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AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 288-295
OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
AJH-
Original
Inhibidores de la ECA, beta-bloqueantes,
bloqueantes del calcio y diuréticos para el
control de la hipertensión sistólica
Trefor Owen Morgan, Adrianne I.E. Anderson, Robert Jeffrey MacInnis
El objetivo de este estudio fue determinar cuál de los grupos
comunes de antihipertensivos es más eficaz para reducir la presión arterial sistólica (PAS) en ancianos con hipertensión no
tratada previamente y el porcentaje de pacientes controlados
con monoterapia única o secuencial. Se seleccionaron los sujetos a partir de pacientes que acudían a otras clínicas ambulatorias. Participaron en el estudio si la PAS era superior a 150 mm
Hg después de tres visitas. Los pacientes recibieron una dosis
baja y alta de cada una de las principales clases de fármacos o
placebo durante un mes cada uno. El estudio fue equilibrado,
con diseño aleatorio transversal con cinco períodos: placebo;
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina; β-bloqueantes; bloqueantes del calcio y diuréticos tiacídicos. La presión arterial (PA) se midió 24 a 26 horas después de la última
dosis. Se facilitó un cuestionario para determinar los efectos
secundarios en cada visita. Setenta y cuatro pacientes participaron en el estudio. Los β-bloqueantes no pudieron usarse en
15 pacientes debido a asma o broncoespasmo y éstos recibieron dos períodos de placebo (P).
Nueve de 66 pacientes recibieron P, 9 de 46, β-bloqueantes, 4 de 65, bloqueantes del calcio, 4 de 65, diuréticos y 1
de 62, inhibidores de la ECA que no progresaron a la dosis
más alta debido a efectos secundarios. Los descensos de la
PAS con los distintos fármacos comparados con el placebo
aleatorio fueron: bloqueantes de los canales de calcio 15
L
a presión arterial elevada (PA), que tiene un efecto
negativo sobre el pronóstico, se hace cada vez más
frecuente al envejecer la población. La presión arterial sistólica (PAS), en particular, aumenta, mientras que la
presión arterial diastólica (PAD) puede permanecer igual o
incluso descender. Esta elevación de la PAS es más predictiva de morbilidad y mortalidad que la PAD. En el Estudio
Departamento de Fisiología, Universidad de Melbourne y Clínica
de Hipertensión, Campus Repatriación, ARMC, Heidelberg, Victoria, Australia
© 2001 by the American Journal of Hypertension, Ltd.
Published by Elsevier Science, Inc.
mm Hg = diuréticos 13 mm Hg > inhibidores de la ECA 8
mm Hg = β-bloqueantes 5 mm Hg. El descenso de la presión arterial se correlacionó con el placebo (p<0,0005,
r=0,53 a 0,70). Cuando se corrigió respecto al placebo,
entre el 6% y el 15% de los pacientes en monoterapìa
alcanzaron la PAS objetivo (< 140 mm Hg). La monoterapia secuencial consiguió el objetivo en el 29%. Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, los bloqueantes del calcio y los diuréticos no tuvieron más efectos
secundarios que el placebo. Los pacientes tratados con βbloqueantes tuvieron más efectos secundarios y se redujo
la puntuación de bienestar. En ancianos, los diuréticos y los
bloqueantes del calcio son más eficaces para reducir la
PAS. Los β-bloqueantes fueron relativamente ineficaces, y
frecuentemente estuvieron contraindicados y produjeron
efectos secundarios. La monoterapia sólo consiguió el control en un número pequeño de pacientes. En pacientes
ancianos con hipertensión esencial, debería instituirse un
tratamiento con diuréticos o bloqueantes del calcio, pero
generalmente es necesario el tratamiento combinado para
conseguir el objetivo. Am J Hypertens 2001; 14: 241-7.
