Download Proposed SmPC following discussion with

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
TANSTON® Comprimidos 500 mg
(Ácido Mefenámico)
1
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
TANSTON ® Comprimidos 500 mg
2
COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingrediente Activo: Ácido Mefenámico
El Acido Mefenámico está disponible como:
Comprimidos que contienen 500 mg de ácido mefenámico
3
FORMA FARMACEUTICA
Comprimido
4
PARTICULARIDADES CLINICAS
4.1
Indicaciones Terapéuticas
- Dolores leves o moderados de variada etiología.
- Alivio sintomático de la dismenorrea primaria y en el dolor post-inserción de DIU.
Usos:
El Acido Mefenámico está indicado para:
1) El alivio sintomático de la artritis reumatoídea (incluyendo la Enfermedad de Still),
osteoartritis6,7,8,9,10,11 y el dolor que incluye el dolor muscular, dolor traumático o
dental, dolores de cabeza de la mayor parte de las etiologías, dolor postquirúrgico y
postparto12,13,14.
2) El alivio sintomático de la dismenorrea primaria15.
3) Menorragia debida a causas disfuncionales o a la presencia de un dispositivo
intrauterino (DIU) cuando se ha excluido una patología pélvica orgánica16, 17, 18.
4) Síndrome premenstrual19, 20, 21.
Página 1 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
4.2
Posología y método de Administración
Los efectos indeseables pueden minimizarse utilizando la dosis efectiva mínima para la
duración más corta necesaria para controlar los síntomas36.
La formulación oral del ácido mefenámico puede administrarse con alimentos si se
producen trastornos gastrointestinales.
Dolor suave a moderado/artritis reumatoídea/osteoartritis en adultos y adolescentes mayores
de 14 años de edad: 500 mg tres veces al día.
Dismenorrea: 500 mg tres veces al día, administrado al inicio del dolor menstrual y
continuar mientras los síntomas persistan de acuerdo al criterio del médico
Menorragia: 500 mg tres veces al día, comenzando con el inicio del sangramiento y
síntomas asociados y continuar de acuerdo al criterio del médico.
Síndrome premenstrual: 500 mg tres veces al día, comenzando con el inicio de los síntomas
y continuar hasta el cese anticipado de los síntomas de acuerdo al criterio del médico.
Uso Pediátrico
No se ha establecido su seguridad y eficacia en niños menores de 14 años.
Uso en Ancianos
Se ha informado un deterioro de la función renal, resultando a veces en una insuficiencia
renal aguda. Los pacientes ancianos o debilitados parecen ser incapaces de tolerar la úlcera
o la hemorragia así como también algunos otros pacientes. La mayoría de los informes
espontáneos de eventos gastrointestinales fatales ocurren en esta población de pacientes.
(Ver sección 4.4 Advertencias especiales y Precauciones especiales de uso – Efectos
Gastrointestinales (GI))
MODO DE EMPLEO
Vía oral
Para disminuir las molestias de estómago, se puede tomar con alimentos o con un antiácido.
El paciente no se debe tender o acostar por un plazo de 30 minutos después de administrado
el medicamento.
Evite ingerir bebidas alcohólicas mientras esté en tratamiento.
4.3
Contraindicaciones
1. El ácido mefenámico no debiera utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida al
ácido mefenámico o a cualquier otro componente de este producto.
Página 2 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
2. Debido a la potencial hipersensibilidad cruzada con otros AINEs, el ácido mefenámico no
debe administrarse a pacientes que han sufrido síntomas de rinitis, urticaria,
broncoespasmo y otros síntomas o reacciones alérgicas o anfilactoídeas asociadas a Acido
Acetilsalicílico u otro AINE.
3. No se debe usar AINEs con excepción de Ácido acetilsalicílico en pacientes en el periodo
post operatorio inmediato a una cirugía de by pass coronario. 36
4. El ácido mefenámico está contraindicado en pacientes con úlcera activa o inflamación
crónica tanto del tracto gastrointestinal superior o inferior y debe evitarse en pacientes con
enfermedad renal preexistente.
