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 EL CANNABIDIOL, UN COMPONENTE DE CANNABIS SATIVA, MODULA EL SUEÑO EN RATAS. REVISIÓN MCCR El Delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) son dos componentes principales de la
Cannabis sativa. El THC modula el sueño, pero no hay evidencia clara sobre el papel del CDB
disponible. Con el fin de determinar los efectos de CDB sobre el sueño, que se administró
intracerebroventricular (icv) en una dosis de 10 l g / l 5 l. Se encontró que el CDB cuando se
administra durante el período de luz aumentó la vigilia (W) y la disminución de sueño REM (REMS).
No se observaron cambios en el sueño durante la fase oscura. Inyecciones ICV de CDB (10 lg / 5 ll)
indujeron un aumento de la expresión de c-Fos en áreas del cerebro relacionadas con el despertarcomo el núcleo dorsal del rafe y el hipotálamo (DRD). La microdiálisis en ratas sin anestesiar se llevó
a cabo para caracterizar los efectos de la administración icv de CDB (10 l g / l 5 l) sobre los niveles
extracelulares de dopamina (DA) dentro del núcleo accumbens. El CDB indujo un aumento en la
liberación de DA. Finalmente, con el fin de probar si las propiedades del CDB sobre la vigilia podrían
ser bloqueados por el endocannabinoide anandamida inductor del sueño (ANA), los animales
recibieron ANA (10 l g / l 2,5 l, icv), seguido 15 minutos más tarde por el CDB (10 l g /2.5 l l). Los
resultados mostraron que las propiedades de CDB de vigilia no fueron bloqueadas por ANA. En
conclusión, hemos encontrado que el CDB modula el despertar a través de la activación de las
neuronas en el hipotálamo y DRD. Ambas regiones están aparentemente involucradas en la
generación de la lucidez mental. Además, el CDB aumenta los niveles de DA, medido por
procedimientos de microdiálisis y HPLC.
En resumen, la administración de CDB a ratas produce vigilia en asociación con la activación
hipotalámica y DRD, dos regiones del cerebro implicadas en el control de estado de alerta. Niveles
extracelulares de NA, epinefrina, DA y 5-HT se mejoraron después de las inyecciones de la CDB. Las
propiedades de alerta para la inducción del CDB no fueron bloqueadas por el inductor del sueño
endocannabinoide ANA. La activación de regiones específicas de excitación puede ser la base de la
W producida por el CDB en personas con somnolencia. Se necesitan más estudios para abordar la
cuestión de si los receptores vaniloides, Ca2 + afluencia o las interacciones entre el CDB y las vías de
señalización CB1.
2015
Este documento es solo para fines educativos y uso no comercial. Más información en
www.medicalcannabiscostarica.org
RESUMEN RESUMEN El Delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD) son dos componentes principales de la
Cannabis sativa. El THC modula el sueño, pero no hay evidencia clara sobre el papel del CDB
disponible. Con el fin de determinar los efectos de CDB sobre el sueño, que se administró
intracerebroventricular (icv) en una dosis de 10 l g / l 5 l. Se encontró que el CDB cuando se
administra durante el período de luz aumentó la vigilia (W) y la disminución de sueño REM
(REMS). No se observaron cambios en el sueño durante la fase oscura. Inyecciones ICV de CDB (10 lg
/ 5 ll) indujeron un aumento de la expresión de c-Fos en áreas del cerebro relacionadas con el
despertar-como el núcleo dorsal del rafe y el hipotálamo (DRD). La microdiálisis en ratas sin
anestesiar se llevó a cabo para caracterizar los efectos de la administración icv de CDB (10 l g / l 5 l)
sobre los niveles extracelulares de dopamina (DA) dentro del núcleo accumbens. El CDB indujo un
aumento en la liberación de DA. Finalmente, con el fin de probar si las propiedades del CDB sobre la
vigilia podrían ser bloqueados por el endocannabinoide anandamida inductor del sueño (ANA), los
animales recibieron ANA (10 l g / l 2,5 l, icv), seguido 15 minutos más tarde por el CDB (10 l g
/2.5 l l). Los resultados mostraron que las propiedades de CDB de vigilia no fueron bloqueadas por
ANA. En conclusión, hemos encontrado que el CDB modula el despertar a través de la activación de
las neuronas en el hipotálamo y DRD. Ambas regiones están aparentemente involucradas en la
generación de la lucidez mental. Además, el CDB aumenta los niveles de DA, medido por
procedimientos de microdiálisis y HPLC.
INTRODUCCIÓN Las preparaciones de Cannabis sativa (marihuana, hachís, bhang y otros) son las drogas ilegales más
utilizadas en el mundo. El D9-tetrahidrocannabinol (D9-THC) y cannabidiol (CBD) son dos
componentes principales de la marihuana. El D9-THC es un compuesto psicoactivo y produce
conductas estereotipadas. El receptor cannabinoide CB1 se piensa que es responsable de la
mayoría de los efectos en el sistema nervioso central (SNC) provocada por D9-THC, ya que se une y
activa este receptor.
