. (Figura 1)
El fármaco ideal para el DIO debería tener las siguientes características:5 buena eficacia y tolerancia, rapidez de actuación, duración corta,
fácil de usar, aceptación por el paciente y ser costo-efectivo. (Figura 2)
Según el Consenso sobre el DIO, desarrollado por expertos de cuatro sociedades científicas, Sociedad Española de Oncología Médica
(SEOM), Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR), Sociedad Española del Dolor (SED) y Sociedad Española de Cuidados
Paliativos (SECPAL), el tratamiento tiene que ser individualizado y
adaptado a las necesidades del paciente. Ante una crisis de DIO, se necesita una solución con rápido inicio de actuación, que sea un potente
analgésico, con una corta duración del efecto, con mínimos efectos
secundarios y de fácil administración.
El fentanilo, al presentar una elevada potencia analgésica y alta lipofilia, es el principio activo que más se ajusta a las necesidades analgésicas del dolor irruptivo en el momento actual, con independencia
del opioide utilizado para el control del dolor basal.6
Los incovenientes del tiempo de actuación y duración de las formulaciones de opioides orales para el dolor irruptivo, así como los
Figura 1. Perfil del Dolor Irruptivo.
Sobremedicación
2. Tratamiento ideal
del dolor irruptivo
1. Medicación de Base
istente
ers
or p
2. Dol
o
p
Tiem
20
Figura 4
incovenientes de la administración y duración de efecto de las formulaciones parenterales, ha generado la necesidad de crear nuevas
presentaciones de opioides para el control del DIO (Figura 3 y 4). De
esta forma, la presentación intranasal, cumple las características ideales para el control del dolor irruptivo, presentando sobre todo el perfil
de actuación más similar a las características de este tipo de dolor.5
Las ventajas de la vía de administración de PecFent® se consiguen
gracias a la tecnología intranasal PecSys® (Figura 5). PecSys® forma
un gel de fentanilo como resultado de la interacción de la pectina con
los iones calcio presentes en la mucosa nasal7. La formación del gel
permite que el fármaco se mantenga más tiempo en la zona de aplicación aumentando la duración de la acción al tiempo que conserva la
capacidad de ofrecer un Tmáx corto7,8 (Figura 6).
Figura 3
Ventajas y desventajas de las formulaciones opioides orales
para el tratamiento del dolor irruptivo
Ventajas
La convivencia
Costo relativamente bajo
Desventajas
Los perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos no suelen
reflejar las características de la mayoría de los episodios
irruptivos de dolor
Inicio de acción lento, lo que se traduce en retraso e ineficacia en la analgesia
Duración prolongada del efecto (3-6 h.), lo que está asociada con persistencia de los efectos adversos más allá de la
resolución del dolor
No es apropiado para su administración en pacientes con
dificultad para tragar, náuseas u otra alteración gastrointestinal
Por las características especiales de los fentanilos de acción rápida
(Figura 5), la dosis inicial no puede estimarse de una proporción del
opioide usado de base, sino que ha de realizarse una titulación personal en cada paciente, adaptándolo a su respuesta al dolor irruptivo5.
La dosis óptima se determina tras un ajuste de dosis progresivo
partiendo de 100 μg en una fosa nasal, en el caso del fentanilo intranasal en pectina. Se debe prescribir inicialmente un frasco de 100 μg/
pulverización, iniciando la titulación con una única administración.
La eficacia se evaluará durante los siguientes 30 min. En caso de falta
de efecto, en el siguiente episodio de dolor irruptivo se utilizará dos
dosis de 100 μg, una en cada fosa nasal.
Si es insuficiente, se prescribirá un frasco de 400 μg, iniciando con
una dosis de una única inhalación en el siguiente episodio de dolor
irruptivo. En caso que sea insuficiente, se podrá administrar en el siguiente episodio de dolor irruptivo dos inhalaciones consecutivas de
400 μg, uno en cada fosa nasal. La dosis será efectiva, si consigue el
control del dolor en dos episodios de dolor irruptivo consecutivos sin
efectos secundarios9,4. No debe administrase más de 4 dosis al día,
Figura 5
Ventajas de la administración intranasal de fentanilo
Vía no invasiva
Rápido inicio de acción
Acción de corta duración (~ 1 h.), mimetizando estrechamente
el perfil típico de un episodio de dolor irruptivo oncológico
Evita el primer paso gastrointestinal
Adecuado para uso ambulatorio
Evita uso de vía oral en caso de náuseas, vómitos, xerostomía o
mucositis
Ofrece mayor alivio del dolor irruptivo versus citrato de fentanilo transmucoso oral
21
Figura 6
Farmacocinética Productos Utilizados
para Dolor Irruptivo Oncológico
Indicación Dolor
Irruptivo
Oncológico
Tiempo de
Aplicación
(minutos)
Inicio de
Acción
(minutos)
Tmáx
(minutos)
Requiere
Saliva
No
-
30'
240'
No
Sevredol® 10,11 (comprimidos morfina sulfato)
No
-
30'
240'
No
Actiq® 13 (comprimido para chupar, fentanilo)
Sí
15'
15'
20' - 40'
Sí
(comprimido subligual, fentanilo)
Sí
Disolución
rápida
15'
22,50' a 240'
Sí
Oxynorm
Abstral
® 11,12
® 14
(cápsulas oxicodona)
Effentora® 15 (comprimido bucal, fentanilo)
Sí
14' a 25'
10' - 15'
47'
Sí
PecFent® 16 (espray intranasal, fentanilo)
Sí
Pulverización
5'
15' - 21'
No
Figura 7. Esquema de titulación de PecFent® 17
Dolor Irruptivo Oncológico
Dosis Inicial de PecFent® 100µg (1 inhalación)
Administrar dosis y esperar 30 minutos
¿Se controla adecuadamente el dolor con la dosis de
PecFent®?
Sí
Usar la misma dosis
para el siguiente
episodio de dolor
irruptivo
¿Hay un adecuado
alivio del dolor con la
dosis de PecFent®?
No
Usar la siguiente dosis
superior para el próximo
episodio de dolor
irruptivo. Esperar 4 h.
antes de la siguiente
dosis
No
Sí
Alcanzada la dosis
efectiva. Usar esta
dosis en los episodios
posteriores
debiéndose espaciar las tomas al menos 4 horas. Si persisten los episodios irruptivos en número de 4 o más al cabo de 24 h, deberá reajustarse el tratamiento mórfico de base del paciente.5 (Figura 7)
Conclusiones
PecFent®, espray intranasal de fentanilo en pectina, mimetiza el
perfil típico de un episodio de DIO, precisando para su correcta
22
11. Davies A. British Journal of Nursing, 2011, Vol 20, No 13.
12. Oxynorm®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento
propiedad de Mundipharma.
13. Actiq®, Ficha Técnica. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento propiedad
de Cephalon UK Limited.
14. Abstral®, Ficha Técnica. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento propiedad
de Prostrakan Limited.
15. Effentora®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento
propiedad de Cephalon Europe.
16. PecFent®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA.
17. Plan de Gestión de Riesgos de PecFent®. http://www.pecfent.com
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
prescripcion una titulacion personalizada. También evita la vía oral
resolviendo problemas importantes y habituales en los pacientes
oncológicos, como nauseas, vómitos, mucositis y xerostomía. La
formulación intranasal resulta bien aceptada entre los pacientes,
siendo cómodo de utilizar y bien tolerado. Por todo ello PecFent®
supone un avance en el tratamiento del DIO y podría ser considerado como uno de los productos de referencia para el tratamiento
de esta dolencia.
Bibliografía
1. Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G; Science Committee of the
Association for Palliative Medicine
of Great Britain and Ireland. The management of
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of print).
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Spray 043 Study Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiplecrossover study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain. Pain 151(3), 617–624 (2010).
8. Hanks GW, Nugent M, Higgs CM, Busch MA; OTFC Multicentre Study Group. Oral
transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer:
an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliat. Med. 18, 698–
704 (2004).
9. PecFent® Annex 1 summary of product characteristics. www.ema.europa.eu/
docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/001164/
WC500096493.pdf.
10. Sevredol®, Ficha Técnica o RCP. http://www.aemps.gob.es/CIMA. Medicamento
propiedad de Mundipharma.
23
6.
Radioterapia (RT) en cáncer de cabeza y cuello (CCC):
papel del fentanilo intranasal en pectina (EIFP)
Prieto Muñoz, I.