5. Pacientes con deterioro hepático y renal severo36.
6. Pacientes con insuficiencia cardiaca severa36.
7. Durante el último trimestre del embarazo
4.4
Advertencias y precauciones especiales para su uso
Se debe evitar el uso concomitante de ácido mefenámico con AINEs sistémicos diferentes
a aspirina incluyendo inhibidores de la COX-236,61. El uso concomitante de un AINE
sistémico y otro AINE sistémico puede incrementar la frecuencia de úlceras y sangrado
gastrointestinal.70
Efectos Cardiovasculares:
Los fármacos AINEs pueden causar un incremento del riesgo de eventos trombóticos
cardiovasculares graves, infarto al miocardio y accidente cerebro vascular encefálico, los
que pueden ser fatales. Este riesgo puede aumentar con la duración del uso. Los
pacientes con enfermedad cardiovascular conocida pueden tener estar en un mayor riesgo.
Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso cardiovascular en pacientes
tratados con ácido mefenámico, debiera utilizase la menor dosis efectiva para la duración
más corta posible. Los médicos y pacientes deben permanecer alertas al desarrollo de
tales eventos, aún en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a
los pacientes acerca de los signos y/o síntomas de toxicidad cardiovascular grave y los
pasos a seguir si ellos ocurren (Ver sección 4.3 Contraindicaciones) 36.
Hipertensión
Al igual que con todos los AINEs, el ácido mefenámico puede producir la aparición de
hipertensión o el empeoramiento de una hipertensión preexistente y ambos casos pueden
contribuir a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Los AINEs, incluido el
ácido mefenámico, deben utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión. Se
Página 3 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
debe monitorear atentamente la presión arterial durante el inicio del tratamiento con ácido
mefenámico así como durante el transcurso del mismo36,37.
Retención de Fluido y Edema
Al igual que con otras drogas que se sabe inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha
observado retención de fluido y edema en algunos pacientes que toman fármacos AINEs,
incluido el ácido mefenámico. El ácido mefenámico se debe usar con precaución en
pacientes con compromiso de la función cardiaca y otras condiciones que predisponen a
retención de fluidos o que se ven empeoradas por dicha retención. Los pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva preexistente o hipertensión deben ser monitoreados
estrechamente.
Efectos Gastrointestinales
Si se produce diarrea, la dosificación debe reducirse o suspenderse temporalmente. Luego
de exposiciones sucesivas, los síntomas pueden repetirse en ciertos pacientes.
Los fármacos AINEs, incluyendo el ácido mefenámico, pueden provocar síntomas de
toxicidad gastrointestinal severas (GI) tales como: inflamación, sangramiento, ulceración
y perforación del estómago, del intestino delgado o del intestino grueso, que podrían
resultar fatales. Cuando se produce sangrado o ulceración GI en pacientes que reciben
ácido mefenámico, el tratamiento debe suspenderse. Los pacientes con mayor riesgo de
desarrollar estos tipos de complicaciones GI con AINEs son los ancianos, pacientes con
enfermedad cardiovascular, pacientes que utilizan aspirina, corticosteroides, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina, en forma concomitante o pacientes con
enfermedad gastrointestinal previa o activa tales como ulceración, sangramiento GI o
condiciones inflamatorias.61 Por lo tanto, el ácido mefenámico debe utilizarse con
precaución en estos pacientes (Ver sección 4.3 Contraindicaciones) 36.
Reacciones Cutáneas
Se han informado en forma muy poco frecuente reacciones graves a la piel, algunas de
ellas fatales, en asociación con el uso de fármacos AINEs, incluyendo ácido mefenámico,
entre ellas dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica
tóxica. Los pacientes parecen tener un riesgo más alto para estos eventos tempranos en el
curso de la terapia, el comienzo de los eventos ocurre en la mayoría de los casos dentro de
los primeros meses de tratamiento. El ácido mefenámico debe discontinuarse en la
primera aparición de rash cutáneo, lesiones de la mucosa o cualquier otro signo de
hipersensibilidad36.
Exámenes de Laboratorio
Luego de la administración de ácido mefenámico, se puede producir una reacción falso
positivo para la bilis urinaria, utilizando la prueba de tabletas diazo. Si se sospecha biliuria,
Página 4 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
se deben realizar otros procedimientos diagnósticos, tales como la prueba de la mancha de
Harrison.