Palabras clave: Hipertensión, inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina, β-bloqueantes, bloqueantes del
calcio, diuréticos, hipertensión sistólica, ancianos.
de Hipertensión Sistólica en Ancianos (SHEP) se ha
demostrado que el tratamiento de la hipertensión sistólica
con un sistema basado en un diurético ha reducido el
número de episodios cerebrovasculares y coronarios. El
estudio del Consejo de Investigación Médica (MRC)4 y el
Estudio Sueco de Ancianos con Hipertensión (STOP)5,
ambos realizados con ancianos, han demostrado que se
produce una mejoría en la mortalidad por ictus, infarto de
miocardio y muerte súbita, usando un tratamiento diurético
que contenía un diurético liberador de potasio. En estos
dos estudios, los diuréticos parecían ser más eficaces que
0895-7061/97/$17.00
PII S0895-7061(97)00327-0
HIPERTENSIÓN SISTÓLICA EN EL ANCIANO
los β-bloqueantes para reducir la PA, y en el estudio MRC,
los β-bloqueantes se toleraban relativamente. En el primer
estudio MRC6 y en el estudio MRC en ancianos4 se compararon los diuréticos con los β-bloqueantes y con el placebo en relación con el resultado de la mortalidad. Los diuréticos mejoraron claramente la mortalidad en ambos
estudios, mientras que el efecto de los β-bloqueantes fue
dudoso en el primer estudio y no consiguió mejores resultados que el placebo en el estudio MRC en ancianos.
Recientemente, se ha comprobado que los bloqueantes de
los canales de calcio dihidropiridínicos7 mejoran el pronóstico en ancianos con hipertensión sistólica y actualmente se
están realizando estudios8,9 para determinar si los inhibidores
de la enzima conversora de angiotensina (ECA) ejercen un
efecto similar, mejorando la hipertensión y el resultado después de un ictus.
En general, podría parecer, particularmente en relación con
el resultado del ictus, que la reducción de la PA es la variable
crítica y que la mejoría se produce independientemente del
fármaco que se utilice. La situación puede ser diferente en
relación con el infarto de miocardio y la muerte súbita, donde
no se ha conseguido la mejoría del resultado esperada en estudios clínicos10.
Este estudio se emprendió para determinar qué tipo de fármaco reducía la PA más eficazmente en sujetos con PAS elevada que no habían sido tratados anteriormente por hipertensión. Además, el estudio se diseñó para precisar si la respuesta
a un tipo de fármaco determinaba la respuesta a otros tipos de
fármacos y para establecer qué porcentaje de personas alcanzaban el objetivo con la monoterapia.
Métodos
Los sujetos fueron hombres y mujeres de 65 a 86 años que
se seleccionaron a partir del grupo de pacientes y de sus
familiares que acudían al Departamento Ambulatorio del
Centro Médico Austin y Repatriación. Se establecieron
puestos de screening voluntario en los servicios ambulatorios de dermatología, oftalmología, enfermedades vasculares periféricas, cirugía general y neurología. Si la PAS era
mayor de 160 mm Hg en la visita de screening, se pedía a
los sujetos que acudieran a la Clínica de Hipertensión. En
la Clínica de Hipertensión, los pacientes se exploraron al
menos tres veces antes de distribuirse aleatoriamente para
el estudio. En cada visita, los pacientes fueron pesados y se
determinó la PA por cuadruplicado, usando un esfigmomanómetro Dinamap después de haber permanecido el
paciente en posición supina durante 10 minutos. La primera lectura se descartó. En la primera visita se realizó la historia clínica y se extrajo sangre para realizar las determinaciones bioquímicas.
