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Formoterol en el tratamiento del asma bronquial Dr Luis Manuel Entrenas Costa Servicio de Neumología. Hospital Reina Sofía Córdoba (España) Dr Entrenas Costa Marzo 2004 1 Formoterol en el asma • Los agonistas β2 en el asma • Farmacología del formoterol • Seguridad de formoterol Dr Entrenas Costa Marzo 2004 2 Formoterol en el asma Dr Entrenas Costa Marzo 2004 3 Evolución del asma Biopsias de mucosa bronquial Lavado broncoalveolar Remodelado Inflamación Broncoespasmo 1975 1980 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 1985 1990 1995 2000 Modificado de J. Bousquet, 1999 4 Evolución del asma Miedo a los ß2 ↑ uso ß2 rápidos Remodelado Inflamación Broncoespasmo 1975 1980 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 1985 1990 1995 2000 Modificado de J. Bousquet, 1999 5 Evolución del asma Miedo a los ß2 ↑ uso ß2 rápidos Remodelado Inflamación Broncoespasmo 1975 1980 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 1985 1990 1995 2000 Modificado de J. Bousquet, 1999 6 Tratamiento del asma Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave ß2 agonistas de acción corta a demanda Esteroides inhalados ß2 de acción prolongada ± Esteroide oral Dr Entrenas Costa Marzo 2004 www.ginasthma.com 7 Tratamiento del asma Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave ß2 agonistas de acción corta a demanda Esteroides inhalados corticoide + β2 acción larga ß2 de acción prolongada ± Esteroide oral Dr Entrenas Costa Marzo 2004 www.ginasthma.com 8 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ2CD inh Esteroides inh AAβ2LD inh ARLT vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50 - 100 µg/d añadir si control insuficiente F=9 - 36 µg/d Persistente Moderada a demanda 200 - 1.000 µg/d añadir si dosis S=50 - 100 µg/d ↑↑ esteroides inh F=9 - 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d Intermitente Teofilina Esteroides vo 100 - 300 mg/12h vo añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis alternativa en algunos casos a esteroides inh a demanda Dr Entrenas Costa Marzo 2004 www.gemasma.com 9 Corticoides inhalados Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 531-538 1000 800 Dosis-respuesta µg Dosis-efectos 2arios Dr Entrenas Costa Marzo 2004 10 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 11 Me preocupa tomar GCI ... Global 61/136 (45%) 36% Hombres 49% Mujeres Entrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 12 Efectos 2arios de los GCI Entrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65 Aumentan peso corporal 66/136 (49%) Fragilidad ósea 41/136 (30%) ↓ eficacia con el tiempo 32/136 (23%) ↑ masa muscular 25/136 (18%) Provocan infecciones 25/136 (18%) Dr Entrenas Costa Marzo 2004 13 ¿Doblar la dosis de esteroides? Harrison TW. Lancet 2004; 363: 271-275 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 14 Exacerbaciones leves Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411 Budesonida 200 µg Budesonida 200 µg + Formoterol Budesonida 800 µg Budesonida 800 µg + Formoterol Añadir Formoterol: Dr Entrenas Costa - 40% Marzo 2004 Incrementar la dosis de Budesonida: - 37% Budesonida + Formoterol: - 62% 15 Exacerbaciones graves Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411 Budesonida 200 µg Budesonida 200 µg + Formoterol Budesonida 800 µg Budesonida 800 µg + Formoterol Añadir Formoterol: - 26% Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Incrementar la dosis de Budesonida: - 49 % Budesonida + Formoterol: - 63% 16 Conclusiones • Añadir formoterol redujo las tasas de exacerbación • La adición de formoterol a budesonida mejoró los síntomas de asma y la función pulmonar durante el año de tratamiento Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: 1405-1411 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 17 Primera exacerbación grave Proporción de pacientes libres de exacerbaciones -pacientes tratados- P400+0 P200+0 P400 P200 Días Dr Entrenas Costa Marzo 2004 O´Byrne PM. AJRCCM 2001; 164: 1392-1397 18 Conclusiones -pacientes tratados• Añadir