Efectos Renales
En raros casos, los AINEs, incluyendo ácido mefenámico pueden producir nefritis
intersticial, glomerulitis, necrosis papilar y síndrome nefrótico. Los AINEs inhiben la
síntesis de prostaglandinas renales que juegan un papel de apoyo en el mantenimiento de
la perfusión renal en pacientes con flujo sanguíneo renal y volumen sanguíneo
disminuidos. En estos pacientes, la administración de un AINE puede precipitar una
descompensación renal manifiesta, lo que es seguido comúnmente por una recuperación
al estado de pre-tratamiento con la discontinuación de la terapia con AINE. Los pacientes
en mayor riesgo de tales reacciones son aquellos con insuficiencia cardíaca congestiva,
cirrosis hepática, síndrome nefrótico, enfermedad renal manifiesta y los ancianos. Dichos
pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados mientras reciben terapia con AINE36.
La descontinuación de la terapia con AINEs es seguida comúnmente por una recuperación
al estado de pre-tratamiento. Como los metabolitos del ácido mefenámico son eliminados
principalmente por los riñones, el fármaco no debe ser administrado a pacientes con un
significativo deterioro de su función renal.
Efectos Hematológicos
El ácido mefenámico, puede inhibir la agregación plaquetaria y puede prolongar el tiempo
de protrombina en pacientes bajo terapia con warfarina.
(Ver sección 4.5 Interacciones con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de
Interacciones)
Efectos Hepáticos
En algunos pacientes que reciben terapia con ácido mefenámico pueden ocurrir elevaciones
inciertas de una o más de las pruebas de la función hepática. Estas elevaciones pueden
avanzar, pueden permanecer esencialmente inalteradas o pueden ser transitorias con una
terapia continuada. Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran una disfunción
hepática o aquel en que las pruebas de la función hepática han resultado anormales, debe ser
evaluado en busca de evidencias del desarrollo de una reacción hepática más severa
mientras se encuentre en terapia con ácido mefenámico. El ácido mefenámico debe
discontinuarse si las pruebas hepáticas anormales persisten o empeoran, si los signos y
síntomas clínicos son consistentes con el desarrollo de un enfermedad hepática o si se
producen manifestaciones sistémicas.
Uso con anticoagulantes orales
El uso concomitante de AINE, incluido el ácido mefenámico, con anticoagulantes orales
aumenta el riesgo de sangrado GI y no GI y se debe administrar con precaución. Los
anticoagulantes orales incluyen la warfarina/anticoagulantes orales tipo cumarina y
Página 5 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
nuevos (por ejemplo, apixabán, dabigatrán, rivaroxabán). La anticoagulación/INR se debe
monitorear en pacientes que toman warfarina/ anticoagulantes orales tipo cumarina (ver
sección 4.5 Interacciones con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de
Interacciones).61
4.5
Interacciones con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de Interacciones
Ácido acetil salicílico: El ácido mefenámico interfiere con el efecto antiplaquetario de las
dosis bajas de aspirina, y por lo tanto, puede interferir con el tratamiento profiláctico de la
enfermedad cardiovascular.61
Anticoagulantes: Se ha demostrado que el ácido mefenámico desplaza a la warfarina de los
sitios de unión a proteínas y puede aumentar la respuesta a los anticoagulantes orales25. Por
lo tanto, la administración concomitante de ácido mefenámico con drogas anticoagulantes
orales requiere un frecuente monitoreo del tiempo de protrombina.
Antihipertensivos incluyendo diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) y antagonistas de angiotensina II (ARAII y beta bloqueantes):Los
AINEs pueden reducir la eficacia de los diuréticos y otras drogas antihipertensivas,
incluidos los inhibidores de ECA, ARAII y beta bloqueantes)38,39,40,41,61.
En pacientes con función renal deteriorada (por ejemplo, pacientes deshidratados o
pacientes ancianos con compromiso de la función renal), la co-administración de un
inhibidor de la ECA o un ARAII y/o diuréticos con un inhibidor de la ciclo oxigenasa puede
incrementar el deterioro de la función renal, incluyendo la posibilidad de insuficiencia renal
aguda, la que usualmente es reversible42,61. Se debe considerar la aparición de estas
interacciones en pacientes que toman ácido mefenámico con un diurético, un inhibidor ECA
o un ARA II y/o diuréticos.61
Por lo tanto, la administración concomitante de estas drogas debe realizarse con precaución,
especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben hidratarse adecuadamente y se
debe evaluar la necesidad de monitorear la función renal al comienzo del tratamiento
concomitante y a partir de entonces en forma periódica.