El CDB no se une a CB1 y no es psicoactivo. La química del CDB ha sido bien explorado y algunas de
sus propiedades farmacológicas del SNC han sido examinados, incluyendo su anticonvulsivo,
sedantes y ansiolíticos. Aunque está bien establecido que D9-THC aumenta el sueño, los resultados
contradictorios sobre los efectos del CDB se han publicado.
El mecanismo de la modulación del sueño por el CDB no está claro. Presumiblemente, podría incluir
cambios en los niveles de dopamina (DA), ya que el sistema dopaminérgico nigroestriatal ha sido
señalado como un elemento importante en las manifestaciones de las alteraciones de la conducta
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inducida por cannabinoides. De hecho, los niveles extracelulares de DA se realzan tras la
administración de D9-THC. Se desconocen los efectos del CDB sobre los niveles de catecolaminas.
Como se indicó anteriormente, aunque el CDB no se une al receptor cannabinoide CB1, que provoca
numerosos efectos asociados con el SNC, incluyendo el ciclo de sueño-vigilia. En vista de los efectos
divergentes reportados hasta el momento hemos decidido volver a investigar este fenómeno
utilizando técnicas diferentes de los reportados previamente. Primero determinamos los efectos
farmacológicos de unilateral intracerebroventricular (icv) administración del CDB sobre el sueño en
ratas. Luego se analizaron los efectos del CDB sobre c-Fos inmunoreactividad seguida por la
medición de los niveles extracelulares de DA recogidos del núcleo accumbens (AcbC) utilizando
microdiálisis y HPLC. Por último, nos fijamos en la posibilidad de que la anandamida (ANA) podría
bloquear la lucidez mental inducida por el CDB como hemos informado anteriormente de que el
endocannabinoide ANA aumenta el sueño.
MATERIALES Y MÉTODOS ANIMALES Ratas Wistar machos (n = 50; 250-300 g) fueron alojados en Temperatura constante (21 ± 1 C) y bajo
un ciclo de luz-oscuridad controlada (LightsOn: 07: 00 a 19: 00 h). Alimentos y el agua se
proporcionaron ad libitum.
LOS ANÁLISIS DE LOS REGISTROS DEL SUEÑO Las grabaciones de datos de EEG / EMG fueron anotados manualmente y épocas de W, se midieron
el sueño lento ola (SWS) y el movimiento ocular rápido del sueño (REMS) que se describió
anteriormente. El análisis se limitó a 4 h después de las inyecciones ya que los estudios
farmacocinéticos muestran que el CDB se absorbe rápidamente. En la administración iv, el CDB
tiene una vida media terminal del 9 h.
ANÁLISIS DE DA Inmediatamente después de la recogida de muestras se inyectaron en un HPLC (BAS) para el análisis
de DA. Brevemente, la fase móvil consistía en ácido monocloroacético (0,1 M), octilsulfato de sodio
(223 mM) y dihidrato de etilendiaminotetraacetato disódico (0,5 mM) con un caudal de 80 ll / min. La
separación se consigue mediante una columna microbore BAS (biofase octilo, 5 lm, 250 · 4,6 mm;
BAS). Detección electroquímica se llevó a cabo a través de detector de BAS 4C. Datos
cromatográficos fue grabado en un ordenador PC y máximas alturas de DA en muestras de
microdiálisis se compararon con las normas. DA picos se identificaron inicialmente mediante la
ejecución de las muestras (también 10 ll) que contenían diferentes concentraciones de DA. Todos
los detalles de este procedimiento fueron reportados por nuestro grupo con anterioridad.
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EL ANÁLISIS ESTADÍSTICO Los datos se presentan como medias y errores estándar. Se utilizó la t de Student para comparar los
grupos de control y el CDB en los dos primeros experimentos y un valor de p <0,05 fue considerado
estadísticamente significativo. En los siguientes experimentos, el análisis estadístico se llevó a cabo
mediante análisis unidireccional de la varianza (ANOVA). Cuando un importante valor P se encontró
entre los grupos, se utilizó la prueba post-hoc Sheffe’ a asnos diferencias en dos comparaciones de
grupos (Statview).
RESULTADOS EFECTOS DE LA CDB EN EL SUEÑO Hemos inyectado CDB (n = 6; 10 lg / 5 ll) o vehículo (n = 6) durante el período de sueño normal (07:
00-19: 00 h, las luces-on) de ratas. CDB aumentó notablemente el tiempo total empleado en W.