Formoterol a Budesonida: • reduce las exacerbaciones graves • mejora en el control del asma • Añadir Formoterol a dosis bajas de Budesonida fue más efectivo que doblar la dosis de Budesonida Dr Entrenas Costa Marzo 2004 O´Byrne PM. AJRCCM 2001; 164: 1392-1397 19 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 20 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 21 Formoterol en el asma • Los agonistas β2 en el asma • Farmacología del formoterol • Seguridad de formoterol Dr Entrenas Costa Marzo 2004 22 Clasificación de los agonistas β2 Velocidad de inicio MEDICACIÓN DE RESCATE lenta rápida Inicio rápido, corta duración Inicio rápido, larga duración Terbutalina inhalada Salbutamol inhalado Formoterol inhalado Inicio lento, corta duración Inicio lento, larga duración Terbutaline oral Salbutamol oral Formoterol oral corta Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Salmeterol inhalado Bambuterol oral larga M A N T E N I M I E N T O Duración 23 de la acción Diferencias agonistas β2 • Estructura química • Propiedades farmacológicas: – – – – Acción en la región del receptor β2 Potencia Eficacia (agonismo parcial) Selectividad Dr Entrenas Costa Marzo 2004 24 Receptor β2 humano Reconocimiento de señal Transmisión del mensaje Regulación actividad Dr Entrenas Costa Marzo 2004 25 Distribución de receptores β2 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 26 Estructura de los agonistas β2 HO CH2 HO CH3 CHCH2NH CH3 CH3 Salbutamol: cadena lateral corta HO CH2 HO H O OH N H HO OH CH3 CH3 O CHCH2NHCHCH 2 Formoterol: cadena lateral media OH CHCH2NHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2 Salmeterol: cadena lateral larga Dr Entrenas Costa Marzo 2004 27 Unión al receptor Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Feldman. Fundamentals of Neuropharmacology 28 Mecanismo de acción Torphy TJ. Trends Pharmacol Sci 1994; 15: 370-374 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 29 Mecanismo de acción HO H 2C HO - HO CHCH 2-NH- CH2- CH- CH 2 Sitio activo - CH - C H2 - O - CH - CH - CH - CH2 2 2 2 2 2 Exo-site Receptor ß2 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 30 Mecanismo de acción Anderson GP. Agents Actions Suppl 1993; 43: 253-269 Biofase acuosa Membrana celular Con el receptor ß2 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Salbutamol Formoterol Hidrofílico Corta duración Inicio rápido Intermedio Larga duración Inicio rápido Salmeterol Lipofílico Larga duración Inicio lento 31 Potencia vs Eficacia Bronchial ring Dr Entrenas Costa Marzo 2004 32 Potencia de los agonistas β2 Máxima relajación Posible (100%) ∆ Potencia 50% relajación para formoterol 50% relajación para salmeterol 0 -10 Formoterol Dr Entrenas Costa Marzo 2004 -9 -7 -8 Log (mol l-1) Salmeterol -6 -5 Terbutalina Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113: 687-692 33 Eficacia de los agonistas β2 Relajación (%) 100 Máxima relajación para formoterol ∆ Eficacia 50 Máxima relajación para salmeterol 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 Log (mol l-1) Formoterol Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Salmeterol Terbutalina Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113: 687-692 34 Afinidad y selectividad pK i (afinidad) Selectividad ß1 ß2 β2/β1 Isoprenalina 6.1 6.3 1 Salbutamol 4.7 5.8 13 Formoterol 6.3 8.1 60 Salmeterol 5.7 8.0 190* Selectividad = fracción constantes de inhibición 10 (pKIß2 - pKIß1) Roux FJ. AJRCCM 1996; 153: 1489-1495 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 35 Inicio de la broncodilatación A los 3 minutos todas las dosis de formoterol fueron significativamente mejores que la de salmeterol (p < 0.05) FEV1 (% incremento del basal) 25 20 Formoterol 18 µg Turbuhaler 15 Formoterol 9 µg Turbuhaler 10 Formoterol 4.5 µg Turbuhaler 5 Salmeterol 50 µg Diskhaler 0 Placebo 0 5 10 15 20 30 40 50 60 Minutos Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 36 Duración del efecto broncodilatador Formoterol 18 µg 2.8 Formoterol 9 µg *** Formoterol 4.5 µg FEV1 (L) 2.6 Salmeterol 50 µg Placebo 2.4 para todas *** p<0.001 