Corticoides: Aumentan el riesgo de ulceración o sangrado gastrointestinal43,44, 45.
Ciclosporina: Debido a su efecto sobre las prostaglandinas renales, AINE tales como
ácido mefenámico podrían aumentar el riesgo de nefrotoxicidad con ciclosporina46, 47,48,
61
.
Agentes Hipoglicemiantes: Han habido reportes de cambios en el efecto de los agentes
hipoglicemiantes en presencia de AINEs. Por lo tanto, el ácido mefenámico debe ser
administrado con precaución en pacientes que reciben insulina ó agentes hipoglicemiantes
orales.
Página 6 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
Litio: El ácido mefenámico ha producido una elevación de los niveles plasmáticos de litio y
una reducción del clearence renal de litio. Así, cuando el ácido mefenámico y el litio son
administrados concomitantemente, los pacientes deben ser observados cuidadosamente en
busca de signos de toxicidad por litio26,27.
Metotrexato: Es aconsejable mantener precaución cuando metotrexato se administre
concurrentemente con AINEs, incluyendo el ácido mefenámico, debido a que la
administración de AINEs puede resultar en niveles plasmáticos aumentados de
metotrexato, especialmente en pacientes que reciben altas dosis de
metotrexato.49,50,51,52,61.
Tacrolimus: Existe un posible aumento del riesgo de nefrotoxicidad cuando los AINEs
son administrados con tacrolimus53.
4.6
Fertilidad, Embarazo y Lactancia
Fertilidad
Basado en el mecanismo de acción, el uso de AINEs puede demorar o prevenir la ruptura
de los folículos ováricos, lo que ha sido asociado con infertilidad reversible en algunas
mujeres. En mujeres con dificultades para concebir o sometidas a una investigación de
infertilidad, se debe considerar interrumpir el tratamiento con AINEs, incluido el ácido
mefenámico58.
Embarazo
(Ver sección 5.3 Seguridad Preclínica)
Debido a que no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas,
esta droga debe utilizarse sólo si los beneficios potenciales para la madre justifican los
posibles riesgos para el feto. Se desconoce si el ácido mefenámico o sus metabolitos
atraviesan la placenta31. Sin embargo, debido a los efectos de las drogas de esta clase (es
decir, inhibidores de la síntesis de prostaglandinas) sobre el sistema cardiovascular fetal
(por ejemplo, cierre prematuro del ducto arterioso)33,34 no se recomienda el uso de ácido
mefenámico en mujeres embarazadas. El ácido mefenámico inhibe la síntesis de
prostaglandinas lo que puede resultar en una prolongación del embarazo e interferencia con
el parto cuando se administra al final del embarazo33,34 . Las mujeres que estén en terapia
con ácido mefenámico deben consultar a su médico si deciden quedar embarazadas.
La inhibición de la síntesis de prostaglandina podría tener un efecto negativo sobre el
embarazo. Datos obtenidos en estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de
aborto espontáneo después del consumo de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas
en las primeras etapas del embarazo. En animales, se ha demostrado que la
administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandina puede dar como resultado
mayores pérdidas previas y posteriores al implante59.
Lactancia
Página 7 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
Cantidades trazas de ácido mefenámico se pueden presentar en la leche materna y
transmitirse al lactante28. Por lo tanto, no se debe administrar ácido mefenámico a mujeres
que estén amamantando.
4.7
Efectos sobre la Capacidad de Conducir y de Usar Máquinas
No se ha evaluado sistemáticamente el efecto del ácido mefenámico sobre la capacidad
para conducir o usar máquinas.
4.8
Reacciones Adversas
Trastornos de la sangre y sistema linfático: Agranulocitosis, anemia aplástica, anemia
hemolítica autoinmune*, hipoplasia de la médula ósea, hematocrito disminuido, eosinofilia,
leucopenia, pancitopenia, púrpura trombocitopénica e inhibición de la agregación
plaquetaria60.
Alteraciones del sistema inmune: Anafilaxis.
Trastornos del metabolismo y nutrición: Intolerancia a la glucosa en pacientes diabéticos,
hiponatremia, retención de líquidos60.
Trastornos psiquiátricos: Nerviosismo.
Trastornos del sistema nervioso: Meningitis aséptica54, visión borrosa, convulsiones,
mareos, somnolencia, dolor de cabeza e insomnio.
