Download cannabis fumado para el dolor neuropático – un ensayo controlado

 CANNABIS FUMADO PARA EL DOLOR NEUROPÁTICO – UN ENSAYO CONTROLADO ALEATORIO REVISIÓN MCCR El dolor crónico es un mal que afecta a muchas personas, principalmente afecta sus horas de sueño y en consecuencia también su estado anímico. En la Universidad McGill, ubicada en Montreal, Canadá, se llevó acabo un ensayo controlado aleatorio con el fin de demostrar si es cierto o no que el THC puede disminuir el dolor en las personas participantes. Para esto aplicaron 23 participantes, de los cuales 21 terminaron el ensayo. Muchas de las personas que padecen de dolor crónico son personas que ya sea por una lesión, enfermedad, cirugía o diferentes situaciones, este dolor se convierte en un enemigo con el que duermen hasta años enteros y en el peor de los casos hasta puede aumentar con el tiempo. Cerca del 1%-­‐2% de la población adulta sufre de este mal y en la mayoría de los casos esta población no acepta el tratamiento farmacológico estándar ofrecido. Para este ensayo se utilizaron 4 cantidades de THC (Tetrahidrocannabinol): placebo (0%), 2,5%, 6% y 9,4%. Durante 4 ciclos de 14 días de ensayo cruzado, los participantes inhalaron una dosis única de 25 mg, 3 veces al día durante los primeros 5 días de cada ciclo. Los participantes inhalan una dosis única de 25 mg a través de un tubo de tres veces al día durante los primeros cinco días en cada ciclo, seguido por un período de lavado de nueve días. La intensidad del dolor medio diario se midió utilizando una escala numérica de 11 puntos. Se registraron efectos sobre el estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida, así como los eventos adversos. La intensidad del dolor fue medido a diario mediante la escala de 11 puntos. Cuando fue administrado 0%, los participantes reportaron una calificación 6.1 mientras que cuando fue suministrada una dosis de 9.4% THC reportaron 5.4. Al igual, cuando los participantes recibieron la dosis de 9.4% mejoraron la calidad del sueño (más fácil, rápido y más somnoliento) con respecto a la dosis de 0% THC. Sin embargo no se encontraron diferencias en el estado de ánimo o la calidad de vida en general. Nuestros resultados apoyan la afirmación de que fumar cannabis reduce el dolor, mejora el estado de ánimo y ayuda a dormir. Creemos que nuestro estudio ofrece un enfoque metodológico que puede ser considerado para futuras investigaciones. 2015
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El uso de una dosis de 25 mg con 9.4% THC ha demostrado disminuir el dolor en los participantes y es posible que en una dosis más elevada pueda dar mejores resultados y funcione con pacientes que sufran de dolores crónicos de alta intensidad. RESUMEN ABSTRACTO FONDO El dolor neuropático crónico afecta al 1% -­‐2% de la población adulta y es a menudo refractario al tratamiento farmacológico estándar. Los pacientes con dolor crónico han reportado el uso de cannabis fumado para aliviar el dolor, mejorar el sueño y mejorar el estado de ánimo. MÉTODOS Los adultos con dolor neuropático post-­‐traumático o postquirúrgico fueron asignados aleatoriamente a recibir cannabis en cuatro potencias (0%, 2,5%, 6% y el 9,4% de tetrahidrocannabinol) durante cuatro períodos de 14 días en un ensayo cruzado. Los participantes inhalan una dosis única de 25 mg a través de un tubo, tres veces al día durante los primeros cinco días en cada ciclo, seguido por un período de lavado de nueve días. La intensidad del dolor medio diario se midió utilizando una escala numérica de 11 puntos. Se registraron efectos sobre el estado de ánimo, el sueño y la calidad de vida, así como los eventos adversos. RESULTADOS Se reclutaron 23 participantes (45,4 años [desviación estándar 12.3], 1 2 mujeres [52%]), de los cuales 21 completaron el ensayo. La intensidad del dolor medio diario, se midió en una escala de 11 puntos, fue menor en el contraste primario pre especificado de 9,4% v 0% tetrahidrocannabinol (5.4 v 6.1, respectivamente; diferencia = 0,7, intervalo de confianza del 95% [IC] 0,02-­‐1,4). Las preparaciones de potencia intermedia produjeron