Durante el período inicial se recogieron dos muestras de
orina de 24 horas. Si la PAS durante cualquier visita del período inicial era menor de 140 mm Hg, los pacientes se excluían
de la participación posterior. Los pacientes con antecedentes
289
TABLA 1. Presión arterial sistólica y diastólica (mm Hg)
con la dosis alta y baja de cada fármaco
Dosis baja
n
Placebo
Sistólica
66
Diastólica
66
Inhibidores de ECA
Sistólica
62
Diastólica
62
β-bloqueantes
Sistólica
46
Diastólica
46
Bloqueantes del calcio
Sistólica
65
Diastólica
65
Diuréticos
Sistólica
65
Diastólica
65
Dosis alta
PA
EEM
n
PA
EEM
163.5
86.8
2.5
1.4
57 162.8
57 87.4
2.6
1.7
153.7
85.8
2.0
1.5
61 156.5
61 84.5
2.2
1.4
158.9
86.9
3.2
1.8
37 158.4
37 83.5
3.4
1.5
154.5
83.6
2.1
1.4
61 147.4* 1.8
61 81.1 1.6
151.6
83.2
2.0
1.4
61 149.1
61 83.0
2.3
1.3
PA = presión arterial; ECA = enzima conversora de la angiotensina.
EEM = error estándar de la media. La comparación estadística se hizo
entre las personas que recibieron la dosis baja y alta del fármaco.
* p<0,01 con dosis baja. Test de la t pareada con la corrección de
Bonferroni.
de infarto de miocardio, angina, accidente cerebrovascular,
ictus o accidente isquémico transitorio durante los seis meses
anteriores, o con una enfermedad médica grave que podría
reducir su vida a menos de tres años, se excluyeron del estudio. Se excluyeron también los pacientes que tenían una concentración de creatinina plasmática mayor de 0,16 mmol/l o si
las enzimas hepáticas tenían un valor tres veces superior al
normal. Se realizó una historia cuidadosa para valorar los
antecedentes de asma o la presencia de enfermedad pulmonar
obstructiva. Si había antecedentes de asma o broncoespasmo,
los pacientes participaron en el estudio, pero se sometieron a
un período más de placebo en vez de recibir un β-bloqueante.
Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente para participar
en el estudio si la lectura de la PA sistólica del Dinamap en la
última visita del período de iniciación era mayor de 150 mm
Hg. Los pacientes se distribuyeron en un diseño equilibrado
aleatorio para recibir inhibidores de la ECA, β-bloqueantes,
bloqueantes del calcio dihidropiridínicos, diuréticos o placebo. Los inhibidores de la ECA usados fueron: enalapril (n=24;
20 a 40 mg) y perindopril (n=38; 4 a 8 mg). Los bloqueantes
de los canales de calcio fueron: felodipina (n=26) y amlodipina (n=39; 5 a 10 mg). El β-bloqueante fue atenolol (25 a 50
mg) y el diurético, hidroclorotiacida (25 a 50 mg). Los pacientes recibieron cada tratamiento en dosis bajas durante un mes
y el fármaco se tituló en todos los pacientes hasta la dosis
máxima durante un mes, a menos que hubiera complicaciones
relacionadas con los efectos secundarios o que se considerara
que la PA era excesivamente baja (PAS < 110 mm Hg).
Al terminar una rama del tratamiento farmacológico, se
cruzaron los pacientes a la siguiente rama de tratamiento.
290
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TABLA 2. Presión arterial sistólica y diastólica y tasa de pulso conseguida con cada tipo de fármaco
n
PAS (mm Hg)
PAD (mm Hg)
Pulso (latidos/min)
Placebo
58
164.4 ± 2.4
87.8 ± 1.4
66.2 ± 1.4
Inhibidores de la ECA
58
156.5 ± 2.2 (.005)
84.5 ± 1.4 (.001)
68.2 ± 1.4 (.17)
β-bloqueantes
44
157.1 ± 2.7 (.3; .03)
83.8 ± 1.4 (.01; .001)
58.4 ± 1.7 (<.0005)
Bloqueantes del calcio
58
148.4 ± 1.7 (.0005)
81.6 ± 1.6 (<.0005)
67.2 ± 1.4 (.23)
Diuréticos
58
150.1 ± 2.4 (.0005)
83.6 ± 1.3 (.006)
67.7 ± 1.5 (.7)
Las abreviaturas se corresponden con las de la Tabla 1.