Oncología Radioterápica.
Fundación Jiménez Díaz.
Abstract
La RT juega un papel fundamental en el tratamiento del
CCC. El desarrollo de nuevos esquemas radicales ha producido un aumento de la incidencia y de la severidad de la toxicidad asociada. La mucositis es la manifestación más común
asociada a la RT en estos pacientes. Algunos estudios estiman
que entre el 85% y el 100% de los pacientes que reciben altas dosis de RT sufren mucositis oral. En función de las series,
la mucositis grado 3-4 aparece entre el 25% y el 60% de los
pacientes. La inflamación de la mucosa puede ser tan severa
que ponga en compromiso la adherencia al tratamiento y
su eficacia1,2. Para reducir la intensidad del dolor y prevenir
complicaciones se han propuesto numerosos agentes con
escasos resultados2-4. Por este motivo se continúa explorando
el arsenal terapéutico en busca de fármacos para un control
adecuado del dolor asociado a la mucositis5,6.
Este trabajo consiste en una revisión bibliográfica y un
limitado estudio que demuestra la eficacia del EIFP como
tratamiento del dolor irruptivo oncológico (DIO) incidental que
presentan estos pacientes.
al tratamiento si éste es eficaz, tolerable, socialmente aceptable y fácil
de administrar9.
En la actualidad, el uso de un opioide de rescate de acción corta es una
estrategia ampliamente aceptada para combatir el DIO. La tolerabilidad
de las formulaciones orales es un problema para algunos pacientes que
presentan trastornos bucales como xerostomía10. Portenoy7 publica que
la administración óptima de un tratamiento convencional para dolor
irruptivo por medio de un rescate oral probablemente es inadecuado
para un porcentaje importante de pacientes. Para estos casos es necesario un analgésico rápido y potente. La vía intranasal elimina este problema y ofrece un método para una absorción rápida y eficiente9.
Material y métodos
Este es un análisis prospectivo que se ha llevado a cabo en pacientes afectos de CCC y que han recibido RT. Se consideraron aptos para
recibir EIFP pacientes que presentaron DIO tipo incidental secundario
a mucositis. Se prescribió en 11 pacientes. Todos refirieron DIO relacionado con la deglución al alcanzar dosis de 30 Gy (±10 Gy). La evolución del dolor fue similar en todos ellos, evolucionando a un dolor de
partes blandas con Escala Visual Analógica (EVA) 3-4 con dolor incidental relacionado con la deglución EVA 7-9.
A todos se les indicó tratamiento de base para su dolor con una
dosis equivalente de 40-80 mg de morfina. En todos los casos se prescribió EIFP 100 µg para administrar 15-20 minutos antes de las comidas 3-5 veces/día. Se recogieron datos para comprobar tolerancia,
respuesta al DIO y para obtener la dosis adecuada y suficiente para
realizar la ingesta diaria.
La solución de citrato de fentanilo en base de pectina administrada con espray intranasal (EIFP) que optimiza el perfil de la absorción
de fentanilo en la mucosa parece que satisface las necesidades en el
tratamiento del DIO. Estudios de farmacocinética han descrito una
absorción significativamente más rápida de fentanilo que con otras
presentaciones y una mayor biodisponibilidad11. Un perfil de este tipo
es el idóneo para el tratamiento de un episodio completo de DIO12.
Según este estudio, la vía nasal puede ser particularmente beneficiosa y permite una mayor aceptación en pacientes con dolor asociado a
mucositis secundaria a RT.
Bibliografía
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11. Fisher A, Watling M, Smith A et al (2010) Farmacocinética y biodisponibilidad relative
del espray intranasal de fentanilo en pectina 100-800 µen voluntarios sanos. Internacional Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 48: 860-7.
12. Portenoy RK, Raffaeli W, Tores L et al (2010) Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin nasal spray for breakthrough cancer pain in
opioid-tolerant patients. Journal of Opioid Management 6: 319-328.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
"PecFent está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que están recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico
crónico (mínimo 60 mg de morfina vía oral al día o equivalentes). Uso realizado no
siguiendo las recomendaciones de la AEMPS"
Resultados
De los 11 pacientes, 3 no se administraron EIFP por creencias erróneas hacia los opiáceos; los 8 restantes mantuvieron una adherencia
suficiente. Tres de ellos decidieron no cumplir la prescripción para su
dolor de base por motivos similares, administrándose directamente
EIFP. La dosis mínima efectiva para conseguir alivio del dolor fue de
200 µg en 7 de los pacientes, y 400 µg 1 sólo. El inicio del alivio del
dolor se constató a los 5-10 minutos en 6 pacientes, necesitando un periodo más prolongado en 2 de ellos. En el 100% se obtuvo un descenso
del EVA hasta 2-3 que se mantuvo 60 minutos (±15), lo que permitió la
ingesta de alimentos adecuada. En ningún caso se describieron efectos
locales. Los efectos adversos más frecuentes fueron somnolencia en 7
pacientes y náuseas en 2.
Conclusiones
Tal y como ha publicado Portenoy7,8, entre otros, y en diferentes
ocasiones, la necesidad de mejorar el diagnóstico y tratamiento del
DIO se ha establecido en una serie de estudios epidemiológicos que
aportan pruebas de que el DIO tiene una alta prevalencia y heterogeneidad, siendo responsable de numerosas consecuencias. Para los
pacientes con cáncer, el alivio del dolor es uno de los principales indicadores de calidad de vida y el tratamiento debe ser adaptado para
cada individualidad. El DIO es un dolor de difícil manejo no sólo porque requiere un fármaco de perfil rápido, sino porque además se necesita adherencia al tratamiento. En general, los pacientes se adhieren
24
25
7.
El análisis del objetivo principal (promedio SPID30 de cada paciente) mostró una diferencia significativa entre los episodios tratados con
PecFent® y los tratados con placebo a favor del primero (Figura 3).
Los datos respecto a intensidad de dolor y puntuaciones de alivio del
dolor también mostraron diferencias favorables a PecFent® desde los 5
min y se mantuvieron hasta la evaluación a los 60 min.
Figura 2. PecFent® permite un menor tiempo hasta
alcanzar los valores plasmáticos máximos y un aumento de su biodisponibilidad, gracias a la formación de
un gel de fentanilo en la mucosa nasal
Fentanilo intranasal: una alternativa segura y eficaz
en el control del Dolor Irruptivo Oncológico
La aceptabilidad promedio por paciente fue significativamente
mayor para el espray nasal que para placebo. Aunque los AA fueron
mas frecuentes con PecFent®, la mayoría fueron de intensidad leve a
moderada y todos fueron considerados como no relacionados con la
medicación del estudio.
Gálvez Muñoz, E.
Oncología Médica.
Hospital General Universitario de Elda.
El objetivo de esta revisión es analizar los datos sobre
eficacia y seguridad del espray nasal de fentanilo en pectina
para el control del dolor irruptivo oncológico.
El espray intranasal de fentanilo en pectina combina las
ventajas de la vía transmucosa con la tecnología en pectina para conseguir una rápida absorción del fármaco, altas
concentraciones plasmáticas y mayor biodisponibilidad
ajustándose, de una forma mas precisa, a las características
de rápido inicio y corta duración del DIO, proporcionando un
alivio rápido sin intensificar los efectos secundarios.
Se revisan aquí los principales datos de eficacia y seguridad del fármaco en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico, demostrando superioridad frente a placebo y morfina y
consistencia a largo plazo de los resultados.
El dolor irruptivo oncológico (DIO) es una exacerbación transitoria
del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo
demás, controlado1. Se produce espontáneamente o en relación con un
desencadenante específico, previsible o no. El patrón temporal más
frecuente se caracteriza por un inicio rápido y una duración relativamente breve, normalmente inferior a una hora (Figura 1). Aunque el
uso de opioides de liberación rápida como dosis de rescate para el
control del DIO es la estrategia clínica habitual, su farmacodinamia no
se corresponde con las características típicas de un episodio de DIO2.
Esta discordancia ha servido para justificar el desarrollo de nuevas
formas de administración con mayor rapidez de inicio, facilidad de
uso y tolerabilidad.
El espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP, PecFent®) se ha
desarrollado específicamente para el control del DIO. PecFent® se administra mediante una pulverización de bajo volumen con pequeñas
gotículas que se gelifican en contacto con los iones de calcio de las
secreciones de la mucosa nasal. Su farmacocinética se caracteriza por
un menor tiempo hasta alcanzar los valores plasmáticos máximos y un
aumento en su biodisponibilidad3 (Figura 2).