grados intermedios, pero no significativos de alivio. Los participantes que recibieron el 9,4% de tetrahidrocannabinol mejoraron su capacidad para quedarse dormidos (más fácil, P = 0,001, más rápido, P <0,001; mas somnoliento, P = 0,003) y la mejora de la calidad del sueño (menos la vigilia, P = 0,01) con respecto a 0% tetrahidrocannabinol. No se encontraron diferencias en el estado de ánimo o la calidad de vida. Los eventos adversos relacionados con el fármaco más comunes durante el período en que los participantes recibieron un 9,4% tetrahidrocannabinol fueron dolor de cabeza, ojos secos, sensación de ardor en las áreas de dolor neuropático, mareos, entumecimiento y tos. 2015
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CONCLUSIÓN Una única inhalación de 25 mg de 9,4% tetrahidrocannabinol de hierba de cannabis tres veces al día durante cinco días redujo la intensidad del dolor, mejoró el sueño y fue bien tolerado. Se indican nuevos estudios de seguridad y eficacia a largo plazo. (Norma Internacional de Registro de Ensayos controlados aleatorios No. ISRCTN68314063) INTRODUCCIÓN El dolor neuropático crónico tiene una prevalencia del 1% a 2%, y las opciones de tratamiento son limitadas. La farmacoterapia incluye anticonvulsivos, antidepresivos, opiáceos y anestésicos locales, pero las respuestas varían y el cumplimiento del límite de los efectos secundarios. La CANNABIS SATIVA ha sido utilizada para tratar el dolor desde hace muchos años. En el III milenio aC un sistema de procesamiento del dolor endógeno fue identificado, mediado por ligandos cannabinoides endógenos que actúan sobre los receptores cannabinoides específicos. Estos hallazgos, junto con la evidencia anecdótica de los efectos analgésicos del cannabis fumado, apoyaron a una reconsideración de agentes cannabinoides como analgésicos. Los cannabinoides orales como tetrahidrocannabinol, el cannabidiol y nabilona tienen, solo o en combinación, la eficacia mostrada en el dolor neuropático periférico y central, la artritis reumatoide y la fibromialgia. Los efectos analgésicos del cannabis fumado siguen siendo controvertidos, aunque se utiliza en un 10% -­‐15% de los pacientes con dolor crónico no oncológico y la esclerosis múltiple. Se necesitan ensayos clínicos para evaluar estos efectos, dado que los riesgos y beneficios de los cannabinoides inhalados pueden diferir de agentes orales. Hasta la fecha, se han reportado tres pequeños ensayos clínicos de la eficacia analgésica del cannabis fumado. Se realizaron todos los estudios en los laboratorios residenciales. Ningún estudio informó adecuadamente a los datos relacionados con los eventos adversos. Se realizó un ensayo clínico con un sistema de administración de una sola dosis estandarizada de explorar aún más la seguridad y la eficacia del cannabis fumado en pacientes ambulatorios con dolor neuropático crónico. 2015
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MÉTODOS LOS PARTICIPANTES El estudio fue aprobado por el Centro de Salud de la Universidad McGill de Investigación Comité de Ética, y todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los participantes fueron reclutados en el Centro de Salud de la Universidad McGill. Las personas elegibles fueron hombres y mujeres mayores de 18 años o mayores con dolor neuropático de al menos tres meses de duración causadas por un trauma o cirugía, con alodinia o hiperalgesia, y con una intensidad media del dolor semanal la puntuación superior a 4 en una analógica visual en una escala de 10 cm. Los participantes tenían un régimen analgésico estable y reportaron no tener cannabis utilizado durante el año anterior al estudio. Los posibles participantes tenían que tener una función normal del hígado, la función renal normal, el hematocrito normal (> 38%) y un resultado negativo en la prueba de embarazo gonadotropina coriónica humana β. Las mujeres en edad fértil con consentimiento para utilizar anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante tres meses después. Los criterios de exclusión fueron el dolor debido al cáncer o causas nociceptivas, la presencia de enfermedad