Trastornos oculares: Irritación ocular, pérdida reversible de la visión del color
Trastornos del oído y del laberinto: Dolor de oídos
Trastornos cardíacos: Palpitación
Trastornos vasculares: Hipotensión, hipertensión60
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastino: Asma, disnea.
Trastornos
Gastrointestinales:
Inflamación
gastrointestinal60,
gastrointestinal60, úlcera gastrointestinal60, perforación gastrointestinal60
hemorragia
Los efectos laterales más frecuentemente reportados asociados con el ácido mefenámico
involucran al tracto gastrointestinal. El efecto lateral más común es la aparición de diarrea y
está usualmente relacionada con la dosis. Remite generalmente con la reducción de la dosis
y desaparece rápidamente con el término de la terapia. Puede que algunos pacientes no sean
capaces de continuar la terapia.
Página 8 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
Los siguientes son los efectos laterales gastrointestinales más comunes: dolor abdominal,
diarrea y náuseas con o sin vómitos.
Los efectos laterales gastrointestinales/hepatobiliares reportados con menor frecuencia
incluyen: anorexia, ictericia colestásica, colitis, constipación, enterocolitis, flatulencia,
úlcera gástrica con o sin hemorragia, toxicidad hepática leve, hepatitis, síndrome
hepatorenal, pirosis, pancreatitis y esteatorrea.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Angioedema, edema de la laringe, eritema
multiforme, edema facial, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), transpiración,
prurito, rash, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria y dermatitis exfoliativa60.
Alteraciones renales y urinarias: Hematuria, disuria, insuficiencia renal incluyendo necrosis
papilar y nefritis tubuloinstersticial57, glomerulonefritis60, síndrome nefrótico60.
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración: Edema60.
Pruebas de Laboratorio: Urobilinógeno urinario (falso positivo)60, examen de función
hepática anormal60.
* Los informes se asocian con una terapia 12 meses con ácido mefenámico y la anemia es
reversible con la discontinuación de la terapia.
4.9
Sobredosis
Luego de una sobredosis accidental, el estómago debiera vaciarse inmediatamente mediante
la inducción de emesis o por lavado gástrico, seguido de la administración de carbón
activado29. Se deben monitorear y realizar medidas de apoyo de las funciones vitales. La
hemodiálisis es de pequeño valor ya que el ácido mefenámico y sus metabolitos se enlazan
fuertemente a las proteínas plasmáticas.
Se han reportado convulsiones, insuficiencia renal aguda y coma, estado confusional57,
vértigo57 y alucinaciones57 con sobredosis de ácido mefenámico. La sobredosis ha
conducido a la muerte.
5
PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
5.1
Propiedades Farmacodinámicas
Mecanismo de Acción
El ácido mefenámico es un agente no esteroidal con demostrada actividad antiinflamatoria,
analgésica y antipirética en animales de laboratorio1,2. Se encontró en modelos animales que
el ácido mefenámico inhibe la síntesis de prostaglandinas y compite por la unión a los sitios
receptores de prostaglandinas3.
Página 9 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
5.2
Propiedades Farmacocinéticas
Absorción
El ácido mefenámico es rápidamente absorbido desde el tracto gastrointestinal31,32. Luego
de la administración de 1 gramo de dosis oral en adultos, los niveles plasmáticos máximos
de 10 g/mL aparecen en 1 a 4 horas, con una vida media de 2 horas. Los niveles
plasmáticos son proporcionales a la dosis, luego de dosis múltiples, sin acumulación de
droga. Un gramo de ácido mefenámico administrado cuatro veces al día produce niveles
plasmáticos máximos de 20 g/mL a partir del segundo día de administración4, 5.
Distribución
El ácido mefenámico se enlaza extensamente a las proteínas plasmáticas31,32.
Metabolismo
El metabolismo del acido mefenámico es predominante por el citocromo P450 CYP2C9 en
el hígado. El ácido mefenámico debe ser administrado con precaución en pacientes que se
sabe o sospeche son pobres metabolizadores del CYP2C9 basados en historias/experiencia
previas con otros sustratos del CYP2C9 ya que pueden tener niveles plasmáticos
anormalmente altos debido a la reducción del clearence metabólico56.
Eliminación
Luego de una dosis única oral, el 52-67% de la dosis fue recuperada desde la orina como
droga inalterada o como uno de dos metabolitos. El análisis de las deposiciones durante 3
días contabilizó el 20-25% de la dosis, principalmente como metabolito II no conjugado4,5.
