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Farmacognosia I
ALCALOIDES
Introducción: Generalidades (Tema 17)
. Alcaloide: Compuestos básicos de origen natural Que presentan N en su estructura.(W.
Meissner, 1819).
. Grupo Heterogéneo de principios activos(química, bioquímica o farmacológicamente) de
origen natural que se encuentran en las drogas vegetales y animales, y de estructura compleja.
. El N forma parte de un anillo hetrocíclico, y casi todos ellos son oxigenados.
. Propiedades fisico-quíimicas: básicos
. Biogénesis: a partir de aminoácidos
. Gran actividad farmacológica o toxicológica. Muchos de ellos son los responsables de la
toxicidad de las drogas que los contienen.
A) PROPIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS
. El N como un grupo amino→ propiedades alcalinas: forman sales con los ácidos.
. Función Fenol → anfóteros: comportamiento como bases (función amina) o como ácidos
(función fenol).
. Presencia de O:
- Oxigenados: sólidos y cristalizables, incoloros e inodoros
- No oxigenados: líquidos, volátiles, olorosos y arrastrables
en corriente de vapor de agua.
- % de O baja y PM elevado: estado líquido o cristalizan
difícilmente.
. Forman sales dobles: con compuestos de Hg, Au, Pt, I. (microcristalinos)
. Solubilidad
Estado Disolventes orgánicos Soluc. acuosa
Base
solubles
insolubles
Sal
insolubles
solubles
. Poder Rotatorio: propiedad física interesante para el control de su pureza y actividad
farmacológica. L es la más activa.
B) NOMENCLATURA
. No existe una sistematización. Terminación en ina
. En función del género del que se han obtenido: papaverina, estricnina
. En función de la especie productora: hiosciamina, psilocibina, yohimbina
. En relación con el nombre vulgar de la droga:cicutina, quinina, mescalina
. Si dos o más proceden de la misma droga: se añade un prefijo o sufijo al nombre del
alcaloide que es considerado como principal. Ej/ lobelina, lobelanina.
Pilocarpina, isopilocarpina
. Con referencia a su actividad farmacológica: narcotina, morfina, emetina
. Con referencia a algún investigador: peletierina, pelletier.
C) MÉTODOS DE IDENTIFICACIÓN
REACCIONES DE PRECIPITACIÓN
Reactivos Yodados: Precipitan los alcaloides en solución acuosa ácida, en forma de
poliiodatos complejos.
1. Bouchardat (Wagner): Solución de I2 / KI
2. Mayer-Valser: KI/ Hg CL2
3. Dragendorff: KI/ subnitrato de Bi
REACCIONES DE POLIÁCIDOS MINERALES COMPLEJOS
Precipitan los alcaloides en medio ácido o neutro, en forma de compuestos amorfos o cristalinos.
1. Bertrand: ácido salicílico-wolfrámico
2. Scheibler: ácido fosfo.wolfrámico
3. Sonnenschein: ácido fosfo-molíbdico
REACTIVOS ORGÁNICOS NITRADOS Forman ppdos. Cristalinos en medio ácido o neutro,
que se descomponen por los álcalis
1. ácido pícrico: 2,4,6-trinitro-1-fenol
2. Estífnico:
2,4,6-trinitro-1,3-difenol
3. Derivados bencénicos, naftalénicos y antracénicos
REACCIONES DE COLORACIÓN:
-
Reactivo de Frohde: H2SO4 + Molibdato amónico
Reactivo de Wasicky: p-dimetil-aminobenzaldehído
DETERMINACIÓN DE LA ESTRUCTURA
. Espectroscopia: UV, IR, Masas
. RMN H+, C13
. Rayos X
. Discroísmo circular óptico
FUNCIONES EN EL VEGETAL
. Factores Reguladores del crecimiento
. Sustancias de reserva nitrogenada para la síntesis proteica
. Productos finales de reacciones de detoxificación en los vegetales, (mutilación,
condensación, ciclación, etc.)
. Función protectora frente al ataque de depredadores por su sabor amargo y por su toxicidad
DISTRIBUCIÓN Y ESTADO EN LA NATURALEZA
. Distribución restringida a un cierto número de familias y géneros.
. La mayoría en dicotiledóneas: retaceas, Loganiáceas, Apocináceas, Solanáceas, Rubiáceas,
Magnoliáceas, Ranunculáceas, Menispermeáceas, Anonáceas y Papaveráceas. (todos sus
géneros)
. Estructura sencilla: en especies no relacionadas filogenéticamente (nicotina)
. Estructura compleja: marcadores quimiotaxonómicos. Una sola familia (hiosciamina en
Solanáceas), género quinina en cinchona) o especie.
. Localización organográfica: bulbos(cólchico), raíces (ipecacuana), rizomas (hidrastis), cortezas
(quinas), sumidades (efedras), hojas (belladona), frutos (pimienta), y semillas (nuez vómica).
. Localización histológica. Tejidos periféricos: tegumentos de semillas, capas externas de
cortezas de tallos y raíces, epidermis y capas subepidérmicas de hojas, etc.
-
Estado natural: forman sales en el citoplasma celular, se combinan con los ácidos
orgánicos presentes en los fluidos celulares.
CLASIFICACIÓN (ORIGEN BIOSINTÉTICO)
Alcaloides derivados de la ornitina y de la lisina
a.
b.
c.
d.
Tropánicos
Pirrolicidínicos
Piperidínicos
Quinolicidínicos
Alcaloides derivados de fenilalanina y de tirosina
e. Feniletilamínicos
f. Isoquinoleínicos
Alcaloides derivados del triptófano
g. Indólicos
h. Quinoleínicos
ALCALOIDES DE ORIGEN DIVERSO
i.
j.
Derivados de la histidina: imidazólicos
Derivados del metabolismo terpénico: Diterpénicos
Esteroídicos
Otros Alcaloides: Bases Xánticas
EXTRACCIÓN Y PURIFICACIÓN
. Preparación del material vegetal: Los alcaloides forman sales (ácidos minerales u orgánicos)
o se encuentran combinados (taninos). Descomposición previa de estas combinaciones con OH
alcalinos o amoníaco.