cardíaca o pulmonar significativa, abuso de sustancias o la dependencia actual, los antecedentes de trastorno psicótico, la ideación suicida actual, el embarazo o la lactancia, la participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días de la inscripción en nuestro juicio, y las demandas de seguro en curso. DISEÑO DEL ESTUDIO Se utilizó un diseño cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con un placebo de cuatro períodos. Cada período fue de 14 días de duración, que comienza con cinco días en el fármaco de estudio, seguido de un período de lavado de nueve días. Los participantes elegibles fueron aleatorizados a una secuencia de periodos de tratamiento basado en un diseño de cuadrado latino. El cannabis se obtuvo de Prairie Plant Systems Inc. (Saskatoon, Sask.) Y el Instituto Nacional de Abuso de Drogas de los Estados Unidos. Prairie Plant Systems Inc. Mezcló las flores de cannabis y las hojas para preparar tres potencias diferentes del fármaco activo. El Instituto Nacional de Abuso de Drogas EE.UU. utilizó la extracción del etanol de los cannabinoides para preparar el producto tetrahidrocannabinol 0%. La dosis intermedia se utilizó para aumentar la probabilidad de éxito en el cegamiento. Las dosis de 25 mg de (± 1 mg) se prepararon en cápsulas de gelatina opacos por el farmacéutico del estudio. Un panel de nueve personas independientes examinaron la aparición de las cuatro preparaciones de cannabis y no encontró ninguna asociación entre la potencia estimada y la verdadera. PROTOCOLO DEL ESTUDIO 2015
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La enfermera del estudio, explicó el estudio a cada participante, busca el consentimiento informado firmado, obtuvo una historia clínica y llevó a cabo una revisión de las historias. El médico del estudio llevó a cabo un examen físico. Se llevó a cabo la detección de drogas urinarias. Los participantes fueron contactados por teléfono en tres ocasiones durante los cinco primeros días de la fase de selección para calcular una puntuación media de dolor basal. Una evaluación psicológica fue realizada por un psicólogo clínico. En el primer día de cada período, los participantes fueron seguidos durante tres horas. Los signos vitales y las valoraciones del dolor, se registraron en tasa “alta”, la relajación, el estrés, la felicidad y el corazón, y la sangre se recogió para ensayos de tetrahidrocannabinol. En los días uno y cinco de cada período de estudio, se recogió sangre para los análisis bioquímicos y hematológicos. Al final de la primera visita, los participantes recibieron cuatro contenedores etiquetados para la recolección de orina y 13 dosis de marihuana para los cinco días de tratamiento. LAS MEDIDAS DEL RESULTADO Se seleccionaron las medidas del resultado según las recomendaciones publicadas para los ensayos clínicos de dolor crónico. La intensidad del dolor se midió utilizando una escala de calificación numérica de 11 ítems, con “ningún dolor” y “peor dolor posible” como anclas. La escala de calificación numérica se administró una vez al día por la actualidad, el peor, de intensidad media y menos dolor durante las últimas 24 horas. Según el protocolo, la puntuación de la intensidad del dolor promedio durante los cinco días del fármaco del estudio constituyó el resultado primario. Los efectos agudos sobre la intensidad del dolor se midieron utilizando una escala analógica visual de 100 mm. La calidad del dolor se evaluó mediante el Cuestionario de Dolor de McGill. El sueño se evaluó mediante el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds. El formato corto de Perfil de Estados de ánimo se utilizó para examinar los efectos del estado de ánimo. La calidad de vida se evaluó mediante el instrumento de resultado de salud EQ-­‐5D. Los artículos “altos”, “relajado”, “insistieron” y “feliz” fueron medidos usando una escala de 100 mm analógica visual (0 = nada, 10 = extremadamente). Las evaluaciones de potencia se llevaron a cabo preguntando a los participantes en el quinto día de cada período de adivinar la potencia que habían recibido. Al final del ensayo, los participantes fueron invitados a adivinar el orden en que se recibieron los tratamientos. Se utilizaron ensayos estándar para los ensayos de tetrahidrocannabinol de plasma. EL A NÁLISIS E STADÍSTICO Nuestra principal hipótesis es que el cannabis fumado contiene 9,4% de tetrahidrocannabinol es superior a 0% tetrahidrocannabinol en la reducción de la intensidad media del dolor. La comparación en el mismo paciente de la intensidad del dolor promedio semanal cuando se asigna el 9,4% de cannabis tetrahidrocannabinol en comparación con el placebo fue el contraste de interés primario. Un tamaño de 2015