Media ± EEM
p es el test de la t pareado con la corrección de Bonferroni. Donde se dan dos valores de p, el segundo no lleva la corrección.
Hubo diez períodos de tratamiento, de los cuales ocho fueron
activos y dos fueron con placebo (Tabla 1).
En la última visita de iniciación después del registro de
Dinamap y en una visita posterior del estudio a los pacientes
se les colocó un monitor ambulatorio A & D y se determinó
la PA en intervalos de 5 minutos durante una hora, consiguiendo un total de diez o doce registros. La media de estos
valores se tomó como la PA del tratamiento con este fármaco.
La PA se midió 24 a 26 horas después de la dosis anterior. En
cada visita, el paciente se pesó y se le extrajo sangre para realizar las determinaciones bioquímicas. Se pidió a los pacientes que comunicaran si habían tenido cualquier efecto secundario para lo cual durante la visita se facilitó un cuestionario
sobre efectos secundarios. El punto inicial del cuestionario y
su secuencia se aleatorizaron. Se pidió también a los pacientes que expresaran cómo se sentían en una escala analógica de
1 a 6 (1 peor, 6 mejor).
Si los pacientes tenían antecedentes de enfermedades
TABLA 3. Efectos secundarios según el cuestionario (% de pacientes) y porcentaje de pacientes que no alcanzaron la
dosis máxima (%)
Placebo
Número de pacientes
Dolor de cabeza
Debilidad
Letargia
Sofocos
Tos
Respiración dificultosa
Disnea
Disfunción sexual
Prurito
Calambres
Edemas maleolares
Náuseas
Trastornos del sueño
Exantema de piel
Hipotensión*
Efectos secundarios totales †
66
15 (3)
6
20 (6)
4
18
12
18
3
13
18 (4)
5
Inhibidores
de la ECA
62
9
4
15 (1.6)
3
18
6
16
4
8
12
2
β-bloqueantes
46
11
4
22 (6.5)
1
11
4
13 (4)
4
4
14
2
5
4
6 (2)
24
22
2.37
2.33
19
4 (4)
2 (2)
3.56
Bloqueantes
del calcio
65
13
3
17 (1.6)
2
12
8
13
1
10
14
B3 (1.5)
A13
B3 (1.5)
A11
23
2.08
Diuréticos
65
17 (1.5)
6
17
3
15
7
16
3
8
15
2
B5
A12
26 (3)
1.5 (1.5)
1.5 (1.5)
2.15
B = dosis baja; A = dosis alta; el resto de las abreviaturas se corresponden con las de la Tabla 1.
Algunos efectos secundarios no se detallan y los leves se han eliminado. Los valores entre paréntesis corresponden al porcentaje de
pacientes que no pasaron a la dosis siguiente.
Los efectos secundarios respiratorios de los β-bloqueantes no pudieron compararse con los de otros grupos, poque las personas con
enfermedades respiratorias se excluyeron.
* Observación clínica.
† Número de efectos secundarios/pacientes que recibieron ese tratamiento.
HIPERTENSIÓN SISTÓLICA EN EL ANCIANO
291
TABLA 4. Efecto de los distintos fármacos sobre las variables que podrían alterarse con los fármacos
n
Na+ (mmol/l)
K+ (mmol/l)
Creatinina (mmol/l)
Urea (mmol/l)
Ácido úrico (mmol/l)
Colesterol (mmol/l)
Trig (mmol/l)
Colesterol-HDL (mmol/l)
Placebo
Inhibidores
de la ECA
β-bloqueantes
63
141
4.58
0.106
6.63
0.40
5.59
1.7
1.42
61
141
4.62
0.109
7.18
0.40
5.65
1.84
1.46
46
141
4.56
0.112
7.34
0.40
5.52
2.28 (0.22)*†
1.28*
Bloqueantes
del calcio
Diuréticos
EEM
63
141
4.44
0.107
7.00
0.39
5.58
64
140
4.10*
0.110
8.03*
0.47*
5.73
0.4
0.05
0.003
0.36
0.014
0.14
1.80
2.00
0.15
1.47
1.47
0.06
Trig = Triglicéridos; el resto de las abreviaturas se corresponden con las de la Tabla 1.