. Los métodos de extracción se basan en las características F.Q. :
a. solubilidad
b. estado físico: sólidos (fijos) o líquidos (volátiles).
EXTRACCIÓN DE ALCALOIDES SÓLIDOS Y LÍQUIDOS
. En medio ácido: se agota la droga pulverizada por el agua o el alcohol acidulados,
mediante maceración, percolación, digestión o decocción.
. En medio básico: se macera la droga con una solución acuosa de una base mineral;
se trata con un disolvente orgánico. Maceración.
. Extracción Mixta: se trata el polvo con un ácido diluido que forme sales muy solubles
en el agua; se alcaliniza inmediatamente el medio en presencia del polvo y se agota por
los disolventes orgánicos.
EXTRACCIÓN DE ALCALOIDES VOLÁTILES
Por destilación en corriente de vapor de agua, en medio alcalinizado por una base fija.
PURIFICACIÓN
-
1. Cambio de disolvente
paso de polar a apolar (disolv. Orgánico). Si la extracción se ha realizado en medio ácido.
Cambio de fase de apolar a polar. Cuando la extracción se ha realizado en medio básico.
2. Resinas cambiadoras de iones
3. Cromatografía en columna
4. Cromatografía en capa fina
5. Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)
VALORACIÓN
1.
2.
3.
4.
5.
Gravimetría
Volumetría: alcalimétricos, acidimetría indirecta, acidimetría directa.
Colorimetría
Espectrofotometría
Cromatografía: CP, CCF, CG, HPLC
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
INTERÉS FARMACOLÓGICO
-Sistema Nervioso Central
¾ Estimulantes
¾ Depresores
¾ Alucinógenos
- Sistema Nervioso Vegetativo
¾ Estimulantes o bloqueantes del simpático
¾ Estimulantes o bloqueantes del parasimpático
HERRAMIENTA DE INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA
Algunos actúan sobre receptores de membrana o enzimas importantes del
funcionamiento de las células y enzimas importantes del funcionamiento de las células y su
activación o inhibición permite un mejor conocimiento del mecanismo de acción de fármacos.
INTERÉS TOXICOLÓGICO
¾ hepatotóxicos y cancerígenos
¾ efectos alucinógenos
ALCALOIDES DERIVADOS DE ORNITINA Y LISINA (Tema 18)
A.
B.
C.
D.
Tropánicos
Pirrolizidínicos
Quinolizidínicos
Piperidínicos
A. ALCALOIDES TROPÁNICOS
-
Distribución restringida en la naturaleza
Solanáceas y Eritroxiláceas
ESTRUCTURA QUÍMICA
. Bicíclica: Unión anillo pirrol y anillo piperidínico, compartiendo 2C
. Biogénesis: Condensación derivado de ornitina con 3 C (vía del acetato)
. Nomenclatura del tropano: 8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) octano
. Alcaloides naturales: esterificación de 3-hidroxi-tropanos con ácidos orgánicos
ALCOHOLES TROPÁNICOS
. Conformación en silla del anillo piperidínico. Dos tipos de estructuras:
¾ 3-α-hidroxitropano o tropanol
¾ 3-β-hidroxitropano o pseudotropanol
. 3-hidroxitropano: óptica/ inactivo, formas meso, quiralidad opuesta
. Oxigenado en 6,7 (grupo epoxi) → escopanolol
. Función carboxílica en 2β → ecgonina
ÁCIDOS
. Estructuras:
Alifáticas: acético, butírico, isovalérico, angélico, tíglico
Aromáticos: trópico, apotrópico, truxílico
. Alcaloides tropánicos de Solanáceas tienen quiralidad debido a 1 C asimétrico en el ácido
trópico (S).
CLASIFICACIÓN DE ALCALOIDES TROPÁNICOS
1. Derivados del tropanol escopolamina, (-)hiosciamina, apoatropina. (Solanáceas.)
2. Derivados del pseudotropanol
3. Derivados de la ecgonina cocaína, cinamoilcocaína. Exclusivos de Eritoxiláceas
4. Dímeros: diésteres de ácidos dicarboxílicos
DISTRIBUCIÓN EN LA NATURALEZA: En algunas familias de Angiospermas:
- Solanáceas: atropa, Datura, Hyoscyamus, Duboisia y mandrágora
- Eritroxiláceas: Erythroxylon (cocaína)
- Proteáceas
CARACTERIZACIÓN
-
Reacciones generales de precipitación: Bouchardat, Mayer, Dragendorff
Reacciones de coloración específicas de grupo
DERIVADOS DEL TROPANOL
Reacción de Vitali-Morin
. Nitración del alcaloide base con ácido nítrico fumante
. Los derivados nitrados se redisuelven en acetona → color violeta en presencia de KOH
alcohólica
DERIVADOS DEL PSEUDOTROPANOL (INTERÉS X COCAÍNA)
. Reacción con tiocianato de cobalto: azul-turquesa
. Reacción con dimetilaminobenzaldehído: rojo (100ºC, 3 min)
. Reacción con permanganato: cocaína precipita (cristales violeta rosados)
REACCIONES COMPLEMENTARIAS
-
Espectros UV
CCF + Dragendorff o iodoplatinato como reveladores
Cromatografía de gases + E. masas (+ fiable)
EXTRACCIÓN
-
Bacisidad: son aminas terciarias alifáticas. Extracción en medio acuoso y orgánico en
función del pH
Actividad óptica: se racemizan fácilmente durante la extracción. Moléculas frágiles por ser
ésteres. Ej/
a. (-)hiosciamina se descompone en tropanol y ácido trópico
b. Cocaína se hidroliza en ecgonina, metanol y ácido benzoico. La
hidrólisis “suave controlada” produce benzolilecgonina.
ALCALOIDES TROPÁNICOS
PURIFICACIÓN
. Cromatografía en columna de alúmina o SG
. Cromatografía en contracorriente (DCCC)
. HPLC semipreparativa, sola o acoplada en EM
VALORACIÓN
Reacción con azul de bromofenol→ complejo amarillo a 411 nm (pH 3.5). Método general,
rápido y sensible.
DERIVADOS DEL TROPANOL
¾ Método General: acidimetría acuosa o protometría en medio no acuoso.
Contenido total de alcaloides se expresa en hiosciamina.