Figura 1: Perfil Temporal del Dolor Irruptivo.
1. Dolor Irruptivo
Analgesia de Base
En el estudio CP045 del grupo de investigación de Portenoy RK y
colaboradores5 se realiza una valoración a largo plazo de parámetros
de seguridad, tolerabilidad y eficacia de fentanilo intranasal. Los criterios de selección e inclusión de los pacientes son superponibles a los
empleados en el estudio anterior, incluyendo de hecho a los pacientes
procedentes de dos estudios fase 3 previos (CP043 y CP044). Es un
estudio abierto y multicéntrico. Todos los pacientes (356 en total) se
Figura 3. Puntuaciones de la diferencia sumada de la intensidad del dolor en todas
las mediciones. PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina
Los dos ensayos comentados a continuación han demostrado la
eficacia de PecFent® en comparación con placebo y morfina oral, así
como su tolerabilidad y seguridad a largo plazo en control del DIO.
El primero de los artículos revisados es el firmado por Portenoy RK,
Burton AW y colaboradores en la revista PAIN y publicado en 20104.
El estudio fue diseñado para comparar la eficacia del espray nasal de
fentanilo en pectina con placebo en el control del DIO, así como para
evaluar su seguridad y tolerabilidad.
Concluyen por tanto los autores que se cumple el objetivo del estudio: PecFent® fue eficaz para el tratamiento del dolor irruptivo y superior a placebo, consiguiendo además dichas mejoras desde los 5 min
de la administración y manteniendo su efecto durante 60 min. No obstante reconocen algunas de las limitaciones del estudio que al lector
también podrían llamarle la atención. Hubo una respuesta elevada al
placebo (en torno al 80%), los pacientes fueron evaluados durante un
período de tiempo corto (8 semanas) y el diseño de sobrecruzamiento
múltiple hizo que se utilizaran periodos de tiempo breves entre las
dosis de medicación enmascarada. Son necesarios estudios con mayor
número de pacientes y por periodos de tratamiento mayores para determinar la aceptabilidad a largo plazo y su eficacia.
Los pacientes incluidos debían tener una confirmación histológica
de cáncer, sufrir entre 1 y 4 episodios al día de DIO y recibir analgesia
para su dolor de base con dosis equivalentes a 60 mg o más al día de
morfina oral. Aunque era un estudio multicéntrico y doble ciego, existió una primera fase abierta de titulación en la que se identificó la dosis
efectiva de EIFP para cada paciente. Se incluyeron 114 sujetos de los
cuales 83 pasaron a la fase doble ciego de tratamiento. Se trataron un
total de 10 episodios de DIO con dicha dosis efectiva o placebo en una
relación 7:3, según asignación aleatoria. La duración máxima del estudio por paciente fue de 8 semanas. El criterio de valoración de eficacia
principal fue comparar la diferencia sumada de la intensidad del dolor 30 min después de la administración (SPID30). Se evaluó también
la intensidad de dolor (PI) y las puntuaciones de alivio del dolor (PR).
Las evaluaciones de seguridad y eficacia se llevaron a cabo mediante
registro de todos los acontecimientos adversos (AA) y evaluaciones
nasales subjetivas y objetivas según determinados ítems previamente
especificados.
16
PecFent®
placebo
***
14
Diferencia Sumada de la Intensidad
del Dolor (media ± EE)
Abstract
Resultados
12
Mayor alivio
acumulado
del dolor
***
10
***
8
6
**
4
*
2
or
2. Dol
pers
o
p
Tiem
26
P = 0,07
*P < 0,01
**P < 0,001
***P < 0,0001
istente
0
0
5
10
15
30
45
60
Tiempo (minutos)
27
incorporan a una fase de tratamiento de 16 semanas (que duplica la
del estudio previamente comentado) y llegaron a completarlo 110 de
ellos. A continuación hubo una fase de fin de tratamiento (1 a 14 días
después de la última dosis) en la que se realizaron evaluaciones finales de aceptabilidad y seguridad.
Conclusiones
El dolor irruptivo oncológico está definido por una exacerbación
transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás controlado1. Se ha descrito en aproximadamente dos
tercios de los pacientes tratados con opioides para el control del dolor
oncológico. Este tipo de dolor puede mermar las capacidades físicas
del paciente y es un indicador de síndrome doloroso generalmente
más severo6.
Se usaron diarios electrónicos para la recogida de información, se
registraron los efectos adversos y se realizaron evaluaciones nasales
objetivas y subjetivas.
El perfil de efectos secundarios del EIFP es en general el característico de los opioides, siendo fundamentalmente éstos de intensidad leve
a moderada. Ni los acontecimientos adversos ni las muertes acontecidas fueron relacionados con la medicación en estudio por los investigadores. La vía de administración fue bien tolerada y así se demostró
en la evaluación nasal basal y de fin de tratamiento. Los pacientes que
recibieron PecFent® para el control de un episodio de DIO hicieron
significativamente menor uso de medicación de rescate. (Figura 4).
La estrategia de combate habitual para el DIO consiste en la prescripción de una dosis de rescate de un opioide de acción corta a
demanda. Los fármacos habitualmente empleados son preparados
orales cuyo mecanismo de acción en el tiempo no se adapta a las características de un episodio de DIO7. Esta discordancia ha servido para
justificar el desarrollo de nuevas vías de administración. Los métodos
transmucosos son los que han recibido mayor atención en los últimos
tiempos con el objetivo de aumentar la rapidez de inicio y mejorar la
facilidad de uso, la aceptabilidad y la tolerabilidad del tratamiento.
El fentanilo es el fármaco de acción en estos casos, tanto a través de la
mucosa oral como la nasal8. La administración intranasal es una vía
fácil y no invasiva que evita el primer paso hepático. PecFent® es la última preparación de fentanilo disponible para uso intranasal. Emplea
una tecnología de liberación basada en la pectina, favoreciendo la rápida
gelificación del producto en contacto con la mucosa nasal, modulando
su absorción y evitando el goteo nasal.
Este ensayo demuestra que PecFent® es bien tolerado y seguro y que
se puede usar en una dosis estable en algunos pacientes oncológicos
durante más de 16 semanas.
Sin embargo, un estudio abierto puede proporcionar datos limitados de eficacia analgésica únicamente. El sesgo de selección puede haber disminuido además la incidencia de AA junto con el hecho de que
la mayoría de los pacientes no completaron el estudio.
El efecto analgésico de PecFent® ha sido demostrado en diversos
ensayos clínicos como los descritos en esta revisión. En comparación
con placebo y morfina, ha demostrado su superioridad en el control
de los episodios de dolor irruptivo desde los primeros cinco minutos
y manteniendo su eficacia hasta al menos una hora. Usado en 356 pacientes, un total de 42.227 episodios de DIO, PecFent® demostró un
menor requerimiento de medicación adicional de rescate y de incrementos de dosis9.
En estos estudios, los efectos adversos de PecFent fueron los habituales para los opioides, sin evidencia de toxicidad nasal añadida. Es
seguro y rápidamente eficaz en el control del DIO y su perfil farmacocinético y farmacodinámico se adapta con mayor precisión al perfil
de estos episodios.
Constituye por tanto una alternativa altamente eficaz y recomendable para el tratamiento del dolor irruptivo en los pacientes con dolor
oncológico.
Publicaciones revisadas
- Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, et al. On behalf of the fentanyl pectin nasal spray
043 study group. A multicenter placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover
study of fentanyl pectin nasal spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer
pain. Pain 2010;151(3):617-624.
- Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L et al. On behalf of the fentanyl nasal spray study
045 investigators group. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of
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5. Portenoy RK, Raffaeli W, Torres L et al. On behalf of the fentanyl nasal spray study
045 investigators group. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of
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9. PecFent: ficha técnica.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
Figura 4. Durante las 16 semanas de tratamiento abierto, el 94% de los 42.227 episodios de dolor
irruptivo tratados con PecFent®, no necesitaron medicación de rescate adicional.