También se encontró que el CDB indujo una disminución significativa del sueño REM (DF = 10; t =
3,756, p <0,05), mientras que no se observaron cambios estadísticos en SWS. CDB mejora W
aproximadamente 1 h después de la administración del fármaco (DF = 10; t = 2,507, p <0,05), así
como durante la última hora (DF = 10; t = 3,808, p <0,005). Los efectos de la CDB sobre SWS hora por
hora. Hemos encontrado que el CBD también modificó esta etapa del sueño durante la segunda
hora (DF = 10; t = 2,672, p <0,05) y la cuarta hora (DF = 10; t = 2,126, p <0,05). Análisis de REMS hora
por hora después de la administración de la CDB. CDB inhibe el tiempo REMS través de 4 h de
registros del sueño; sin embargo, una diferencia estadística se encontró sólo en la cuarta hora (DF =
10; t = 3,709, p <0,005). Por otro lado, el CDB inyecta (n = 6) al comienzo del período de luces de no
intervención no modificó el tiempo total de W (DF = 10; t = 0,546, P> 0,59), SWS (DF = 10; t = 0,212, p>
0,83) y REMS (DF = 10; t = 1,25, p> 0,23) en comparación con el grupo control. Análisis hora por hora
de los efectos farmacodinámicos de la CDB sobre las etapas del sueño.
EFECTOS DEL INDUCTOR DEL SUEÑO ENDOCANNABINOIDE ANA SOBRE LAS PROPIEDADES DE VIGILIA INDUCTORES DE CDB Como se encuentra en nuestros experimentos anteriores, ANA disminuyó sustancialmente la vigilia
y el aumento del tiempo total de sueño. La administración de ANA 15 min antes de CDB no bloqueó
el efecto de la estela, ya sea que induce causada por CDB o la disminución en SWS (F = 22,472; DF =
20, p <0,0001;. Fig 7). A pesar del efecto inductor del sueño evidente causada por ANA, la mejora en
W, así como la disminución en el tiempo total de sueño todavía estaba presente con la
administración de CDB después de 4 h de registros del sueño.
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DISCUSIÓN Los experimentos descritos en este informe fueron diseñados para arrojar luz sobre los efectos
farmacológicos de la CDB sobre los patrones de sueño de las ratas. Se consideraron varios
parámetros fisiológicos, tales como los efectos del CDB sobre el ciclo sueño-vigilia, la formación de
DA, c -Fos expresión e interacción con ANA en el sueño.
Bajo nuestras condiciones, las administraciones icv de CDB (10 l g / l 5 l) durante las luces
encendidas período aumentaron de vigilia, pero disminuyeron el sueño REM en ratas. El estado de
alerta ya se observó después de la post-inyección de la primera hora. La inyección de CDB durante
el período luces-off no modificó el ciclo vigilia-sueño.
También se encontró que el aumento de expresión CDB c -Fos según lo informado por otros. La
inducción de la proteína Fos codificada por los genes inmediatos c -fos temprana, a menudo se
utiliza como un marcador de la activación neural. Los presentes resultados demuestran que los
cambios CDB inducidos en las células Fos-inmunorreactivas en algunas áreas del cerebro
relacionadas de vigilia, incluyendo núcleos hipotalámicos, así como DRD.Los núcleos hipotalámicos
se han asociado con la vigilia.
Poco se sabe sobre el mecanismo molecular de acción del CDB. Contrariamente a D 9-THC, tiene
muy poca afinidad por los receptores de cannabinoides conocidos, CB 1 y CB 2. Nos ASUME que los
efectos del CDB que se encuentran en nuestro estudio podrían ser a través de la acción sobre un
receptor aún no descrita. Una explicación alternativa implica la hidrolasa de amida de ácido graso
(FAAH) (la enzima intracelular que cataliza la hidrólisis de los cannabinoides ligando endógeno,
ANA y el oleoiletanolamida lípidos anoréxica (OEA). En el último experimento de nuestro estudio la
hipótesis de un mayor efecto de ANA en el sueño después de la inyección del
CDB.Sorprendentemente, el CDB aumentó despertar incluso en presencia de ANA. Creemos que el
CDB podría estar inhibiendo FAAH; esto podría llevar a un aumento en los niveles endógenos de
ANA en el cerebro.
En resumen, la administración de CDB a ratas produce vigilia en asociación con la activación
hipotalámica y DRD, dos regiones del cerebro implicadas en el control de estado de alerta. Niveles
extracelulares de NA, epinefrina, DA y 5-HT se mejoraron después de las inyecciones de la CDB. Las
propiedades de alerta para la inducción del CDB no fueron bloqueadas por el inductor del sueño
endocannabinoide ANA. La activación de regiones específicas de excitación puede ser la base de la
W producida por el CDB en personas con somnolencia. Se necesitan más estudios para abordar la
cuestión de si los receptores vaniloides, Ca2 + afluencia o las interacciones entre el CDB y las vías de
señalización CB1.
MCCRID: ARKMCCR-00101
PUBMED ID: 16844117
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PMCID: N/A
Nombre Original: Cannabidiol, a constituent of Cannabis sativa, modulates sleep in rats.
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