¾ Reacción de Vitali-Morin: coloración a 550 nm Curva de calibración de
atropina en cloroformo.
¾ Radioinmunoensayo (RIA): más sensible (pg-ng) y selectivo. Para atropina y
escopolamina
¾ Elisa: Se utiliza para escopolamina
DERIVADOS DEL PSEUDOTROPANOL
COCAÍNA: alcaloide mayoritario de Erythroxylon coca y Reytroxylon novogranatense. El
rendimiento se aumenta transformando los distintos alcaloides en benzoliecgonina.
¾ Cuantificación de Cocaína en muestras biológicas
. La detección es posible si se ha ingerido recientemente debido a su rápida
hidrólisis y corta semivida biológica.
. La detección en orina del metabolito mayoritario: Benzoilecgonina.
. Alcalinización de la orina, extracción con cloroformo y cuantificación por CGEM.
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
Derivados del Tropanol:
Atropina y Escopolamina
-
Actividad parasimpaticolítica
Antagonistas competitivos de los R colinérgicos muscarínicos
Relación estructura-actividad: la cuaternización del N favorece la unión al R muscarínico.
1. Efectos farmacológicos
¾ A nivel ocular: midriasis y cicloplejía
¾ Reducen secreciones: lagrimal, traqueobronquial, salival, gástrica, así como
peristaltismo intestinal y tono de vía urinarias.
¾ A nivel cardíaco: incrementan la automaticidad del nodo sinusal y la función
aurículoventricular → taquicardia
¾ Aparato respiratorio: broncorrelajación
¾ SNC
. Atropina: agitación, irritabilidad y desorientación; alucinaciones y delirio →
coma y muerte por parálosos bulbar.
. Escopolamina: sedación, somnolencia, amnesia, acción anticinetósica y
actividad antiparkinsoniana.
2. Empleos:
¾ Relajantes de musculatura lisa abdominal
¾ Espasmolíticos en dolor agudo gastrointestinal, cólicos hepáticos y nefrótocos,
en ginecología y radiología.
¾ En oftalmología como midriáticos y ciclopléjicos.
¾ Atropina: Reductor de hipersecreción nasal y bronquial, broncodilatador.
Tratamiento de bradicardias y en reanimación cuando se produce parada
cardíaca asistólica.
¾ Atropina y Escopolamina: medicación preanestésica para prevenir la
aparición de reflejos vagales que alteran el ritmo cardíaco. Antisialogogos,
durante la anestesia para evitar efectos muscarínicos de fármacos
anticolinesterásicos. (↓ secreción saliva……) Antídoto en intoxicaciones por
insecticidas organofosforados inhibidores de las colinesterasas.
¾ Escopolamina: profilaxis de naúseas y vómitos asociados a cinetosis
(antiemético)
3. Efectos Tóxicos
Su ingestión produce intoxicación aguda en niños:
sequedad de boca
trastornos en la acomodación ocular con visión borrosa
anomalídades en la conducción cardíaca
retención urinaria e íleon adinámico
síntomas centrales leves: alteración de la memoria, de la capacidad de atención
y ataxia. Alucinaciones y convulsiones.
¾ A dosis mayores: pérdida de conciencia y muerte por depresión de los centros
rspiratorios.
¾
¾
¾
¾
¾
COCAÍNA
1. Efectos Farmacológicos
¾ Potencia el tono simpático: mediante la inhibición de la recaptación de NA,
dopamina y serotonina. Incremento de NA en la sinapsis → vasoconstricción,
hipertensión, taquicardia y midriasis.
¾ Anestésico local: inhibición de la conducción nerviosa mediante bloqueo de los
canales de Na.
¾ SNC: excitación y euforia, reduce el apetito y sensación de fatiga. Nervisismo,
confusión, alteraciones en la percepción e ideación paranoide, desarrollo de
tolerancia y dependencia psíquica.
2. Empleos
¾ Primer anestésico local: uso de análogos sin efectos psicoestimulantes.
¾ Broncoscopias, endoscopias e intubación nasotraqueal previa a cirugía
maxilofacial.
3. Efectos tóxicos
¾ Toxicidad Aguda: arritmias, infarto de miocardio, paro cardíaco, hipertensión,
hemorragia cerebral
¾ Embarazo: retraso en el crecimiento, parto prematuro, muerte fetal.
¾ Consumo crónico: alteraciones del comportamiento y personalidad (ansiedad,
deprsión, paranoia, agresividad), Dependencia psíquica. Rinitis crónica y lesión
de la mucosa con perforación del tabique nasal (vía nasal)
4. Cocainomanía
¾ Clorhidrato: administración IV o inhalada
¾ Base: fumada (crack)
¾ Efectos en 3-5 min Tras su inhalación (máx en 20 min) semivida de eliminación
corta, 1 h aprox./desarrollo de tolerancia.
¾ Capacidad adictógena: rapidez de inicio y finalización de su acción euforizante.
Patrón de comportamiento distinto al de otras drogas.
¾ Fases del síndrome de abstinencia:
i. síntomas de fatiga, depresión, somnolencia y resaca intensa durante los
primeros 4 días.
ii. Ansiedad y deseo de consumir la droga (hasta 10 semanas)
iii. Fase de extinción con crisis esporádicas de depresión, ansiedad y
anhelo por la droga.
¾ autoadministración en animales: capacidad gratificante. Refuerzo positivo:
activación de vías dopaminérgicas del sistema de recompensa a nivel
mesocorticolímbic; participación de las vías noradrenérgicas y serotonérgicas.
B. AlCALOIDES PIRROLIZIDÍNICOS
Metabolitos secundarios: toxicidad en animales y humanos.
ESTRUCTURA QUÍMICA
¾
¾
¾
¾
heterociclo nitrogenado con 2 anillos pirrólicos
Biogénesis: condensación de ornitina
Nomenclatura: 1-azabiciclo (3.3.0) octano
Unión de aminoalcoholes (necinas), derivados de pirrolizidina, con 1 ó 2 ácidos
alifáticos carboxílicos (ácidos nécicos).