100
94,0%
94,3%
93,0%
95,1%
94,4%
90
80
Episodios %
70
60
50
40
Necesaria
medicación de
rescate adicional
30
20
10
6,0%
7,0%
5,7%
5,6%
4,9%
0
Total
(n = 42.227
episodios)
Semanas 0-4
(n = 15.578
episodios)
Semanas 5-8
(n = 10.611
episodios)
Semanas 9-12
(n = 9.084
episodios)
No necesaria
medicación de
rescate adicional
Semanas 13-16
(n = 6.954
episodios)
Semanas con tratamiento abierto (16 semanas de tratamiento)
28
29
8.
Vía de administración intranasal y su aportación clínica
en el manejo del Dolor Irruptivo Oncológico
Rupérez Blanco AB.
Oncología Médica.
H.G.U. Gregorio Marañón
Abstract
El dolor es el síntoma más frecuente en los pacientes con
cáncer, especialmente cuando valoramos aquellos en fases
avanzadas de la enfermedad, y que impacta negativamente
en la calidad de vida de los mismos.
Los opioides son los analgésicos más potentes conocidos
y suponen la pieza principal en el tratamiento del dolor oncológico de intensidad moderada-severa.
En el caso del dolor irruptivo podemos definirlo como
aquel incremento transitorio de un dolor de base estable y en
general bien controlado1. A pesar de que existen pocos estudios realizados para estimar la prevalencia del dolor irruptivo
en los pacientes con cáncer, parece que entre el 60-90% de
los pacientes se ven afectados por estos episodios de dolor2.
A pesar de que la vía oral es la preferible en la mayoría
de los casos, en los últimos años se están investigando
otras rutas alternativas que son necesarias en determinados
pacientes, como por ejemplo aquellos con enfermedad avanzada que no son capaces de mantener la vía oral, aquellos
con mucositis severa que no pueden deglutir, enfermos con
xerostomía de diversas causas, postoperatorios, etc. Rutas no
orales para administración de opiáceos incluyen: vía parenteral, rectal, sublingual, subcutánea, transmucosa… En esta
revisión nos vamos a centrar en la vía intranasal que está
emergiendo como una ruta con numerosas ventajas en los
enfermos oncológicos.
Debe ser evitado mejor que tratado, y para ello es fundamental
hacer una adecuada titulación de la analgesia de base para así, reducir la frecuencia del dolor irruptivo, evitar el dolor del final de la
dosis y facilitar el control de los episodios de dolor. La anticipación
consiste en tener previsto el manejo del dolor irruptivo, dejando
prescrita de antemano medicación “de rescate” con opioides de liberación rápida, que serán administrados en caso de aparición de
dolor.
broncodilatadores…). En otras ocasiones aportamos una alternativa
para aquellos, en los que la vía oral no es la más adecuada por diversos motivos (mucositis, xerostomía, disfagia,…).
La farmacocinética de los opioides mayores, oxicodona, fentanilo,
buprenorfina, diacetilmorfina y metadona administrados por vía intranasal ha sido evaluada en diferentes estudios. Todos los opioides
lipofílicos tienen una absorción rápida con un pico de concentración
plasmática máxima de entre aproximadamente 9 y 30 minutos. El fentanilo intranasal tiene una biodisponibilidad del 70%, con una Cmáx
que se alcanza en unos 5-16 minutos. Tiene una vida media de unos
65 minutos5.
Dolor irruptivo y las nuevas posibilidades de manejo
Figura 1. Perfil del dolor irruptivo
El dolor se define por la Asociación Internacional para el Estudio
del Dolor (IASP) como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a una lesión tisular real o potencial, o que se describe como ocasionada por dicha lesión”3.
El estudio más importante europeo realizado sobre la incidencia,
prevalencia, tratamiento e impacto del dolor en pacientes oncológicos
es el EPIC (European Pain in Cancer)4. En él se analizan más de 4.800
pacientes de 12 países europeos, donde se evidencia que el dolor oncológico es un factor significativo en la reducción de la calidad de vida
y que su control, en numerosas ocasiones es inadecuado.
Se analizaron 4.824 pacientes mayores de 18 años, con diagnóstico
de tumor sólido o neoplasia hematológica. El objetivo del trabajo era
determinar el predominio, severidad y frecuencia del dolor en pacientes oncológicos.
Entre las conclusiones más importantes de este estudio destacan:
• El dolor en los pacientes oncológicos es frecuente (57% presentan dolor moderado-severo con un EVA>5).
•El dolor es de larga duración (casi un tercio refiere una duración mínima de un año).
•El dolor impacta de manera significativa sobre su calidad de
vida afectando a sus actividades diarias y a sus relaciones familiares.
•El dolor oncológico se maneja con frecuencia de manera inadecuada. El estudio muestra que el 62% de los pacientes que
toman medicación analgésica presentan episodios de dolor
irruptivo, y más de la mitad experimentan este tipo de dolor,
por lo menos una vez en semana. Un cuarto de los pacientes
además no toma ningún tipo de medicación para tratar estos
episodios. Pese a esto, solo el 36% de los pacientes reciben un
opioide de tercer escalón.
•Un 25% de los pacientes afirman que su médico nunca le ha
preguntado ni ha valorado su dolor.
Por lo tanto, este estudio demuestra que a pesar de disponer de
tratamientos efectivos en la actualidad, el dolor de los pacientes oncológicos es manejado y tratado de manera inadecuada.
Centrándonos en el dolor irruptivo, estos episodios generalmente
aparecen de manera rápida instaurándose en pocos minutos y pueden
durar hasta una hora (Figura 1).
30
El manejo adecuado del dolor irruptivo se basa en tres aspectos:
prevención, anticipación y uso de medicación adecuada.
Sobremedicación
2. Tratamiento ideal
del dolor irruptivo
1. Medicación de Base
nte
ersiste
or p
2. Dol
Existe una forma farmacéutica de fentanilo intranasal que emplea
la tecnología PecSys®, que utiliza la pectina (polisacárido de origen
vegetal) como vehículo de administración, ya que al ponerse en contacto con la mucosa nasal se forma un gel (mediante la interacción con
los iones calcio presentes), que permite que el fármaco se mantenga
durante más tiempo en la zona de aplicación, modulando la captación
sistémica y mejorando el perfil farmacocinético. Esto no ocurre con
las formas intranasales convencionales en soluciones acuosas simples
administradas en pulverización7.
o
p
Tiem
A través de los años se han ensayado diversas estrategias para
manejar el dolor irruptivo focalizándose en los fármacos de acción
rápida. Clásicamente los más utilizados han sido la morfina, la oxicodona y la codeína de liberación inmediata5. El pico en sangre de estos
fármacos se alcanza entre 30 minutos y 2 horas y la vida media es de
4 horas6. Claramente esta estrategia está lejos de ser la ideal. Por este
motivo y porque no todos los pacientes son subsidiarios del empleo
de la vía oral, en los últimos años se han desarrollado formulaciones
que pueden reducir este espacio de tiempo, mejorando los resultados
del tratamiento analgésico.
La vía intranasal se ha empleado para la administración de múltiples fármacos a lo largo del tiempo, por las ventajas que supone su
utilización7. En los últimos años, se ha visto además en esta vía una
nueva ruta para la administración de opioides mayores, tal como el
fentanilo.
La mucosa nasal supone una gran superficie de absorción muy vascularizada, lo que permite una rápida absorción del fármaco (gracias a
la propiedades lipofílicas de ciertos fármacos, como ocurre con el fentanilo), evita el metabolismo de primer paso hepático y teóricamente
el fármaco pasa primeramente por la circulación del SNC, actuando
rápidamente sobre el centro del dolor y disminuyendo los efectos secundarios5.
Por tanto, gracias a esta vía aportamos 2 ventajas fundamentales
para el paciente oncológico: una vía de acción que permite actuar
de manera rápida contra el dolor irruptivo, y a la vez un método de
administración sencillo y cómodo, con el que el paciente en muchas
ocasiones está familiarizado (antihistamínicos, descongestionantes,
Las gotículas del gel que se forman en la superficie de la mucosa
contienen el fármaco que se difundirá posteriormente para alcanzar la circulación sistémica. La difusión conseguida modula la tasa
de absorción y, por lo tanto el perfil farmacocinético, posibilitando
una absorción rápida y un corto período de tiempo hasta alcanzar
la concentración plasmática máxima (Cmáx). Este perfil de absorción
modificado que aporta la tecnología PecSys® obtiene una Cmáx atenuada comparado con otras soluciones acuosas simples administradas en pulverización intranasal permitiendo una mayor duración de
la absorción y un mejor control del fármaco. El gel se elimina por
la acción de los cilios con una semivida de 30-40 minutos, siendo
deglutido finalmente7.