5.3
Datos de Seguridad Preclínica
Las ratas que recibieron hasta 10 veces la dosis humana mostraron una disminución de la
fertilidad, retraso del parto y una tasa disminuida de sobrevida al momento del destete. No
se observaron anormalidades fetales en este estudio y en otro estudio en perros que
recibieron 10 veces la dosis humana.
6
CARACTERISTICAS FARMACEUTICAS
6.1
Lista de Excipientes
Tanston comprimidos 500 mg: Celulosa microcristalina, Almidón de maíz, Povidona
30, Estearato de magnesio, Dióxido de silicio coloidal, Colorante FD & C amarillo N°5,
Lauril sulfato de sodio, Vanilina, c.s.
Página 10 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
6.2
Incompatibilidades
Ninguna
6.3
Periodo de Eficacia
TANSTON comprimidos 500 mg : 36 meses
6.4
Condiciones de Almacenamiento
TANSTON comprimidos 500 mg: Almacenar a no más de 30°C
6.5
Instrucciones para uso y manejo.
Ninguna
Documento referencia utilizado para la actualización: CDS versión 11.0
Pfizer Chile S.A.
Departamento Médico
Fono: 2-22412035
Página 11 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
7. REFERENCIAS
1) Winder CV, Wax J, Scotti RA et ál. Anti-inflammatory, antipyretic and antinociceptive
properties of N-(2,3-xylyl) anthranilic acid (mefenamic acid). J Pharmacol Exp Ther
1962; 138:405-413.
2) Wax J, Winder CV, Tessman DK et ál. Comparative activities, tolerances and safety of
nonsteroidal anti-inflammatory agents in rats. J Pharmacol Exp Ther 1975; 192:172178.
3) Ferreira SH, Moncada S, Vane JR. Prostaglandins and the mechanism of analgesia
produced by aspirin-like drugs. Br J Pharmac 1973; 49:86-97.
4) Winder CV, Kaump DH, Glazko AJ et ál. Experimental observations of flufenamic,
mefenamic, and meclofenamic acids. in Fenamates in Medicine. A Symposium,
London 1966; Annals of Physical Medicine, Supplement 1967; 7-49.
5) BGA monograph for mefenamic acid. Bundesanzeiger: 28 de febrero de 1986.
6) Stockman A, Varigos GA, Muirden KD et ál. Comparison of effectiveness of mefenamic
acid and ibuprofen in treatment of rheumatoid arthritis. Med J Aust 1976; 820-821.
7) Leslie RDG. Mefenamic acid compared with ibuprofen in treatment of rheumatoid
arthritis. J Int Med Res 1977; 5:161-163.
8) Stephens WH, El-Ghobarey AF, Macleod MM, et ál. A double-blind, crossover trial of
mefenamic acid, sulindac and flurbiprofen in rheumatoid arthritis. Curr Med Res Opin
1979; 5(10):754-758.
9) Jaffe GV, Grimshaw JJ, Owen-Reece AR. A controlled study of mefenamic acid in
osteoarthritis. Br J Clin Pract 1982; 36(2):55-58.
10) Aylward M, Maddock J, Lewis PA et ál. Mefenamic acid and diclofenac sodium in
osteoarthritis of the weight bearing joints: a double blind comparison. Br J Clin Pract
1985; 39:135-139.
11) Barnard-Jones K, Davies RW, Lalla O et ál. Mefenamic acid versus ibuprofen in
osteoarthritis-a double-blind crossover study. Br J Clin Pract 1986; 40(12):528-531.
12) Cass LF, Frederick WS. Experiments in relief of clinical pain with N-(2,3-xylyl)anthranilic acid (CI - 473; mefenamic acid). J Pharmacol Exp Ther 1963; 139:172-176.
13) Evans DP, Burke MS, Newcombe RG. Medicines of choice in low back pain. Curr Med
Res Opin 1980; 6(8):540-547.
Página 12 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
14) Rowe NH, Shekter MA, Turner JL et ál. Control of pain resulting from endodontic
therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Oral Surg Oral Med 1980; 50(3):257263.
15) Budoff PW. Use of mefenamic acid in the treatment of primary dysmenorrhea. JAMA
1979; 241:2713-2716.