TIPO DE NECINAS
Según grado de hidroxilación: mono-(hidroximetil, C-1), di,tri- y tetralcohólicas
(hidroximetil, C-3):
¾ Doble enlace en 1-2: hepatotoxicidad
¾ Oxidación en 8 con apertura de la estructura bicíclica (otonecina)
ÁCIDOS NÉCICOS
¾ Sencillos: C5, Tíglico, Angélico
¾ Específicos:
C7: lasiocárpico, viridiflórico
C8: monocrotálico
C10: senecínico
DISTRIBUCIÓN EN LA NATURALEZA
Borragináceas: Borago, Symphytum
Asteráceas: Senecio, Petaites, Tussilago
Fabáceas: Crotalaria
Orquidáceas: Phalaenopsis
Apocináceas: Parsonsia
EXTRACCIÓN Y CARACTERIZACIÓN
¾ Extracción: N-óxidos pirrolizidínicos se reducen a las bases libres
¾ Caracterización: reacciones generales de precipitación de alcaloides en
soluciones acuosas ácidas
ELUCIDACIÓN ESTRUCTURAL
¾ IR: instauraciones, hidroxilos, éster
¾ 1H-RMN: diferencia monoésteres y diésteres acíclicos de ésteres cíclicos
¾ EM: diferencia necinas saturadas de insaturadas
VALORACIÓN
¾ Espectrofotometría: formación de los derivados pirrólicos
¾ Detección con solución ácida 4-metilaminobenzaldehído → color magenta (565
nm)
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
Borragináceas
¾ Borago officinalis L. Borraja. En alimentación. Uso como antiinflamatorio,
emoliente y diurético
¾ Symphytum officinale L. En fracturas, heridas y torceduras, e interna- en
trastornos gastrointestinales y respiratorios.
Asteráceas
¾ Senecio vulgaris L. y Senecio jacobea L. (Hierba de Santiago) antiespasmódico
en trastornos ginecológicos, varices y hemorroides.
¾ Eupatorium cannabinum L. ; Petasiteshybridus L. ; Tussilago fárfara L.
afecciones respiratorias , gastrointestinales. Bloqueante neuromuscular,
actividad antitumoral.
TOXICIDAD
¾ Buena absorción gastrointestinal → hidrólisis por estearasas → necinas
eliminables → No Toxicidad
¾ Toxicidad hepática (también pulmonar)
Ácidos carboxílicos ramificados: impedimento estérico de la hidrólisis →
metabolismo oxidativo hepático → estructuras pirrólicas:
Agentes alquilantes muy reactivos: Reacción con sistemas nucleofílicos de
enzimas y ácidos nucleicos. Uniones cruzadas entre las dos cadenas de DNA→
Carcinogénesis.
C. ALCALOIDES QUINOLIZIDÍNICOS
¾ Derivados del metabolismo de lisina
¾ Familias: fabáceas, berberidáceas, solanáceas, ranunculáceas, quenopodiáceas
y rubiáceas
ESTRUCTURA QUÍMICA
¾ Quinolizidinas: heterociclo nitrogenado bicíclico, procede de la lisina
¾ Clasificación: bicíclicos, tricíclicos y tetracíclicos
CARACTERIZACIÓN, EXTRACCIÓN Y PURIFICACIÓN
¾ Reacciones grales. De precipitación de alcaloides en soluciones acuosas ácidas
¾ Extracción en Soxhlet con metanol y extracción acuosa u orgánica (según pH)
¾ HPLC o CG, separación de enantiómeros, efímeros en C-11 ó C-6, isómeros cis
y trans. GC-EM mayores ventajas.
¾ Elucidación estructural: IR, EM, 13C-RMN (diferencias isómeros)
VALORACIÓN
¾
¾
¾
¾
Gravimetría
Tritrimetría con ácido p-toluensulfónico
Fotometría con azul de bromocresol o I2/IK
RIA o métodos inmunoenzimáticos ELISA
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
Esparteína, Cytisus scoparius Link. (retama negra):
¾ bloqueante ganglionar. Se usó como antiarrítmico porque disminuye la
conductividad, frecuencia y amplitud de las contracciones.
¾ Periféricamente: acción bloqueante neuromuscular.
¾ Bloqueante de canales de K+, a nivel pancreático estimula la secreción de
insulina.
¾ Propiedades oxitócicas: inductor del parto
¾ Alcaloide aislado: en estudios de metabolismo de fármacos: citocromo P-450
¾ Extracto seco, tintura o extracto droga: afecciones cardíacas.
D.ALCALOIDES PIPERIDÍNICOS
Núcleo piperidina: carácter muy básico. Extracción en solución acuosa ácida.
Punica granatum L. (corteza de granado): actividad antihelmíntica
Piper: condimento
Lobelia inflata L. utilizada como sucedáneo del tabaco
Contiene: (-)lobelina mayoritario, lobelanina y lobelanidina
Tintura y exto. Fluido de lobelia: incluidos en distintas farmacopeas, como antiasmático,
mucolítico y expectorante.
Sulfato de lobelina: deshabituación del tabaco
¾
¾
¾
¾
-
Lobelina:
¾ Actividad mixta agonista-antagonista sobre R nicotínicos
¾ A nivel periférico: estimulante ganglionar, posteriormente efecto bloqueante.
¾ Analéptico: reanimación de recién nacidos con apnea, efecto transitorio e
inciertos(2 años), estrecho margen terapéutico, depresión cardiorrespiratoria
¾ SNC: estudio de acciones relacionadas con el estímulo de los R nicotínicos
neuronales (ansiolítica, mejora la memoria y el aprendizaje).
TEMA 19 ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA
-
FENILETILAMÍNICOS
ISOQUINOLEÍNICOS
CLASIFICACIÓN QUÍMICA
-
¾ Alcaloides derivados de Feniletilamina
¾ Alcaloides derivados de Isoquinoleína
¾ Alcaloides derivados de Bencilisoquinoleína
Bencilisoquinoleínas
Bisbencilisoquinoleínas
Aporfinoides
Protoberberinas y derivados
Morfinanos
Feniletilisoquinoleínas
Isoquinoleín-monoterpenos
Alcaloides de Eritrina
Alcaloides de Amarilidáceas
VARIANTES
¾ En forma de sal en la planta: extracción con agua o mezclas hidroalcohólicas
(opio)
¾ Morfina (tb alcoholes fenólicos): solubles en álcalis diluídos, Ca(OH)2. Se
precipita con cloruro amónico o ajustando pH en función del pka.