Existen varios estudios fase III, en comparación tanto con placebo
como con otros opioides de liberación rápida vía oral, que han demostrado que la forma intranasal de fentanilo en pectina ofrece un
significativo mejor control del dolor irruptivo. Se describen mejorías
en el alivio del dolor y en su intensidad desde 5 minutos después de la
administración y que se mantienen hasta los 60 minutos5-9.
Los efectos adversos más comunes no difieren de los producidos
por otros opiáceos mayores: sedación, nauseas, estreñimiento; a los
que se suma efectos locales leves, como irritación y molestias a nivel
nasal. Generalmente se trata de efectos leves-moderados9.
Conclusiones y opinión personal
El dolor irruptivo en oncología representa un importante problema,
con una prevalencia entre el 33-95% y precisa de múltiples estrategias
para su tratamiento. Requiere un gran conocimiento de las causas que
lo producen y también de las características del paciente y su entorno.
Conocer y tratar bien el dolor debe ser un reto para cualquier médico.
Los médicos deben valorar de manera regular la sintomatología dolorosa que presentan sus pacientes, utilizando fármacos eficaces que
mejoren el dolor y por tanto la calidad de vida.
31
La estrategia clínica habitual para el tratamiento del dolor irruptivo
consiste en la utilización de medicación de rescate de un opioide de
acción corta ofrecido a demanda, para tratar la crisis de dolor. Los fármacos más habituales son los preparados orales de liberación rápida.
Sin embargo, la analgesia de estos fármacos no parece ajustarse a las
características de un episodio de dolor irruptivo. Con un efecto que
se inicia al menos 20 minutos después de la dosis y un efecto máximo que se manifiesta más de una hora después, estos fármacos de
rescate orales posiblemente no produzcan alivio óptimo del episodio.
Esta discordancia explica la emergencia de nuevos métodos de administración de opioides con vistas a mejorar el tratamiento del dolor
irruptivo.
La administración intranasal de opioides ofrece un método sencillo
y aceptable, para una administración rápida y eficiente gracias a las
características del tejido nasal. La formulación de fentanilo en pectina,
elimina la preocupación por la posibilidad de que las fluctuaciones de
la absorción provoquen variabilidad en la respuesta y puedan además, aumentar los efectos secundarios, y por tanto, con su desarrollo,
se abre un importante campo innovador en el caso de las tecnologías
de administración de fármacos, que además aporta datos de estudios
fase III, con beneficio en el perfil farmacocinético, que se traducen en
una mejora en el alivio del dolor irruptivo en los pacientes oncológicos, con una buena aceptación y tolerabilidad.
32
Bibliografía
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
33
9.
El fentanilo administrado vía intranasal al rescate del Dolor
Irruptivo Oncológico
Díaz Rodríguez, D; Sánchez Blanco, C.
Servicio de Dolor.
Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla.
Abstract
La vía intranasal, dadas las características anatómicas y
fisiológicas de está región, ofrece muchas ventajas como la
facilidad de administración, el rápido inicio de acción, la evitación del fenómeno de primer paso hepático, y el control por el
propio paciente, que la convierten en una de las vías óptimas
de administración de fármacos para controlar el dolor irruptivo
oncológico (DIO).
La introducción de nuevas tecnologías como el sistema
Pecsys® desarrollado por el laboratorio Archimedes para
la administración de fentanilo intranasal, permite solventar
desventajas de esta vía, como la variabilidad en la absorción
del fármaco, que dificulta la capacidad para predecir su comportamiento haciendo que el fármaco sea seguro y eficaz para
manejar estas crisis de DIO.
Introducción
El Dolor Irruptivo (DI) se define como una exacerbación transitoria del dolor que se produce en un paciente sobre un dolor de base
controlado en relación con un desencadenante conocido o no1. Según
las series, su incidencia oscila entre un 33 – 95% de los pacientes con
dolor severo2,3,4. Cuando la causa del dolor de base y de los episodios
de DI es una patología oncológica, hablamos de DIO. La mayoría de
los autores caracterizan estos episodios como cuadros dolorosos de
inicio brusco, ya que la máxima intensidad se alcanza en pocos minutos (habitualmente menos de 3 minutos), con una duración breve
(habitualmente menos de 45 minutos, de media 30 minutos) e intensidad alta, que aunque no existen unos límites establecidos, estos se
suelen marcar en torno a una Escala Visual Analógica (EVA) ≥ 7, sobre
un dolor basal controlado (EVA ≤ 4)3.
Para el tratamiento de este tipo de dolor se utilizan las llamadas
“dosis de rescate”, que son suplementos de analgésicos, habitualmente opiáceos, dada la alta intensidad del dolor, que se administran en
los momentos en que aparece. Las características del “rescate” ideal
deben ser:
• Rápida absorción.
• Duración breve.
• Administración sencilla.
• Efecto analgésico suficiente5.
Las vías para la administración de opioides pueden ser múltiples,
incluyendo la vía rectal, intravenosa, intramuscular, subcutánea,
transdérmica, oral, transmucosa, intranasal e intrapulmonar6. Sin
duda alguna la vía intravenosa (IV) es la que permite un más rápido
inicio del efecto analgésico, pero solo se puede aplicar a aquellos pacientes ingresados en un centro hospitalario o donde puedan recibir
cuidados de personal sanitario. La vía subcutánea es otra vía alternativa, pero existe una gran variabilidad en la absorción inter e intrapaciente, con unas implicaciones clínicas desconocidas7. Esta situación
ha llevado a que durante muchos años la vía oral fuese de elección,
siendo el primer fármaco utilizado para el tratamiento de estas crisis
de DIO el sulfato de morfina de liberación rápida, que requiere más de
30 minutos hasta que aparece su efecto clínico, y su pico plasmático se
alcanza transcurridos 40 – 60 minutos. Estas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, alejan a este fármaco y su vía de administración de ser la adecuada para el manejo del DIO8,9,10.
La aprobación por la FDA (Foods and Drugs Administration) del
citrato de fentanilo oral transmucoso en el año 1998, supuso un gran
avance en el manejo de este DIO, ya que se trata de un fármaco opioide potente (potencia entre 50 y 100 veces superior a la de la morfina)
34
vehiculizado en una matriz edulcorada que se aplica contra la mucosa
yugal y cuya farmacocinética nos permite un rápido inicio del efecto
(15 minutos), con un pico analgésico máximo a los 20-40 minutos, y
una duración del efecto durante aproximadamente 120 minutos11,12.
En el año 2009 salen al mercado los comprimidos de fentanilo bucal
y sublingual, con unas características farmacocinéticas y farmacodinámicas ligeramente diferentes al transmucoso y que le confieren una
serie de ventajas como una mayor capacidad de absorción del fármaco
a través de la mucosa bucal, menor fenómeno de primer paso hepático
y mayor biodisponibilidad del fármaco en un tiempo menor. Así se logra un más precoz inicio de acción, lo que permite reducir en un 30%
la exposición sistémica al fármaco en comparación con la presentación
transmucosa13,14,15.
Gracias a todas estas mejoras el DIO puede ser hoy en día mejor
controlado. No obstante, existe un grupo de pacientes que no puede beneficiarse de este tipo de fármacos, como son aquellos que no
tienen capacidad para mantener el fármaco a nivel bucal sin deglutirlo (pacientes demenciados o con trastornos cognitivos entre otros),
o aquellos con problemas de absorción por xerostomía, mucositis u
otras alteraciones a nivel de la mucosa yugo-bucal. Esto, sin tener en
cuenta a los que precisan un más rápido inicio de acción del efecto
farmacológico. Buscando soluciones a estas necesidades, comenzaron
a barajarse nuevas vías de administración, como la intranasal y la intrapulmonar. Otras vías como la rectal, con su gran variabilidad y baja
biodisponibilidad, y la transdérmica, con su lento inicio de acción, son
poco apropiadas para tratar el DIO.
Vía Intranasal (IN)
La vía IN ofrece muchas ventajas tales como la facilidad de administración, el rápido inicio de acción y el control por el propio paciente. Además, evita la necesidad de absorción gastrointestinal y el
fenómeno de primer paso hepático. Algunos autores señalan que la
variabilidad en la absorción del fármaco puede ser mayor que con la
vía intramuscular o subcutánea, modificando la capacidad para predecir su acción. Por este motivo, surge la tecnología PecSys® (PS) que
permite la absorción rápida pero controlada del fármaco22. La vía IN
se caracteriza por su rápido inicio de acción, permitiendo una titulación individual en función de las necesidades del paciente en caso de
respuesta infraterapéutica, que él mismo puede administrarse16.