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muestra de 32 pacientes fue blanco suponiendo una diferencia en el mismo paciente, de 10 mm de 26 en el resultado primario entre el fármaco activo y el placebo, en una escala de 100 mm, con una desviación estándar de 20 mm, y con una potencia del 80% y 5% de importancia. Un modelo lineal generalizado que incluye drogas, el período y los efectos de arrastre de primer orden se ajustó. Si el efecto de arrastre o efecto del período no fue significativo, entonces se reacondicionó un modelo reducido. Las pruebas de significación se realizaron a un nivel de 5%. Se llevó a cabo un procedimiento idéntico al descrito anteriormente para el resultado primario para evaluar las medidas del resultado secundario, incluyendo el cuestionario de dolor de McGill, el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds, el Perfil de Estados de ánimo, y EQ-­‐5D. Los datos de todos los participantes asignados al azar se incluyeron en todos los análisis de seguridad y eficacia. RESULTADOS LOS PARTICIPANTES Se seleccionaron 116 participantes potenciales en un período de 30 meses (agosto 2003 a enero 2006), de los cuales 93 eran inelegibles. 23 participantes se sometieron a la asignación aleatoria al tratamiento, de los cuales 21 completaron los cuatro ciclos. Dos participantes se retiraron dentro de los primeros cinco días del estudio; uno (que recibía el placebo a la hora) se retiró a causa de un resultado positivo en el examen de orina para cannabinoides y la otra (que estaba recibiendo un 6% de tetrahidrocannabinol en el momento), debido a un aumento del dolor. EL R ESULTADO P RIMARIO No se encontraron pruebas de arrastre o de efectos significativos para cualquier resultado. La intensidad media diaria del dolor fue significativamente menor en 9.4% de cannabis tetrahidrocannabinol (5,4) que en 0% de tetrahidrocannabinol (6,1) (P = 0,023; diferencia = 0,7, IC del 95%: 0,02 a 1,4). LOS RESULTADOS SECUNDARIOS Hubo una tendencia hacia la mejoría en todos los resultados al aumentar la cantidad de tetrahidrocannabinol. Los participantes utilizando 9,4% de cannabis tetrahidrocannabinol informaron significativamente más somnolencia y reportaron conciliar el sueño más fácilmente, más rápido y con menos periodos de vigilia en comparación con aquellos que utilizan el placebo (P <0,05). La ansiedad y la depresión se mejoraron en el grupo de tetrahidrocannabinol 9,4% en comparación con el placebo en la sub escala de EQ-­‐5D (P <0,05). No se observaron diferencias significativas en el Perfil de Estados de Ánimo. No hay diferencia en la “alta”, “feliz”, “relajado” o “destacado” se observaron puntuaciones en la escala analógica visual entre potencias de tetrahidrocannabinol. 2015
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En el quinto día del primer ciclo, 1 de 5 participantes (20%) asignados al placebo identificaron correctamente esta tarea, mientras que 9 de los 16 participantes (56%) que recibieron placebo durante los ciclos posteriores, lo hicieron. De los 5 participantes administrados con 9,4% de tetrahidrocannabinol en su primer ciclo, ninguno identificó correctamente esta tarea, mientras que 10 de 16 pacientes (63%) lo hicieron durante los ciclos posteriores. Al final del ensayo, 16 (76%) de los participantes fueron capaces de identificar correctamente el período de 9,4% de tetrahidrocannabinol y 13 (62%) fueron capaces de identificar el período de tetrahidrocannabinol 0%, mientras que el período de tetrahidrocannabinol 6% fue