¾ Colchicina: soluble en agua, alcohol y cloroformo poco soluble en éter etílico o
hexano. Se extrae con mezclas hidroalcohólicas. Destilación del alcohol y
extracción con cloroformo: - Fase orgánica: colchicina
- Fase acuosa : colchicósido
VALORACIÓN
¾ Volumetría: método clásico
¾ Espectrofotometría cuantitativa
¾ HPLC: en opio se cuantifica el área del pico del cromatograma correspondiente
a la morfina
¾ Protocolo general: valoración con ácido y base en medio acuoso o con ácido
perclórico en medio anhidro (ácido acético), se expresa en % alcaloides totales
referidos al alcaloide mayoritario.
¾ Espectroscopia cuantitativa
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
FENILETILAMINAS
- Aminas simpaticomiméticas: efedrina
- Aminas alucinógenas: mescalina
EFEDRINA
¾ Simpaticomimético indirecto, actúa liberando NA de las terminaciones
adrenérgicas y evitando su recaptación. Agonista B-adrenérgico
¾ Uso como brocodilatador local en asma bronquial (↓uso x efectos indeseables)
¾ Frecuente utilización en jarabes antitusígenos, anticatarrales, antigripales.
¾ Uso como vasoconstrictor local en rinitis y sinusitis; disminuye rinorrea y
descongestiona fosas nasales.
¾ Droga: Ephedra cinica (Ephedraceae)
¾ Prohibido por el Comité Olímpico Internacional: doping o dopaje.
CATINONA, CATINA O NOR-PSEUDOEFEDRINA
¾ psicoestimulante similar a anfetaminas: aumenta la concentración y esfuerzo
físico y disminuye LA SENSACIÓN DE FATIGA Y SUEÑO
¾ Dependencia psíquica
¾ Droga: hojas de Catha edulis (Celastraceae)
MESCALINA
¾ psocodisléptico, propiedades similares al LSD, menos potente. Uso prohibido
por la OMS
¾ Modelo para síntesis de análogos estructurales con mayor efecto.
¾ Droga: peyote, Lophophora williamsii (Cactaceae)
BENCILISOQUINOLEÍNAS
PAPAVERINA
¾ Se encuentra en el opio
¾ Relajante de músculo liso. Antiespasmódico intestinal, a nivel vesical y uterino
¾ Mecanismo musculotropo: inhibición de la fosfodiesterasa y bloqueo de los
canales de calcio
¾ Vasodilatador pero no con fines clínicos
¾ Carece de efectos a nivel de SNC
BISBENCILTETRAHIDROISOQUINOLEÍNAS
D-TUBOCURARINA (CURARE)
¾ Curarizante no despolarizante
¾ Bloquea competitivamente los R nicotínicos de la membrana postsináptica en la
unión neuromuscular → parálisis progresiva de los músculos estriados.
¾ El efecto comienza por la musculatura de los ojos, cara, faringe, miembros,
abdomen, respiratorio y diafragma, llegando a parálisis total.
¾ Usos en intervenciones quirúrgicas abdominales, de la cavidad torácica y
fracturas de miembros, disminuyendo o anulando el tono muscular.
¾ Administración parenteral: gran polaridad por la presencia de un N cuaternario
¾ Uso en obstetricia, no atraviesa la barrera BHE ni BP. Efecto reversible, dura
aprox. 30 min, recuperación del tono muscular de forma inversa.
¾ Actúa en la membrana postsináptica del ganglio, reduciendo la amplitud del
potencial postsináptico excitador rápido y reduciendo la PA.
¾ Libera histamina de los mastocitos → broncoespasmo (efecto indeseable).
¾ Droga: corteza de Chodrodendron tomentosum (Menispermaceae)
APORFINOIDES
Interés químico y quimiotaxonómico. Poca relevancia farmacológica.
APORMOFINA
¾ derivado semisintético de la morfina
¾ empleo como emético ( más efectivo que la morfina)
¾ Agonista D2 dopaminérgico, a nivel central estimula la zona quimiorreceptora
gatillo
¾ Propiedades antiparkinsonianas
BOLDINA
¾ Obtención de la hoja de boldo .Peumus boldus (Monomiaceae)
¾ Propiedades digestivas
BULBOCAPNINA
¾ Propiedades dopaminérgicas
¾ Empleo en farmacología experimental, sin aplicación Terapéutica
PROTOBERBERINAS Y DERIVADOS
NOSCAPINA
¾ Antitusígeno aislado del opio que actúa a nivel central y periférico
¾ Carece de los efectos indeseables de los morfinanos
BERBERINA
¾ Antimicrobiano y anticanceroso
¾ Responsable de la actividad antiséptica y antidisentérica de la raíz de Berberis
vulgaris (Berberidaceae), rizoma de Coptis chinensis (Ranunculaceae), raíz de
Phellodendron amurense (Rutaceae)
BISCULINA
¾ Antagonista competitivo de los R GABA-A con propiedades convulsivantes, que
actúa a nivel SNC
¾ Carece de empleo medicinal
¾ Interés para estudios experimentales
MORFINANOS
MORFINA
¾ El más importante de este grupo, el mayoritario y más activo del opio
¾ Potente analgésico, actúa selectivamente sobre los receptores opiáceos a nivel
SNC
¾ Admn. parenteral: absorción digestiva irregular. Liposoluble, atraviesa fácilmente
barreras biológicas (BHE, BP)
¾ Atraviesa la BHE, agonista de receptores μ, σ y κ con gran afinidad
¾ A nivel SNC: analgesia, reduce la sensación de dolor o nocicepción y el
componente afectivo. Activo frente a dolores agudos y crónicos, muy efectivo en
el tratamiento de dolores viscerales.
¾ Produce euforia y bienestar, reduciendo la ansiedad y agitación asociados al
dolor. También puede provocar disforia.,
¾ Produce depresión respiratoria, aumentando la PCO2 arterial y ↓ la sensibilidad
del centro respiratorio a la misma.