*p<0,05 en comparación con placebo.
† EEM es el valor dado o menos excepto cuando se indica.
respiratorias, asma o broncoespasmo, podían aleatorizarse para el estudio, pero el período de tratamiento con βbloqueantes se sustituyó por un segundo período de tratamiento con placebo. Los pacientes con antecedentes de
gota que no estaban en tratamiento tampoco recibieron el
diurético. Los pacientes que recibían cualquier clase de
fármaco asociado con el tratamiento de una enfermedad
concomitante (por ejemplo, angina, insuficiencia cardiaca) no se incluyeron en el estudio.
Los pacientes que recibían un tratamiento con costicosteroides se excluyeron del estudio porque la dosis probablemente se alteraría en este período. Tampoco se incluyeron los
pacientes con enfermedades inestables que se suponía que
necesitarían alteraciones considerables de la medicación.
Análisis de los datos
Para cumplir los criterios de inclusión en el análisis final
de la eficacia, todos los pacientes tenían que finalizar los
períodos de dosis bajas de placebo y al menos otros dos
períodos con dosis bajas de fármacos. Se compararon los
efectos de las dosis bajas frente a las dosis altas de cada
fármaco en los pacientes que finalizaron ambos períodos.
Para hacer una comparación entre los diferentes tipos de
fármacos en la dosis alta, se consideraba el valor de la
dosis baja si la persona no terminaba el período de dosis
alta. El análisis principal fue la PAS conseguida con la
dosis más alta de cada fármaco en comparación con el placebo y con las demás.
En las Tablas 1 a 4 se presentan los datos de los 58 pacientes que terminaron el tratamiento con placebo, inhibidores de
la ECA, bloqueantes del calcio y diuréticos. Los datos de
comparación con los β-bloqueantes se hicieron con los 44
pacientes que terminaron todos los tratamientos. Se presentan
los valores de p con la corrección de Bonferroni. Se realizó
una prueba de ANOVA, que confirmó los resultados. Se hicieron correlaciones lineales entre las respuestas.
Resultados
Ciento ochenta pacientes participaron en el período inicial y
74 se distribuyeron aleatoriamente. Los pacientes fueron 56
hombres y 18 mujeres, con una edad promedio de 77,3 años
(intervalo 65 a 86 años). El peso medio fue de 75,6 kg (intervalo 46 a 107 kg). La altura fue de 165 cm (intervalo 152 a
188 cm) y el índice de masa corporal de 27,7 (intervalo 17 a
33). La primera comparación que se hizo fue entre el efecto
de felodipina y amlodipina y el de perindopril con enalapril.
No hubo diferencias significativas en la respuesta de la PA
conseguida y, por tanto, para los análisis posteriores, se agruparon los pacientes que recibieron amlodipina o felodipina y
los pacientes que recibieron enalapril o perindopril.
Participaron en el estudio 74 pacientes; 44 terminaron
el período de placebo y los cuatro períodos de tratamiento
con fármacos; 58 terminaron el período de placebo y los
tres períodos de tratamiento con fármacos, excluyendo los
β-bloqueantes. Se presentan los datos principalmente de
este grupo de 58 pacientes, pero cuando se efectuaron
correlaciones, se hicieron entre los sujetos que terminaron
ambos grupos. Se incluyeron todos los pacientes que recibieron un tratamiento en particular, para ver los efectos
secundarios y los datos bioquímicos.