las dosis de 2.2 formoterol y salmeterol comparadas con placebo a las 12 h 0 2 4 6 8 Tiempo (h) 10 12 Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 37 Efectos antiinflamatorios Capilares Agonistas β2 ↓Exudación plasmática ↓Liberación Mediadores ? ↓Liberación mediadores ↓Liberación mediadores Dr Entrenas Costa Marzo 2004 ↓Liberación Neuropéptidos ? Cels. epiteliales Mastocitos Eosinófilos N. sensitivos Neutrófilos ↓Liberación mediadores Linfocitos ↓Liberación citocinas 38 Formoterol resumen de propiedades farmacológicas • Altamente selectivo para el receptor β2 • Potente y agonista completo • Formoterol inhalado tiene inicio rápido y acción prolongada • Posee efectos inhibitorios sobre las células inflamatorias Dr Entrenas Costa Marzo 2004 39 Formoterol en el asma • Los agonistas β2 en el asma • Farmacología del formoterol • Seguridad de formoterol Dr Entrenas Costa Marzo 2004 40 RELIEF Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794 41 Características de los pacientes Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 42 Efectos adversos graves Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794 • Incidencia: – Formoterol: 3.1% – Salbutamol: 3.3% • Relacionados con el asma: – Formoterol: 1.2% – Salbutamol: 1.4% Dr Entrenas Costa Marzo 2004 43 Efectos adversos graves Formoterol Salbutamol Dr Entrenas Costa Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794 Marzo 2004 44 RELIEF: Conclusiones Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: 787-794 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 45 Efectos sistémicos Malolepszy J. Eur Respir J 2001; 18: 928-934 Pulso (latidos por minuto) Dosificación (total 6 inhalaciones) 112 Metilprednisolona 40 mg i.v. 108 104 Terbutalina 10 mg Formmoterol 90 µg 100 96 92 88 84 0 60 120 180 240 300 360 720 Minutos después de la primera dosis Dr Entrenas Costa Marzo 2004 46 Niveles de potasio Potasio Sérico (mmol/L) 4,4 4,2 4,0 tiempo de dosificación 3,8 Formoterol Turbuhaler® 72 µg/día 3,6 Terbutalina Turbuhaler® 6 mg/día Ambos grupos: 12 inhalaciones/día 3,4 1 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 2 3 Totterman KJ. ERJ 1998; 12: 573-579 4 Días 47 Enmascaramiento de exacerbaciones Budesonida 100 mg bid Budesonida 100 mg bid + Formoterol 9 mg bid Budesonida 400 mg bid Budesonida 400 mg bid + Formoterol 9 mg bid 10 % 0 descenso en PEF matutino antes, durante y después de una -10 exacerbación severa -20 -30 -15 -10 -5 0 Días 5 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Tattersfield AE. AJRCCM 1999; 160:594-599 10 15 48 Seguridad: resumen de estudios unidades arbitrarias Formoterol β2-agonista de corta duración Efectos en el pulmón después de la inhalación 0 Efectos sistémicos 6 12 horas Löfdahl, 1989. Palmqvist, 1997.Borgström, 1996. Tötterman, 1998. Lötvall, 1997 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 49 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ2CD inh Esteroides inh AAβ2LD inh ARLT vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50 - 100 µg/d añadir si control insuficiente F=9 - 36 µg/d Persistente Moderada a demanda 200 - 1.000 µg/d añadir si dosis S=50 - 100 µg/d ↑↑ esteroides inh F=9 - 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d Intermitente Teofilina Esteroides vo 100 - 300 mg/12h vo añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis alternativa en algunos casos a esteroides inh a demanda Dr Entrenas Costa Marzo 2004 www.gemasma.com 50 Dr Entrenas Costa Marzo 2004 51 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ2CD inh Esteroides inh AAβ2LD inh ARLT vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50 - 100 µg/d añadir si control insuficiente F=9 - 36 µg/d Persistente Moderada a demanda 200 - 1.000 µg/d añadir si dosis S=50 - 100 µg/d ↑↑ esteroides inh F=9 - 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d Intermitente a demanda Dr Entrenas Costa Marzo 2004 Teofilina Esteroides vo 100 - 300 mg/12h vo añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis alternativa en algunos casos a esteroides inh www.gemasma.com 52