¾ Elimina el reflejo de la tos actuando sobre su centro regulador (antitusígeno)
¾ Provoca vómito actuando sobre la zona quimiorreceptora del área postrema
medular
¾ Efectos periféricos: incrementa el tono muscular ↓ la actividad propulsora,
contrae los esfínteres pilórico, íleopilórico y anal, ↑ el tono del intestino delgado
y reduciendo las secreciones. Actúa como antidiarreico , produciendo
estreñimiento severo
¾ Otros Efectos importantes: fuerte miosis, liberación de histamina de
mastocitos provocando reacciones locales, hipotensión y bradicardia;
inmunosupresión; contracción de esfínter de Oddi aumentando la P vesical;
retención urinaria por contracción de esfínteres.
¾ Efectos Indeseables: rápida aparición de tolerancia o necesidad de aumentar
la dosis, dependencia psíquica marcada por la necesidad imperiosa de tomar el
fármaco o compulsión y dependencia física caracterizada por el síndrome de
abstinencia (estado de sopor, sudoración, posterior excitación, dolor muscular y
articular, ansiedad, insomnio, nauseas, vómitos, calambres abdominales,
diarrea, midriasis, taquicardia y agitación respiratoria).
CODEÍNA
¾ Agonista μ, 20% de la potencia analgésica de la morfina
¾ Agonista κ y σ: en el 2º caso con afinidad y potencia similar a la morfina
¾ Empleo como analgésico asociado a otros fármacos como salicilatos o
paracetamol.
¾ Potente antitusígeno, deprime el centro de la tos a dosis subanalgésicas y con
menores efectos indeseables: depresión respiratoria, liberación de histamina,
broncoconstricción, etc.
¾ Empleo como antidiarreico
¾ Vía de adm. oral: buena absorción GI. En su metabolismo se genera
parcialmente morfina.
TEBAÍNA
¾ Sin utilidad Terapéutica: carece de acción analgésica; es espasmógeno
¾ Se obtiene para la semisíntesis de morfina, nalorfina, etorfina, naloxona,
buprenorfina, etc.
OPIO
¾ látex desecado obtenido por incisión en las cápsulas inmaduras de la
adormidera o Papaver sofniferum
¾ Empleo terapéutico como antidiarreico. El efecto espasmógeno de los
morfinanos es contrarrestado por las propiedades antidiarreicos de morfina y
codeína
¾ Cápsulas y paja de adormidera: obtención de alcaloides por extracción con
disolventes. Obtención de alcaloides también a partir de P. bracteatum,
alcaloide mayoritario tebaína, fácilmente transformable en los de interés
terapéutico
¾ Como euforizantes en los países productores
FENILETILISOQUINOLEÍNAS Y DERIVADOS
COLCHICINA
¾ El fármaco más efectivo en el tratamiento y prevención del ataque agudo de
gota
¾ Se une a la tubulina inhibiendo su polimerización, evita la migración de los
neutrófilos que fagocitan urato
¾ Propiedad antimitótica: detiene la división celular en metafase. Manipulación
genética vegetal para obtener individuos poliploides → jardinería y alimentación
¾ Alteraciones digestivas y hematológicas. No existen antagonistas o antídotos
¾ Droga: semillas y bulbo de cólchico, Colchicum autumnale (Lilliaceae) No se
utiliza en terapéutica.
ISOQUINOLEÍN-MONOTERPENOS
EMETINA
¾ Como expectorante: aumenta y fluidifica el esputo por un mecanismo reflejo.
¾ Induce el vómito, mediante un reflejo visceral aferente mediado por R
serotonérgicos
¾ Antiamebiano. Sólo se administra cuando existe resistencia a otros
antiamebianos (control médico y régimen hospitalario, gran toxicidad).
¾ Adm. parenteral debido a su poder irritante gástrico
¾ Droga oficinal: raíz de ipecacuana, Chephaelis ipecacunha (Rubiaceae) de
Brasil o C. Acuminata de Costa Rica.
TEMA 20 ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTÓFANO: INDÓLICOS
ESTRUCTURA Y BIOSÍNTESIS
¾ Un N en el núcleo del indol y otro N separado por dos C de la posición 3 del
anillo indólico
¾ Condensación de triptamina (descarboxilación del triptófano) y un aldehído o
cetoácido : B-carbolina ( si R. de Mannich afecta C2)
Indolenina ( si afecta al C3)
Triptófano
DETECCIÓN
¾ Reactivo de Van Urk (p-dimetilaminobenzaldehído acidificado) coloración azul
(590 nm) con los alcaloides del cornezuelo del centeno.
¾ Sulfato de amonio cérico acidificado: coloraciones según la estructura
¾ Mezcla de FeCl3 y HClO4 : detección de alcaloides de Rauvolfia.
¾ Ácido fórmico: fluorescencia azul al UV con los alcaloides de Cinchona.
CLASIFICACIÓN
-
Derivados simples del triptófano
Alcaloides indólicos tricíclicos
Alcaloides tipo esgolina
Alcaloides monoterpénicos indólicos
Alcaloides quinoleínicos
DERIVADOS SIMPLES DEL TRIPTÓFANO
¾ No se utilizan en Medicina
¾ Serotonina: neurotrasmisor del SNC, mediador de inflamación alérgica, produce
contracción de vasos y músculo liso (frutas y nueces)
¾ Psilocina y psilocibina: alucinógenos de los hongos Psilocybe, Conocybe y
Steopharia, responsables de las intoxicaciones por hongos.
¾ Melatonina: síntesis de la gándula pineal de mamíferos, actúa sobre las
gónadas femeninas y es responsable del ritmo diurno y estacional.
¾ Modelo para la síntesis de nuevos medicamentos
DERIVADOS INDÓLICOS TRICÍCLICOS
-
Los más importantes desde el punto de vista Clínico:
FISOSTIGMINA
¾ semillas maduras y desecadas del Haba de Calabar ( Physostigmina
venenosum Balfour, Leguminoseae).
¾ Inhibe la acetilcolinesterasa → inhibe la hidrólisis de acetilcolina → efecto
colinérgico más duradero
¾ En prevención de la toxicidad por fármacos anticolinergicos sobre SNC y en
glaucoma.