Quince pacientes tenían antecedentes de asma o broncoespasmo, lo que quería decir que los β-bloqueantes estaban contraindicados y, como consecuencia, recibieron dos períodos de
tratamiento con placebo. Un paciente presentaba contraindicaciones frente a los diuréticos. Ningún paciente presentaba
contraindicaciones frente a inhibidores de la ECA o bloqueantes de los canales de calcio. Varios pacientes no progresaron
hasta recibir la dosis más alta del fármaco (Tabla 1). La incapacidad de aumentar la dosis pocas veces se debió a efectos
hipotensores excesivos y, generalmente, se atribuyó a que el
paciente se sentía mal, cansado, letárgico y débil o a la presencia de dolores de cabeza.
La mayoría de las personas que recibieron inhibidores de
la ECA, bloqueantes del calcio o diuréticos pudieron aumen-
292
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p < 0.005
15
∆PAS 10
mmHg
NS
NS
5
IECA
β-bloq.
Bloq. Ca++
Diur
FIGURA 1. Descenso de la presión arterial sistólica (PAS) comparado con el placebo con la dosis más alta de cada fármaco. ∆ PAS =
variación de la PAS; NS = valor de p no significativo; IECA = inhibidor de la enzima conversora de angiotensina; β-bloq. = β-bloqueante; Bloq. Ca++= bloqueante del calcio; Diur. = diurético
tar la dosis, mientras que un número significativo de pacientes tratados con placebo (14%) o β-bloqueantes (20%) no
pudieron pasar a la dosis superior.
Efectos de la dosis baja y alta
En el grupo que recibió placebo, no varió la PAS ni la PAD
con la dosis más alta y baja del fármaco (Tabla 1). En este
grupo de pacientes ancianos, la PAS y la PAD no mejoraron
significativamente por aumentar las dosis de fármaco de los
pacientes que recibían inhibidores de la ECA o β-bloqueantes.
Hubo una PAS más baja (P=no significativo) con la dosis más
alta de diuréticos. Los únicos fármacos que mostraron un
aumento dependiente de la dosis en la respuesta fueron los
bloqueantes de los canales de calcio y esto se observó con
felodipina y amlodipina.
Comparación de los efectos de los diferentes
fármacos
Se presentan los datos de la respuesta a la dosis más alta del
fármaco, pasando a los datos de la dosis más baja del fármaco si no se daba la dosis más alta. Estos datos corresponden a
dos meses de tratamiento con ese tipo de fármaco y se utilizaron para minimizar cualquier potencial efecto de retraso. El
hecho de que la PA con dosis baja y alta de placebo fuera
similar indica que cualquier efecto de retraso es mínimo, pero
el poder para detectar dicho efecto fue pequeño.
La presión arterial sistólica con todos los tipos de fármacos
fue más baja que con el placebo, pero la diferencia entre la
PAS con β-bloqueantes y placebo no fue significativa cuando
se aplicó la corrección de Bonferroni (Tabla 2).
Se administraron β-bloqueantes a un número menor de
pacientes, pero esta falta de cifras no es probable que explique
los resultados porque las respuestas a los otros fármacos en
esta serie de pacientes (n=44) fue significativa.
La presión arterial diastólica descendió entre 3,6 y 6,7 mm
Hg, siendo mucho menor que el descenso de la PAS (Tabla 2).
El pulso descendió en 6,6 latidos/min (p<0,001) en los pacientes que recibieron un β-bloqueante. Hubo pequeños aumentos
en el pulso con los otros fármacos (inhibidores de la ECA, 1,8
latidos/min; bloqueantes del calcio, 0,9 latidos/min; diuréticos, 1,5 latidos/min) pero ninguna de éstos fue significativo.
El descenso de la PAS con los inhibidores de la ECA y βbloqueantes fue menor que el descenso conseguido con los
otros dos tipos de fármacos (Figura 1). No hubo diferencias en
las respuestas a los inhibidores de la ECA y β-bloqueantes y el
descenso conseguido con los diuréticos y bloqueantes del calcio no varió (Figura 1). No hubo diferencias significativas en
el descenso de la PAD con ninguno de los tipos de fármacos.