identificado por 8 participantes (38%) y el período de 2,5% en 7 (33%). El cumplimiento de este estudio fue excelente, y se devolvieron todas las cápsulas dispensadas. Con la excepción de un participante que se retiró del estudio, no hubo pruebas positivas de tetrahidrocannabinol en la orina durante el período de tetrahidrocannabinol 0% o en cualquier día antes de la exposición. Ensayos de tetrahidrocannabinol en el plasma revelaron farmacocinética de dosis y se confirmó que los participantes no utilizaron cannabis durante las fases de placebo. DISCUSIÓN Se encontró que 25 mg de hierba de cannabis con un 9,4% de tetrahidrocannabinol, administrados como una sola inhalación fumada tres veces al día durante cinco días, redujo significativamente la intensidad media del dolor en comparación con un placebo tetrahidrocannabinol de cannabis al 0% en participantes adultos con dolor neuropático postraumático o posquirúrgico crónico. Se encontraron mejorías significativas en las medidas de la calidad del sueño y la ansiedad. Hemos demostrado la viabilidad de un método de entrega de dosis única para el cannabis fumado, y que el cegamiento de los participantes a la asignación al tratamiento es posible con este método. La reducción media de dolor de 6,1 a 5,4 en una escala de 10 cm que se detectó en este estudio es modesto si se compara con la de otros medicamentos para el dolor neuropático crónico, como la gabapentina y la pregabalina. Sin embargo, nuestro estudio incluyó a participantes con dolor refractario para los que los tratamientos convencionales habían fallado, y esta característica pueden haber limitado el potencial de resultados de una reducción del dolor más grande. Los efectos de los cannabinoides en el sueño son reconocidos. La tendencia constante hacia la mejora en el resto de los resultados para el 9,4% de tetrahidrocannabinol en comparación con el placebo en el ensayo sugiere que los efectos informados sobre el dolor, el estado de ánimo y el sueño pueden haber sido parte de una mejora general en muchos aspectos de condiciones de los pacientes. LIMITACIONES Y FORTA LEZAS Hubo varias limitaciones a este estudio. El número de participantes reclutados fue menor de lo previsto, debido a los retrasos en la obtención de licencias, aprobaciones y el fármaco del estudio y los criterios 2015
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restrictivos para la elegibilidad. La mayoría de nuestros participantes tenían experiencia previa con el cannabis, que había sido una exigencia ética temprana; ninguno estaba usando cannabis en el momento de la inscripción y que no fueran usuarios “experimentados”, por lo que las lecciones aprendidas se aplicarían a los usuarios ingenuos de cannabis medicinal. El uso de pequeñas dosis fijas, con una duración breve puede haber reducido el tamaño del efecto. Se utilizó una dosis baja para minimizar la exposición al humo y para reducir los efectos psicoactivos. El trabajo previo ha demostrado que una dosis única de 0,4 mg / kg puede ser inhalado en una sola bocanada de un tubo, que para una persona de 70 kg se aproxima a 25 mg por dosis. La frecuencia de dosificación se basó en una duración de la acción del tetrahidrocannabinol inhalado de dos a tres horas y se administró tres veces al día. Se utilizó un programa de dosis fija, porque el estudio fue demasiado corto para permitir el ajuste de la dosis y la potencia que queríamos de tetrahidrocannabinol que es la única diferencia entre los ciclos. Por último, se utilizó la más alta de cannabis tetrahidrocannabinol de contenido (9,4%) legalmente disponible en el momento del estudio. Se necesitan estudios adicionales con mayores potencias y estrategias de dosificación flexibles para explorar los efectos de dosis. En lo que respecta a nuestro análisis, somos conscientes de los problemas que rodean el uso de las primeras pruebas de los efectos de arrastre. Sin embargo, el examen de las puntuaciones de dolor durante el período de lavado mostró que el lavado era adecuado, y por lo tanto creemos que nuestro enfoque era apropiado. Nuestro estudio tiene varias fortalezas