¾ Eficaz en enfermedad de Alzheimer
¾ Antídoto importante en intoxicaciones por atropina y difenilhidramina
¾ Modelo para la síntesis de neostigmina, piridostigmina y distigmina
ALCALOIDES TIPO ERGOLINA
CORNEZUELO DEL CENTENO: esclerocio del hongo Clavisps purpurea Tuslane
(Clavicipitaceae) que se desarrolla en el ovario del centeno.
1.
-
Los alcaloides son los PA del cornezuelo. Se clasifican en 3 grupos:
Ergometrina (o Ergonovina)
Ergonovina: produce efecto oxitócico. Diagnóstico de angina Prizmetal.
Ergonovina y metilergonovina: prevención de la hemorragia postparto causada por atonía
uterina.
2. Ergotamina:
- Ergotamina y dihidroergotamina: tratamiento sintomático de la migraña
- Dihidroergotamina: tratamiento de la hipotensión ortostática. Profilaxis de la trombosis en
cirugía, en combinación con heparina
3. Ergotoxina: Ácido Lisérgico como precursor
- Dihidroergocristina: vasodilatador periférico
- Dihidroergocriptina: tratamiento de Parkinson
- Codergocrinmesilato: (mezcla de alcaloideshidratados de ergotoxina)<. Uso en geriatría para
la insuficiencia cerebrometabólica y cerebrovascular.
- Bromocriptina: inhibidor de la secreción de prolactina . Tratamiento corto de amenorrea,
galactorrea o infertilidad femenina asociada con hiperprolactinemia. Prevención de la ictericia
postparto o abirto. Tratamiento de Parkinson idiomático o posencefálico. Tratamiento de
acromegalia, como terapia adjunta a cirugía o radioterapia.
ALCALOIDES MONOTERPÉNICOS INDÓLICOS
-
Unión de triptamina (derivado del triptófano) con secologanina
Distribución: Loganiaceae, Apocynaceae y Rubiaceae
NUEZ VÓMICA
¾ semilla madura y desecada del Strychnos nux.vomica L. (Loganiceae)
¾ Fuente de obtención de estricnina para investigaciones fisiológicas y
neuroanatómicas. Uso en preparados venenosos para roedores y otros
animales. Muy tóxica, no posee uso clínico
¾ Estricnina: estimula SNC, convulsivante, estimula centros bulbares
respiratorios y cardiovasculares → hipertensión y bradicardia
RAUVOLFIA
¾ Rizomas y raíces desecadas de Rauwolfia serpentina /Apocynaceae)
¾ Reserpina: PA, depleciona La reserva de catecolamina y serotonina del SNC y
de las terminaciones nerviosas simpáticas. Tratamiento hipertensión levemoderada.
¾ Para reducir la frecuencia y severidad de ataques vaso-espásticos en pacientes
con Raynaud y otros desórdenes perféricos vasculares.
¾ En pacientes con hipertiroidismo que no respondan a propanolol.
QUEBRACHO
¾ corteza seca de Aspidosperma quebracho-blanco (Apocymaceae)
¾ (+/-) Yohimbina y aspidospermia
¾ como antitusivo y antiasmático
CORTEZA DE YOHIMBO
¾ Corteza de Pausinystalia yohimbe (Rubiaceae)
¾ Yohimbina: alcaloide principal bloqueo de los R adrenérgicos α 2. Acción
antidiurética, aumento de la frecuencia cardíaca y presión sanguínea. Se utilizó
vía oral en la impotencia sexual y por sus propiedades afrodisíacas.
VINCA
Catharantus roseus (Apocynaceae)
Vincristina y Vinblastina: alcaloides principales
Inhibidores mitóticos: interrumpen la división celular en metafase (Quimiterapia)
Inhiben la secreción de algunas hormonas (insulina, hormona tiroidea y
proteínas)
¾ Vincristina: inhibe la ARN-polimerasa y vinblastina la ADN polimerasa.
Estructura química y mecanismo de acción similares, se diferencian en su
acción tumoral y toxicidad (dosis -dependiente)
¾ Adm. IV de ambas: absorción intestinal impredecible. Toxicidad tisular por
extravasación
¾ Resistencia a estos alcaloides por mutación del gen tubulina
¾
¾
¾
¾
VINCRISTINA
¾ Activa en enfermedades neoplásicas: leucemia, linfomas, sarcomas y algunos
carcinomas.
¾ Adm. conjunta con prednisona: remisiones completas en leucemia linfocítica
aguda. (Niños)
¾ La inclusión de asparaginasa o daunorubicina prolonga remisiones libres de
enfermedad
¾ Regímenes similares en el tto. leucemias linfocíticas agudas de adultos
¾ Tratamiento de elección de la enfermedad de Hodgkin avanzada en el régimen
de MOPP ( mecloroetamina, vincristina, procarbazina y prednisona).
¾ No produce depresión severa de la médula ósea → útil en combinación con
agentes mielosupresivos.
¾ Reacciones Adversas: leucopenia, neuropatía periférica, parestesia y
alopecia.
VINBLASTINA
¾ Régimen de elección en el tratamiento del cáncer de testículos no
seminomatoso diseminado, en combinación con cisplatino y bleomicina
¾ Componente del régimen ABVD en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin
avanzada. Uso IV y nunca intratecal (neurotoxicidad fatal)
¾ Reacciones Adversa: leucopenia, meurotoxicidad, naúseas, alopecia, efectos
teratogénicos.
VINORELBINA
-
Derivado semisintético de vinblastina. Uso reciente como agente único o en combinación
con cisplatino para el tratamiento de cáncer avanzado de pulmón de células no pequeñas.
ALCALOIDES QUINOLEÍNICOS
QUINA
¾ Droga: corteza de conchota sp. (Rubiaceae)
¾ Alcaloides más importantes: quinina y quinidina
QUINIDINA
QUININA
¾ Antiarrítmico. Actúa directamente sobre la membrana bloqueando los canales de
Na*. Disminuye la conducción y prolonga el período refractario y suprime la
automaticidad de marcapasos ectópicos.
¾ uso como antimalárico y base del desarrollo de antimaláricos sintéticos:
Clroquina. Forma un complejo con una Hermina procedente de la degradación
de la Hb de los eritrocitos parasitazos, con efectos deletéreos sobre el
plasmodio y los eritrocitos.