Anatomía y fisiología de la fosa nasal
La función primaria de la nariz es la olfacción, pero aun así tiene
otras funciones llamadas secundarias, pero no por ello menos importantes, como la filtración, calefacción y humidificación del aire inhalado. La anatomía de la fosa nasal está orientada a desempeñar estas
funciones; así en su cara lateral e interna se encuentran los cornetes,
los orificios de drenaje de los senos paranasales y el orificio inferior
del conducto nasolacrimal. Los cornetes crean unos pasajes enrevesados que dividen el espacio aéreo en unas delgadas hendiduras de
unos milímetros de amplitud, hecho que incrementa considerablemente la superficie de contacto de la mucosa nasal con el espacio aéreo. El volumen de la cavidad nasal en un ser humano adulto oscila
entre 15–20 ml, el área de la superficie de contacto es de 150 cm2 aproximadamente y está cubierta por una mucosa delgada de 2–4 mm, de
la cual 5–10 cm2 son de mucosa olfatoria, y los 140–145 cm2 restantes
son de mucosa respiratoria16.
La sangre arterial que irriga esta región procede de la arteria oftálmica y de la arteria maxilar interna que son ramas de la arteria
yugular interna y externa respectivamente. El retorno de la sangre venosa se produce en la región del techo a través de la vena oftálmica,
que drena directamente en el seno cavernoso y se convierte en una
parte del seno venoso dural intracraneal y en las restantes regiones
se realiza a través de las venas yugular interna y externa. Estas venas
nasales forman una gran cantidad de anastomosis con las venas de la
cara, paladar y faringe. Las arteriolas de la mucosa respiratoria nasal
carecen de una membrana elástica interna, lo que tiene como consecuencia que entre la capa de células endoteliales y la membrana basal,
que se encuentra sobre la capa de músculo liso, no exista separación
física, con lo que la sangre se encuentra más próxima a la columna de
aire que atraviesa las fosas nasales16.
Los capilares subendoteliales son redes grandes y fenestradas situadas en las inmediaciones del endotelio respiratorio y alrededor del
tejido glandular, de tal forma que las fenestraciones se sitúan frente
al epitelio respiratorio. Estos capilares están especialmente diseñados
para el rápido paso de la sangre a su través; y dada la proximidad a
la columna aérea son una importante fuente de humidificación de los
aproximadamente 20.000 litros de aire que pasan a lo largo del día16.
La capa de músculo liso que rodea los segmentos arteriales actúa
como un esfínter que controla el flujo de sangre y puede dirigirlo a
través de anastomosis arterio-venosas evitando el paso de la sangre a
través de la red de capilares. Este esfínter muscular recibe inervación
del sistema nervioso simpático y parasimpático, regulando el tamaño de los capilares sanguíneos. Así, la constricción de estos esfínteres
aumenta el flujo de sangre por los capilares y la relajación aumenta el
paso de sangre por las anastomosis arteriovenosas, llenando o vaciando los sinusoides y modificando el calibre de la vía aérea16.
Esto tiene consecuencias en la velocidad y volumen de flujo de aire.
Además las fibras nerviosas sensoriales de la mucosa nasal pueden
ejercer control sobre los vasos sanguíneos nasales mediante la liberación de neurotransmisores que desencadenan reflejos axónicos activados en respuesta a determinados estímulos olfativos16.
Absorción a través de la mucosa nasal
La absorción de un fármaco vía nasal depende de varios factores,
principalmente el grado de ionización del fármaco que va a depender
de la liposolubilidad del fármaco y el pH del tejido donde este se tiene
que ionizar para atravesar la membrana biológica y así absorberse17.
Para muchos autores la mucosa nasal presenta una gran cantidad de
particularidades que no presentan otras membranas biológicas18. La
absorción tiene que competir con el aclaramiento de la solución administrada por parte de la mucosa ciliar, que a su vez está en función de
la liposolubilidad del fármaco. Hay que tener en cuenta que entre la
mucosa olfatoria y el espacio subaracnoideo parece existir un íntimo
contacto, de tal forma que el fármaco administrado en esta región puede llegar directamente al sistema nervioso central a través de las prolongaciones del mismo rodeando a los bulbos olfatorios que pasan por
la lámina cribiforme. Estas comunicaciones están muy bien descritas
en animales de experimentación como la rata o el conejo19. Y aunque en
los seres humanos no se ha descrito tan claramente, sí parecen existir
también, y en algunos trabajos se ha objetivado cómo a la inversa el
espacio perineural olfatorio es una eficiente ruta de drenaje del espacio
subaracnoideo hacia la mucosa nasal en las fístulas de líquido céfa35
La mucosa nasal tiene enzimas capaces de metabolizar fármacos,
las cuales pueden, sobre todo si están inducidas, actuar como catalizadoras del metabolismo de primer paso hepático21. La extensión y
significación clínica de este fenómeno es desconocido, y no se ha investigado la trascendencia de este fenómeno16.
Los fármacos que se van a administrar por vía intranasal deben administrarse en volúmenes pequeños que no sean irritantes. El máximo
volumen que se puede administrar en cada fosa, para evitar que se
vaya hacia la faringe, es de 150 microlitros. Para poder administrar
la dosis eficaz en este pequeño volumen puede ser necesario utilizar diferentes aditivos, que favorecen la adhesión a la mucosa nasal,
absorción y penetración. Las fórmulas acuosas pueden contener polietilenglicoles, agentes quelantes (EDTA), surfactante, sales biliares
(glicocolato), ciclodextrinas y quitosan. Además podemos incluir polímeros y geles que incrementan la viscosidad de la formulación, lo
que puede aumentar el tiempo de contacto debido a que se produce
un enlentecimiento del aclaramiento de la cavidad nasal. El tiempo de
permanencia en la mucosa nasal también se puede incrementar con el
uso de microesferas bioadhesivas16.
Tecnología aplicada a la administración IN de fármacos
Los productos nasales sistémicos autorizados actualmente son generalmente vehiculizados en soluciones acuosas simples que se utilizan en
pulverización. Pero esta forma de administración no permite controlar
la absorción de fármaco, dificultando la estimación de las concentraciones plasmáticas, la duración de la absorción o el tiempo necesario para
alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas. Además, parte del
fármaco administrado puede perderse por goteos nasales y/o por un
drenaje rápido hacia vías digestivas o respiratorias, con la consiguiente
disminución y/o variabilidad de la respuesta terapéutica19. Estos inconvenientes han hecho que la industria necesitase desarrollar tecnologías
que permitiesen mejorar la biodisponibilidad del fármaco por medio de
mecanismos como la bioadhesión o efectos en el trasporte del fármaco.
Son diferentes las tecnologías desarrolladas, algunas todavía en fase de
experimentación. La EMA (Agencia Europea del Medicamento) aprobó
en agosto de 2010 una forma farmacéutica de fentanilo intranasal que
utiliza el sistema PecSys® (PS), tecnología desarrollada y optimizada
por el laboratorio Archimedes Pharma Ibérica.
El sistema PecSys® se basa en una tecnología que aprovecha la
pectina, que es un polisacárido de origen vegetal que puede ser de
diferentes tipos. En este sistema, la pectina utilizada es del tipo de
metoxilo bajo, cuyo grado de esterificación es inferior al 50%, lo que
hace que se forme un gel en cuanto contacta con la superficie de la mucosa debido a la interacción de la pectina con los iones de calcio que
se encuentran en el fluido de la mucosa nasal, permitiendo así que el
fármaco se mantenga durante más tiempo en la zona de aplicación22.
Los opioides liposolubles tienen una buena absorción por sí mismos y han demostrado una rápida absorción, alcanzando su concentración máxima (Cmáx) en un tiempo determinado (Tmáx). Cuando
se administran por vía IN, en todos los opioides descritos, el Tmáx es
inferior a 30 minutos. La biodisponibilidad de los opioides lipofílicos administrados IN es alta y mayor que por la vía oral para todos
los opioides potentes, exceptuando a la oxicodona16,22. En el caso del
36
fentanilo, cuando es administrado por vía IN la biodisponibilidad es
cercana al 70%, y el Tmáx se alcanza en 5 – 16 minutos. Además los
niveles plasmáticos del fentanilo son dosis dependientes cuando se
administran IN23. La absorción se puede incrementar aumentado el
pH, así como también con modificaciones de la temperatura, ya que
cuando se incrementa aumenta la penetración del fentanilo. Por esta
vía, la vida media del fármaco es de aproximadamente 65 minutos24.