Nueve de los 44 pacientes respondieron con un descenso
de 5 mm Hg con todos los fármacos utilizados. En el grupo
de 58 pacientes, 21 respondieron a los tres fármacos usados
(excluyendo β-bloqueantes). Ocho de los 44 pacientes no respondieron a ninguno de los cuatro fármacos. En el grupo de
58 pacientes, 9 no respondieron a ninguno de los fármacos.
Por tanto, entre el 21 y el 35% de los pacientes respondieron
universalmente y entre el 16 y el 18% no respondieron. Aceptamos que la respuesta podría haber sido mayor con uno u
otro fármaco.
El número de pacientes que consiguieron la PAS objetivo
menor de 140 mm Hg fue: pacientes tratados con placebo =
HIPERTENSIÓN SISTÓLICA EN EL ANCIANO
12%, con inhibidores de la ECA = 18%, con β-bloqueantes =
17%, con bloqueantes del calcio = 27% y con diuréticos =
23%. Por tanto, el objetivo de PAS menor de 140 mm Hg se
consiguió relativamente pocas veces con la monoterapia.
Incluso la monoterapia secuencial sólo controló la PA en el
29% cuando se corrigió el efecto del placebo (41% a 12%).
Se hizo un intento para determinar si la respuesta a un tipo
de fármaco definía la respuesta a otras clases de fármacos.
Cuando una persona respondía a uno de los dos fármacos, y
no al otro, el fármaco al que no respondía era generalmente el
β-bloqueante. Si una persona no respondía a un diurético o a
un bloqueante de los canales de calcio, no era probable que
respondiera a un β-bloqueante. Sin embargo, lo contrario no
se observó, ya que muchas personas que no respondieron a un
β-bloqueante respondieron a un diurético, bloqueante de los
canales de calcio o inhibidor de la ECA. Las personas que no
respondieron a un inhibidor de la ECA tuvieron más probabilidades de responder a un bloqueante del calcio que a un diurético o a un β-bloqueante.
Las respuestas de la PAS entre cada dos fármacos también
se compararon mediante un análisis de regresión lineal. Todos
los coeficientes de correlación fueron muy significativos
(p<0,005) y los valores de r estuvieron entre 0,45 y 0,60. El
valor mayor de r fue la comparación entre los diuréticos y los
bloqueantes del calcio (r=0,60) y el siguiente estuvo entre los
β-bloqueantes y los inhibidores de la ECA (r=0,57).
El descenso de la PA con todos los fármacos se correlacionó significativamente (p<0,0005) con la PA con placebo,
estando los valores de r entre 0,54 y 0,70 (inhibidores de la
ECA=0,53; β-bloqueantes=0,56; bloqueantes del calcio=0,70;
diuréticos=0,54).
Bienestar
Se valoró la sensación de bienestar de los pacientes por una
puntuación ANOVA del 1 al 6. Las puntuaciones medias para
placebo, inhibidores de la ECA, bloqueantes del calcio y diuréticos fueron similares (4,45 a 4,40). La puntuación de los βbloqueantes fue más baja que la del resto (4,00). El porcentaje mínimo de personas con una puntuación de 6 (excelente) se
alcanzó con los β-bloqueantes (6%) o placebo (9%) y estos
dos grupos tuvieron el mayor porcentaje de personas con una
puntuación de 1 (peor).
Efectos secundarios
Los efectos secundarios se graduaron en una escala del 1 al 4
(1 poco importante, 4 molesto). Los efectos secundarios del
cuestionario se indican en la Tabla 3. La mayoría de los efectos secundarios fueron menos frecuentes o similares con los
tratamientos farmacológicos en comparación con el placebo,
aparte de la inflamación de los tobillos, que fue más común
con la dosis más alta de bloqueantes del calcio y las náuseas,
con las dosis más altas de diuréticos y bloqueantes del calcio.
293
La tos no fue más prevalente con los inhibidores de la ECA
pero, en relación con la gravedad, fue más frecuente.