16) Fraser IS, Pearse C, Shearman RP et ál. Efficacy of mefenamic acid in patients with a
complaint of menorrhagia. Obstet Gynecol 1981; 58(5):543-551.
17) Haynes PJ, Flint APF, Hodgson H et ál. Studies in menorrhagia: (a) mefenamic acid, (b)
endometrial prostaglandin concentrations. Int J Gynaecol Obstet 1980; 17:567-572.
18) Fraser IS, McCarron G, Markham R et ál. Long-term treatment of menorrhagia and
mefenamic acid. Obstet Gynecol 1983; 61(1):109-112.
19) Mira M, McNeil D, Fraser IS et ál. Mefenamic acid in the treatment of premenstrual
syndrome. Obstet Gynecol 1986; 68(3):395-398.
20) Jakubowicz DL, Godard E, Dewhurst J. The treatment of premenstrual tension with
mefenamic acid: analysis of prostaglandin concentrations. Br J Obstet Gynaecol 1984;
91:78-84.
21) Wood C, Jakubowicz D. The treatment of premenstrual symptoms with mefenamic acid.
Br J Obstet Gynaecol 1980; 87:627-630.
22) Ulbrich I. [Double-blind study to test the antipyretic action of mefenamic acid in
children compared to a standard therapy]. Therapiewoche 1971; 36:2661-69.
23) O'Brien, JR. Effect of anti-inflammatory agents on platelets. The Lancet April 1968;
págs. 894-895.
24) Weiss CF, Harris ST, Barrow WB et ál. Mefenamic acid-an antipyretic for use in
children. J Pediatrics 1968; 72(6):867-870.
25) Diana FJ, Veronich K, Kapoor AL. Binding of nonsteroidal anti-inflammatory agents
and the effect on binding of racemic warfarin and its enantiomers to human serum
albumin. J Pharm Sci 1989; 78(3):195-199.
26) Shelley RK. Lithium toxicity and mefenamic acid. A possible interaction and the role of
prostoglandin inhibition. Br J Psychiatry Dec 1987, 151:847-8.
27) MacDonald J, Neale TJ. Toxic interaction of lithium and mefenamic acid. BMJ, Nov
1988, 297(6559): 1339.
28) Buchanan RA, Eaton CJ, Koeff ST et ál. The breast milk excretion of mefenamic acid.
Curr Ther Res 1968; 10:592-596.
Página 13 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
29) Corby DG, Decker WJ. Management of acute poisoning with activated charcoal.
Pediatrics 1974; 54(3):324-328.
30) Martindale’s The Extra Pharmacopoeia, 31st edition. London, 1996; págs. 58-59.
31) Anonymous. Mefenamic Acid. American Hospital Formulary Service – Drug
Information 2003 (accessed on-line via STAT!-Ref Medical Information). McEvoy GK,
Litvak K, Welsh OH, et ál (Eds). American Society of Health-System Pharmacists, Inc.:
Bethesda, Maryland; 2003; pg. 7. URL:
http://online.statref.com/Document.aspx?DocId=758&FxId=1&SessionId=1E9D27KLL
KTLPOEL&Scroll=1&Index=0
32) Anonymous. Mefenamic Acid Monograph. Martindale – The Complete Drug Reference
(accessed on-line via Drug Knowledge and Healthcare Series® Thomson Micromedex
Corporate Solutions). Sweetman SC, et ál (Eds). Última revisión 1 de noviembre de
2001; p. 4. URL: http://csi.micromedex.com/fraMain.asp?Mnu=21
33) Anonymous. Mefenamic Acid. American Hospital Formulary Service – Drug
Information 2003 (accessed on-line via STAT!-Ref Medical Information). McEvoy GK,
Litvak K, Welsh OH, et ál (Eds). American Society of Health-System Pharmacists, Inc.:
Bethesda, Maryland; 2003; pg. 5. URL:
http://online.statref.com/Document.aspx?DocId=758&FxId=1&SessionId=1E9D27KLL
KTLPOEL&Scroll=1&Index=0
34) Anonymous. Meclofenamate, Mefenamic Acid Contraindications/Precautions.