La introducción del gel con la tecnología PecSys® aporta la capacidad de modular la captación sistémica de forma que la absorción no
sea tan rápida, ya que tiene que difundir desde la capa de gel hasta
la mucosa, lo que incrementa levemente el tiempo en alcanzar la Cmáx
y mantiene a ésta dentro de los niveles terapéuticos deseados, de tal
forma que el fármaco sea mejor tolerado. Además aumenta la duración del contacto del fármaco con la mucosa y la duración de la acción,
pero conserva la capacidad para ofrecer un Tmáx corto22.
Las gotículas de este gel se eliminarán por la acción de los cilios de
la mucosa nasal, que las desplazarán hacia el tracto orofaríngeo donde
serán tragadas o eliminadas por las vías normales, con una semivida
de 30 – 40 minutos22.
Este sistema PecSys® ha demostrado la reproductibilidad de la dosis
administrada y de las características de pulverización (tamaño de las
gotículas, patrón de pulverización y la geometría de la nube de aerosol)
y formación del gel, incluso aunque existan modificaciones en las concentraciones del calcio (patologías como la oncológica, rinitis alérgica o
vírica entre otras lo pueden modificar). Hay estudios que han demostrado que estas enfermedades y sus tratamientos en general tienen poca
repercusión en la absorción del fármaco. Por consiguiente, es previsible
que el comportamiento "in vivo" puede predecirse igualmente aunque
los niveles de calcio locales se hayan modificado22.
Si comparamos la vía IN con la IV, esta última es más rápida en el
inicio de acción y tiempo hasta alcanzar el Tmáx (6 vs 12,6 minutos),
siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001), no manteniéndose esta significación en lo tocante a la duración de la acción
farmacológica que fue mayor para la IV (59 vs 56 minutos, p= NS )25.
Y comparándola con las anteriores presentaciones del fentanilo de acción rápida, vemos que la IN, es la que más se parece a la IV y la que
más se ajusta a las necesidades del fármaco ideal para el tratamiento
del DIO en los pacientes que reciben opioides potentes para controlar
su dolor oncológico basal22.
Aplicación clínica del fentanilo IN en pectina
En el estudio de fase I que se realizó en Manchester en el año 2006,
se intentó comparar las dosis del spray de fentanilo IN en pectina
(PecFent®) de 100, 200, 400 y 800 microgramos, con el citrato de fentanilo OT (oral transmucosa) de 200 microgramos en cuanto a su perfil
farmacocinético y seguridad. Para ello a un total de 17 voluntarios
sanos se les administró una dosis única de la presentación del fármaco y dosis correspondiente de acuerdo a un protocolo. Cada dosis se
administró de forma única y separada durante al menos 3 días de la
anterior. En las 48 horas siguientes a la administración se realizaron
extracciones de sangre para poder determinar los niveles plasmáticos
de fentanilo con la siguiente regularidad: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60,
90, 120, 180, 240, 360, 480, 720, 1.440 y 2.880 minutos. Solo 12 pacientes
completaron el tratamiento produciéndose el abandono del ensayo
por 5 pacientes por efectos adversos, y en un único caso por el con-
sumo de sustancias de abuso tras el segundo tratamiento. Las concentraciones plasmáticas se recogen en la Figura 1, y los parámetros
farmacocinéticos en la Tabla 1. A la vista de los resultados se puede
observar como el fentanilo IN se caracteriza por un Tmáx menor y una
Cmáx mayor que el fentanilo OT; lo que lleva a un incremento de la
biodisponibilidad del IN con respecto al OT. El Tmáx para las 4 dosis de
IN fue independiente de la dosis, y la mediana de los valores estuvo
entre 15 – 21 minutos frente a los 90 minutos de la mediana para el
OT. La Cmáx media a igual dosis de fentanilo IN y OT fue 2,3 veces
mayor para el IN, así como también la biodisponibilidad que osciló
entre el 116 y 121% de la observada con el OT. El incremento de la
dosis administrada de fentanilo IN en 8 veces lleva a un aumento de
la Cmáx en 8,1 veces, y aunque el estudio no tiene la suficiente potencia
para demostrar la proporcionalidad entre la dosis administrada y la
Cmáx, todos los datos hacen pensar que se trata de una relación de proporcionalidad. Esto clínicamente se traduce por un rápido inicio de
acción, y una duración relativamente breve junto a su gran potencia
analgésica, perfil que se aproxima al del fármaco ideal para el tratamiento del DIO, así como una gran homogeneidad comportamental
interpaciente e intrapaciente26.
Los efectos secundarios que presentaron los participantes del estudio se minimizaron con la administración de naltrexona, fármaco que
se ha objetivado que su administración conjunta con el fentanilo no
afecta a la farmacocinética de éste. Aun así los que abandonaron el ensayo presentaron cefalea, vómitos y náuseas y molestias nasales. Entre
los que lo completaron 10 refirieron síntomas leves o moderados de
reactogenicidad, y en las evaluaciones nasales clínicas se observaron
eritema y secreción de carácter leve en 12 sujetos. No hubo casos de
depresión respiratoria. La incidencia de efectos adversos no aumentó
con la dosis de fentanilo IN, y cinco participantes consideraron esta
vía como leve o moderadamente incómoda, mientras que el resto no
consideró incómoda esta administración.
También cabe destacar la realización de un estudio comparativo entre
el fentanilo IN en pectina (PecFent®) 100 microgramos, con una forma de
fentanilo IN sin sistema de gelificación 100 microgramos y fentanilo OT
200 microgramos en 18 voluntarios sanos. Los datos fármacocinéticos se
recogen en la Tabla 2, y la Figura 2 representa las Cmáx de PecFent® y del
fentanilo OT en función del tiempo. A la vista de los resultados se puede
observar como la Cmáx es mayor para el IN sin sistema de gelificación
con una diferencia estadísticamente significativa y menor para el OT (647
vs 337 vs 264 pg/ml). La Tmáx también es menor para la forma intranasal sin sistema de gelificación (10 min) y mayor para el fentanilo OT (90
minutos). Los datos de AUC y de la biodisponibilidad relativa indican
que es mayor la proporción de fentanilo que se absorbe desde las formas
nasales en comparación con la OT. La eficacia clínica de las formas nasales puede verse ensombrecida por la presencia de efectos adversos en
relación con la consecución de niveles plasmáticos demasiado altos en un
periodo de tiempo muy corto; lo que hace que la forma de fentanilo IN en
pectina (PecFent®) permite reducir la Cmáx significativamente, y aumenta
el tiempo hasta alcanzarla para que no se produzcan los efectos adversos
relacionados con alcanzar un pico demasiado rápido de fármaco a nivel
plasmático. Además esto tiene la ventaja de que se mantienen concentraciones terapéuticamente eficaces durante el periodo de tiempo necesario.
Con respecto a los datos farmacocinéticos de las otras formas de fentanilo
de acción rápida como el sublingual o el bucal, parece que los tiempos y
Cmáx son todavía más prolongados que los de PecFent®26,27.
Los estudios con PecFent® no se limitan al campo de la farmacocinética y su aplicación a voluntarios sanos, sino que también se han
realizado en pacientes oncológicos que presentaban episodios de DIO.
Figura 1. Concentraciones plasmáticas de fentanilo (media + DE) tras la administración del EIFP
(PecFent®) en dosis de 100, 200, 400 y 800 μg y de CFOT (Actiq®) de 200 μg
3500
EIFP 100 µg
EIFP 200 µg
EIFP 400 µg
EIFP 800 µg
CFOT 200 µg
3000
Concentración plasmática de fentanilo (µg/ml)
loraquídeo20. De todas formas, la superficie de epitelio olfatorio solo
representa un 3 – 6% de toda la mucosa nasal16.