importantes, incluyendo un placebo creíble, buen cumplimiento y la buena presentación de informes de seguridad. Encontrar un placebo adecuado para fumar cannabis no es una cuestión trivial. Durante una revisión del protocolo, se afirmó que los participantes que fumarían cannabis sabrían de inmediato, sobre la base de los efectos psicoactivos agudos, si habían recibido el fármaco activo; Sin embargo, nuestros resultados no apoyan esta opinión. En cambio, nuestros datos sugieren que los ensayos controlados con placebo a corto plazo del cannabis fumado son factibles. La seguridad del cannabis fumado es una preocupación para los pacientes y médicos, y hemos hecho un esfuerzo concertado para recopilar datos sobre los eventos adversos y describir los efectos fisiológicos a corto plazo. La frecuencia de acontecimientos adversos aumentó con la potencia de tetrahidrocannabinol. Los efectos psicoactivos no dieron lugar a los participantes que se retiraron del estudio. Euforia o “alto” se informó sólo en tres ocasiones a lo largo del juicio. No hubo evidencia de euforia durante las tres horas después de la primera dosis de cada ciclo, independientemente de la potencia de tetrahidrocannabinol, posiblemente debido a los niveles de plasma (media de 45 ng / ml) no alcanzaron los niveles encontrados con los usuarios recreativos (> 100 ng / ml). CONCLUSIÓN Nuestros resultados apoyan la afirmación de que fumar cannabis reduce el dolor, mejora el estado de ánimo y ayuda a dormir. Creemos que nuestro estudio ofrece un enfoque metodológico que puede ser 2015
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considerado para futuras investigaciones. Se necesitan estudios clínicos que utilizan los sistemas de suministro inhalados, tales como vaporizadores. REFERENCIAS 1. Berger A, Dukes EM, Oster G. Las características clínicas y los costes económicos de los pacientes con trastornos neuropáticos dolorosos J Pain 2004;.. 5 :143-­‐9. 2. Mendell JR, La práctica clínica Sahenk Z.. .. Neuropatía sensorial dolorosa N Engl J Med 2003; 348 :1243-­‐55. 3. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, et al. Manejo farmacológico del dolor neuropático crónico – declaración de consenso y directrices de la Sociedad Canadiense del Dolor Res. Manag2007; 12 :13-­‐21. 4. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. Directrices EFNS en el tratamiento farmacológico del dolor neuropático Eur J Neurol 2006;.. 13: 1153-­‐69. 5. Mechoulam R. El pharmacohistory de Cannabis sativa. En: Los cannabinoides Mechoulam R, editor como agentes terapéuticos Boca Raton (FL):.. CRC Press; 1986. Pp 1 -­‐19. 6. Meng ID, Manning BH, Martin WJ, et al. Un circuito de la analgesia activa por los cannabinoides Naturaleza 1998;.. 395: 381 -­‐3. 7. Ware MA, Gamsa A, Persson J, et al. Cannabis para el dolor crónico: series de casos y las implicaciones para los médicos Dolor Res. Manag 2002; 7 :95-­‐9. 8. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. ¿El dronabinol cannabinoide reducir el dolor central en la esclerosis múltiple? Estudio aleatorizado, doble ciego controlado con placebo cruzado BMJ 2004; 329:.. 253. 9. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Aleatorizado, ensayo controlado de la medicina a base de cannabis en el dolor central en la esclerosis múltiple Neurology 2005;.. 65 :812-­‐9. 10. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, et al. Sativex trata con éxito el dolor neuropático que se caracteriza por la alodinia:.. 2007 un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo Dolor; 133 :210-­‐20. 11. Blake DR, Robson P, Ho M, et al. Evaluación preliminar de la eficacia, tolerabilidad y seguridad de un medicamento basado en el cannabis (Sativex) en el tratamiento del dolor causado por la artritis reumatoide Reumatología (Oxford) 2005;. 45 :50-­‐2. 12. Škrábek RQ, Galimova L, Ethans K, et al. Nabilona para el tratamiento del dolor en la fibromialgia J Dolor 2008;.. 9 :164-­‐73. 13. Ware MA, Doyle CR, Woods R, et al. El consumo de cannabis para el dolor crónico no oncológico: resultados de una encuesta 2015
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