Harrison’s Online – Drug Database 2001-2003. Braunwald E, Fauci AS, Isselbacher
KJ, et ál (Eds). The McGraw Hill Companies: 2001-2003; pg. 2. URL:
http://www.accessmedicine.com/cgibin/external_source_db.cgi?url=http%3A%2F%2Fcp.gsm.com%2Fdirect%2Fgetmono.a
sp%3Fcaller%3Dhill%26option%3D1%26cpnum%3D368%26monotype%3Dfull&book
=HARRISONS
35) Worldwide Labeling Safety Report: Pruritus, Pruritus Generalised, and Mefenamic
Acid, 25 de noviembre de 2003.
36) Pfizer Inc Clinical Expert Report to support revisions to the Mefenamic acid Core Data
Sheet. , 14 de marzo de 2007.
37) FDA Proposed NSAID Package Insert Labeling Template 1 (Revised xx05)
38) Morgan T, Anderson A. Interaction of indomethacin with felodipine and enalapril. J
Hypertension Suppl. 1993;11(5):338S-339S.
39) The sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment
of high blood pressure. National Institute of Health publication No. 99-4080. 1997:1-64.
Página 14 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
40) Frishman WH. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy on blood pressure
and peripheral edema. Am J Cardiology 2002; 89 (suppl): 18D-25D.
41) Sturrock ND, Struthers AD. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and angiotensin
converting enzyme inhibitors: a commonly prescribed combination with variable effects
on renal function. Br J Clin Pharmacol 1993;35:343-348.
42) Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal
antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999; 340:1888-99.
43) Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal
complications. J Rheumatol. 1999; 26(suppl 56): 18-24.
44) Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinal
complications related to use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med
1991: 115:787-96.
45) Kovarik JM, Kurki P, Mueller E, Guerret M, Markert E, Alten R, Zeidler H, GenthStolzenburg S. Diclofenac combined with cyclosporine in treatment refractory
rheumatoid arthritis: longitudinal safety assessment and evidence of a
pharmacokinetic/dynamic interaction. Journal of Rheumatology 1996;23(12):2033.
46) Harris KP, Jenkins D, Walls J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and cyclosporine: a
potentially serious adverse interaction. Transplantation 1988;46:598-599.
47) Deray G, Le Hoang P, Aupetit B et ál. Enhancement of cyclosporine A nephrotoxicity
by diclofenac (letter). Clin Nephrol 1987; 27:213-214.
48) Branthwaite JP, Nicholls A. Cyclosporine and diclofenac interaction in rheumatoid
arthritis (letter). Lancet 1991; 337:252.
49) Maiche AG. Acute renal failure due to concomitant action of methotrexate and
indomethacin (letter). Lancet 1986; 1:1390.
50) Singh RR, Malaviya AN, Pandey JN et ál. Fatal interaction between methotrexate and
naproxen (letter). Lancet 1986; 1:1390.
51) Thyss A, Milano G, Kubar J et ál. Clinical and pharmacokinetic evidence of a lifethreatening interaction between methotrexate and ketoprofen. Lancet 1986; 1:256-258.
52) Daly H, Boyle J, Roberts C et ál. Interaction between methotrexate and non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Lancet 1986; 1: 559.
53) Sheiner PA, Mor E, Chodoff L et ál. Acute renal failure associated with the use of
ibuprofen in two liver transplant recipients on FK506. Transplantation 1994; 57:1132113.
Página 15 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014
54) Mohan, J. Mefenemic Acid and Aseptic Meningitis. Safety Analysis Report. Pfizer,
Inc. 28 de junio de 2004.
55) Pfizer Inc. Clinical Overview to support revisions to the mefenamic acid Core Data
Sheet. 8 de enero de 2009.
56) Pfizer Inc. Clinical Overview to support revisions to the mefenamic acid Core Data
Sheet. 3 de junio de 2009.
57) Pfizer Inc. Clinical Overview to support revisions to the mefenamic acid Core Data
Sheet. 19 de octubre de 2011.
58) Clinical Overview to support revision to the Mefenamic acid Core Data Sheet,
(Decreased Fertility) Junio de 2012
59) Clinical Overview to support revision to the Mefenamic acid Core Data Sheet,
(Spontaneous abortion) Junio de 2012
60) Clinical Overview to support revisions to the Mefenamic Acid Core Data Sheet, (Section
4.8, Undesirable Effects) Junio de 2012
61) Clinical Overview to support the addition of drug interactions in sections 4.4 and/or 4.5
of the Core Data Sheet and Reference Safety Document June 2014
Página 16 de 16
LLD_Chi_CDSv11_18Jun2014_Resol.25115_11Dic2014