3500
3000
2500
2000
1500
1000
2500
500
0
0
2000
0,25
0,5
0,75
1
1500
1000
500
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Tiempo trancurrido después de la administración de la medición del estudio (h)
37
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos del EIPF (PecFent®) 100, 200, 400, 800 μg y el CFOT (Actiq®) 200 μg
Parámetro
Espray lntranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP: PecFent®)
CFOT (Actiq®)
100 µg
n = 16
200 µg
n = 14
400 µg
n = 13
800 µg
n = 12
200 µg
n = 13
Cmáx (pg/ml)
352 ± 180
781 ± 381
1.552 ± 407
2.844 ± 1.592
317 ± 95
Tmáx (min)a
20 (5-90)
15 (10- 100)
21 (15 - 45)
20 (10 - 180)
90 (30 - 480)
21,89 ± 2,97
24,90 ± 12,77
14,95 ± 3,69
24,91 ± 23,05
18,56 ± 5,83
AUC0-1 (pg • h/ml)
217 ± 105
462 ± 213
1.009 ± 221
1.822 ± 925
167 ± 77
AUC0-∞ (pg • h/ml)
2.461 ± 439
4 .360 ± 1.299
7.513 ± 2.003
17.272 ± 8.440
3.735 ± 1.223
985 ± 572
2.433 ± 1.170
6.792 ± 1.531
13.383 ± 3.122
2.148 ± 1.157
Frel (%)b
103
119
163
161
Frel (%)
116
121
119
109
t½ (h)
AUCt (pg.h/ml)
c
Todos los valores se expresan como media ± DE a menos que se especifique lo contrario. aMediana (intervalo); bmedia geométrica de la biodisponibilidad
relativa con respecto al CFOT basada en el AUCt; cmedia geométrica de la biodisponibilidad relativa respecto al CFOT basada en el AUC0,∞.
Tabla 2. El fentanilo intranasal en pectina (Pecfent®) permite reducir la Cmáx
significativamente y aumenta el tiempo hasta alcanzarla para que no se produzcan los efectos
adversos relacionados con alcanzar un pico demasiado rápido de fármaco a nivel plasmático
Parámetro
100 µg de fentanilo de sistemas
nasales diferentes de PecSys®
100 µg de fentanilo
de PecSys® nasal
200 µg de fentanilo OT
(Actiq®)
Cmax (pg/ml)
647
337
264
Tmax (min)
10
20
90
AUC (µg·h/ml)
1279
1130
1544
Fre* (%)
168
146
N/D
Así en el año 2000 el Dr. Zeppetella desarrolla un trabajo con 12 pacientes oncológicos a los que se les administraba fentanilo IN sin gelificante, observando una reducción de la intensidad del dolor en los
primeros 5 minutos en la mitad de los participantes, que en general
afirmaron sentirse satisfechos con el tratamiento28. Posteriormente,
Portenoy desarrolla el primer estudio multicéntrico, randomizado,
cruzado, y doble ciego, en el que un total de 113 pacientes diagnosticados de un proceso oncológico y que recibían tratamiento para su dolor
basal con opiáceos, recibieron PecFent® para 7 procesos de DIO, y placebo para tres, tras haberse realizado un proceso de titulación de dosis. Tras analizarse los resultados se objetivó que las puntuaciones en
cuanto intensidad del dolor eran menores desde los 10 minutos hasta
los 60 minutos en los casos tratados con PecFent® frente a los tratados
con placebo (reducción del dolor 6,57 frente a 4,45 del grupo placebo),
siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p<0,001) y clínicamente relevante desde los primeros 5 minutos. Los efectos adversos
fueron mayores en el grupo tratado con PecFent®, y sobre todo en relación con las características farmacológicas del fentanilo y de severidad
media a moderada, sin que su frecuencia o intensidad se incrementase
a dosis más altas29. Posteriormente surgieron trabajos de estos y otros
autores que comparan la eficacia y seguridad frente a otros opioides
potentes como la morfina de liberación rápida, siendo los resultados
favorables a PecFent30,31,32.
Para estudiar la presencia de efectos adversos en esta población de
pacientes oncológicos, el grupo de Portenoy desarrolló un trabajo en
el cual se incluyó a los pacientes de los dos estudios de fase III, más
otros de características similares que no habían sido incluidos en los
dos estudios previos. Todos, un total de 356, se siguieron durante un
periodo de 16 semanas; pero solo 110 completaron la fase de estudio,
con un total de 42.227 episodios de DIO. Un 24,6% de los pacientes
refirieron efectos adversos, la mayoría leves y moderados, siendo los
más frecuentes mareo, vómitos, estreñimiento y somnolencia (Tabla
3). Se notificaron 80 muertes de las cuales 78 se debieron o bien a la
progresión de la enfermedad oncológica de base, o a complicaciones
relacionadas con la misma y las dos restantes en probable relación
indirecta con este tratamiento farmacológico. Se documentaron 61
efectos adversos graves, de los cuales solo cinco se relacionaron con el
fármaco. En cuanto a la tolerabilidad nasal, la mayoría de los pacientes tuvieron una exploración nasal normal y solo algunos pacientes
refirieron síntomas nasales subjetivos (Tabla 4)33.
Conclusiones
A modo de conclusión, se puede decir que el fentanilo es un fármaco eficaz para el tratamiento del DIO y que su administración nasal
con las características farmacocinéticas de la misma, sobre todo cuando se administra en sistemas que permiten su gelificación sobre la
mucosa nasal como el sistema PecSys (PecFent®), lo aproximan más al
fármaco óptimo y vía de administración óptima para el manejo eficaz
del DI, sobre todo en aquellos pacientes en los que no se puede utilizar
otra vía alteranativa como la IV, OT, sublingual o bucal.
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*Biodisponibilidad relativa con respecto a Actiq. Todos los valores son medias con excepción del Tmáx que corresponde a la mediana.
Tabla 3. Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n (%)
Figura 2. Perfil del EIFP (PecFent®) 100 μg vs. Fentanilo OT (Actiq®) 200 μg
350
Duración
habitual de
un episodio de
dolor irruptivo
Fentanilo en plasma (pg/ml)
300
PecFent® 100 μg
Actiq® 200 μg
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
Tiempo (h)
38
4
5
6
Tipo de acontecimiento
Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina
100 µg (n = 276)
200 µg (n = 242)
400 µg (n = 216)
800 µg (n = 144)
Todas (N = 403)
Mareo
5 (1,8)
7 (2,9)
4 (1,9)
7 (4,9)
21 (5,2)
Vómitos
3 (1,1)
5 (2,1)
3 (1,4)
4 (2,8)
15 (3,7)
Estreñimiento
4 (1,4)
2 (0,8)
6 (2,8)
2 (1,4)
14 (3,5)
Somnolencia
4 (l,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
4 (2,8)
14 (3,5)
Náuseas
2 (0,7)
2 (0,8)
3 (1,4)
3 (2,1)
10 (2,5)
Molestias nasales
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
0 (0)
9 (2,2)
Cefalea
1 (0,4)
2 (0,8)
1 (0,5)
2 (1,4)
5 (1,2)
Rinorrea
4 (1,4)
0 (0)
9 (4,2)
6 (4,2)
5 (1,2)
Prurito
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
3 (2,1)
4 (1,0)
Estado confusional
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,4)
3 (0,7)
Estado de ánimo eufórico
(0) 0
(0) 0
0 (0)
2 (1,4)
2 (0,5)
Total (todos los términos)
31 (11,2)
23 (9,5)
29 (13,4)
29 (20,1)
99 (24,6)
Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento
39
Tabla 4. Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n (%)
Parámetro
Ausencia
Leve
Moderado
Grave
Taponamiento/congestión nasal
210 (92,9)
13 (5,8)
3 (1,3)
0 (0)
Rinorrea
200 (88,5)
22 (9,7)
2 (0,9)
2 (0,9)
Picor/estornudos
217 (96,0)
9 (4,0)
0 (0)
0 (0)
Costras/sequedad nasal
206 (91,2)
18 (8,0)
1 (0,4)
1 (0,4)
Escozor/malestar
218 (96,5)
5 (2,2)
3 (1,3)
0 (0)
Epistaxis
223 (98,7)
3 (1,3)
0 (0)
0 (0)
Tos
196 (86,7)
29 (12,8)
1 (0,4)
0 (0)
Goteo postnasal
203 (89,8)
20 (8,8)
2 (0,9)
1 (0,4)
Irritación de garganta
212 (93,8)
11 (4,9)
2 (0,9)
1 (0,4)
Alteración del gusto
197 (87,2)
26 (11,5)
2 (0,9)
1 (0,4)
*Fin del tratamiento: n = 312; datos perdidos: n = 86; el porcentaje representa la información evaluable: n = 226
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
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