¾ Alivio de calambres en los músculos de miembros inferiores durante el reposo
(calambres nocturnos)
¾ Toxicidad: niveles sanguíneos de quinina elevados por alcalinización de la orina
con bicarbonato sódico o acetazolamida. Antiácidos con aluminio disminuyen su
efectividad, retardando su absorción.
¾ Efectos secundarios: reacciones alérgicas de piel, tinnitus sordera ligera, vértigo
y depresión mental ligera. Ambliopía (a dosis grandes).
Camphotecha acuminata
¾ Campotecina: potente anticanceroso en leucemia linfocítica experimental
¾ 9-aminocamptotecina: actividad antitumoral en fase de ensayo clínico.
TEMA 21
ALCALOIDES DE ORIGEN DIVERSO
Derivados de la Histidina: IMIDAZÓLICOS
PILOCARPINA (Jaborandi: Pilocarpus, Rutaceae)
EXTRACCIÓN
¾ alcaliniczación moderada con carbonato sódico y extracción con benceno. El
ext. Bencénico se agita con ácido diluído (nítrico o HCl). La fase ácida se
alcaliniza y se extrae con cloroformo, realizándose una nueva extracción con
medio ácido a partir de la que se cristalizan los alcaloides en forma de sales.
CARACTERIZACIÓN
¾ CCF sobre gel de sílice
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
¾ Parasimpaticomimético. Efectos muscarínicos.
¾ Obtención de pilocarpina para oftalmología: produce miosis inicial y reduce la
presión intraocular. Tratamiento de glaucoma.
ALCALOIDES DITERPÉNICOS
LOCALIZACIÓN EN LA NATURALEZA
-
Acónito oficinal: raíz suberificada de Aconitum napellus, Ranuculaceae. Planta
espontánea de zonas montañosas y nitrificadas de Europa central y meridional,
especialmente España.
Aconitina: el alcaloide más importante.
EXTRACCIÓN Y CARACTERIZACIÓN
¾ Maceración con alcohol tertárico y posterior destilación de alcohol
¾ Disolución en agua del residuo (contiene los tartratos de alcaloide) alcalinización
con NaCO3 y extracción con éter.
¾ Destilación del éter → obtención de aconitina bruta
¾ Purificación mediante transformación sucesiva en sales (tartrato), tras nueva
extracción con éter en medio alcalino
¾ Cristalización en alcohol
¾ Caracterización: CCF cobre gel de sílice
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
¾ intoxicaciones accidentales al confundirla con vegetales comestibles
¾ Toxicidad debida a la aconitina: excita y luego paraliza las terminaciones
nerviosas periféricas y los centros bulbares.
¾ Vía externa: se empleó en el tratamiento de neuralgias de trigémino y ciática,
como anticongestivo, hipotermizante, sedante de la tos, antigripal . Uso como
antiinflamatorio en gengivitis, odontalgias o en gargarismos en caso de afonía
¾ Obtención de compuestos como insecticidas, parasiticidas…..
ALCALOIDES ESTEROÍDICOS
-
Núcleo ciclopentanofenantreno. Sintetizados a partir de colesterol.
LOCALIZACIÓN EN LA NATURALEZA
¾ Apocináceas: Holarrhena. La corteza del árbol contiene conesina
¾ Solanáceas: Solanum. La patata (S. tuberosum) contiene solanidina (trazas),
aumenta cunado germina → intoxicación por ingestión de tubérculos
germinados.
¾ Liliáceas: Veratrum. Los alcaloides más activos del rizoma: protoveratrina A y
protoveratrina B.
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
¾ Holarrhena y Solanum laciniatum . Hemisíntesis de algunas hormonas
esteroídicas.
¾ Veratros, como insecticida. Intoxicaciones accidentales pues su hábitat y
morfología son similares a los de genciana (materia prima para la fabricación de
licores y bebidas caseras)
¾ Veratrum viride: hipotensor, depresor cardíaco y sedante. Efectos más
uniformes a dosis bajas ya que afecta fundamentalmente a la presión
sanguínea, sin cambios importantes en respiración o frecuencia cardíaca.
BASES XÁNTICAS
LOCALIZACIÓN EN LA NATURALEZA
¾ Cafeína: proporción importante en las semillas de café y hojas de té. También
en Nuez de cola, hojas de mate y semillas de guaraná.
¾ Teobromina: semilla de cacao
¾ Teofilina: se obtiene mediante síntesis
EXTRACCIÓN, CARACTERIZACIÓN Y VALORACIÓN
¾ solubilidad: solubles en agua caliente, poco en agua templada e insoluble en
agua fría. Muy solubles en cloroformo, poco en alcohol e insolubles en éter
etílico.
¾ Bases xánticas en la Planta: combinadas con ácidos orgánicos o taninos. Se
añade un álcali para desplazarlas de dicha unión y se extraen con cloroformo,
diclorometano o tolueno.
CAFEÍNA
¾ extracción del té agotando la droga con agua hirviente y defecando con acetato
de plomo (precipitar los taninos). Purificación por cristalización en agua a
ebullición en presencia de carbón animal.
CARACTERIZACIÓN
¾ Dragendorff concentrado
¾ Reacción de la murexida, con peróxido en medio alcalino producen color rojoanaranjado.
IDENTIFICACIÓN
¾ microsublimación y reacción de la murexida
¾ CP o CCF y revelado con reactivo de Dragendorff concentrado
VALORACIÓN
¾
¾
¾
¾
Gravimetría
Volumetría
HPLC
Espectrofotometría (273 nm)
IMPORTANCIA FARMACOGNÓSTICA
¾ Fabricación de bebidas estimulantes: café, té, infusiones de mate, refrescos de
cola, de guaraná
¾ Café (cafeína) es estimulante del SNC. Aumenta la motilidad gástrica y el
peristaltismo intestinal e incrementa la diuresis. Puede producir insomnio,
trastornos nerviosos, gastralgias y adelgazamiento (cafeísmo) hábito,
taquicardia (contraindicado en hipertensos)
¾ Empleo terapéutico: la cafeína se asocia con analgésicos por su efecto depresor
del SNC. La teofilina en formulaciones retard, para combatir los efectos del
asma por su efecto broncodilatador.