Los efectos secundarios impidieron que algunos pacientes
pasaran a la dosis mayor del fármaco (Tabla 1 y 3).
Esto fue más frecuente con pacientes que recibían β-bloqueantes (20%; 9 de 44) y fue más común con placebo que
con los otros tres tipos de fármacos. Si se tiene en cuenta que
15 de 74 pacientes no pudieron seleccionarse para recibir βbloqueantes debido a enfermedades respiratorias, esto indica
que no pueden usarse β-bloqueantes en el 30% de los pacientes de este grupo de edad seleccionados por este método.
Efectos bioquímicos
En la Tabla 4 se muestran los efectos de los diferentes fármacos sobre los valores medios de algunas variables bioquímicas. No se interrumpió la medicación en ningún paciente debido a alteraciones excesivas de estas variables. Los
β-bloqueantes aumentaron los triglicéridos y redujeron el
colesterol-HDL (p<0,03) de una forma no asociada con la
dosis. Los diuréticos aumentaron la urea y el ácido úrico y
redujeron los valores de potasio (p<0,01) de forma dependiente de la dosis (p<0,01).
Discusión
Este estudio confirma y amplía los resultados de otros estudios4,5,11,12 pero es importante destacar que este estudio compara el descenso de la PA, la eficacia y la tolerancia, pero no da
ninguna información sobre el resultado. Los β-bloqueantes
son relativamente ineficaces para reducir la PA en personas
mayores con PAS elevada. Esto es similar a lo observado en
el estudio STOP. Con la monoterapia, sólo el 10% al 12% de
los pacientes que recibieron β-bloqueantes habían alcanzado
el control de la PA en comparación con el 30% de los que
recibieron diuréticos11. Igual que en el estudio MRC5 en ancianos, el descenso de la PA con β-bloqueantes fue menor que
con diuréticos y sólo el 50% de los individuos mantenían ese
tratamiento al final del estudio. En nuestro estudio, los β-bloqueantes estaban contraindicados en el 30% de los pacientes
debido a enfermedades respiratorias. Esta cifra puede ser
mayor que la de la población general, debido a nuestro método de selección. A pesar de excluir al 20% de los pacientes del
tratamiento con β-bloqueantes, tuvimos otro 20% de pacientes que no alcanzaron la dosis más alta debido a los efectos
secundarios. Cuando a la mala tolerancia de los β-bloqueantes y al escaso efecto para reducir la PA se une su relativa ineficacia para mejorar el pronóstico en los dos estudios MRC4,6,
es difícil justificar el uso de β-bloqueantes como primera línea
de tratamiento en ancianos hipertensos, a menos que exista un
indicador positivo, como angina y posible taquicardia. La
variación adversa del perfil lipídico es una razón más por la
cual deben evitarse estos fármacos.
Los fármacos más eficaces para reducir la PA fueron los
294
AJH (Ed. Esp.) 2001; 3: 288-295
diuréticos y los bloqueantes de los canales de calcio y ambos
grupos se toleraron bien. En un estudio realizado por Materson et al12, con un diseño paralelo, fueron más eficaces los
bloqueantes de calcio en la población global del estudio. En el
grupo de pacientes de más edad, la PAS corregida para la respuesta al placebo se redujo por los bloqueantes de calcio en 2
mm Hg, con diuréticos en 13 mm Hg, con β-bloqueantes en
7 mm Hg y con inhibidores de la ECA en 7 mm Hg. Estos
descensos son similares a los que hemos demostrado nosotros.
Igualmente, Freis13 demostró que los diuréticos eran más eficaces que los β-bloqueantes y que los inhibidores de la ECA
en ancianos. Se ha propuesto que los ancianos y las personas
de raza negra tienen un valor de renina más bajo que hace a
estos grupos más resistentes a los inhibidores de la ECA y a
los β-bloqueantes.
Se ha confirmado en este estudio la escasa respuesta a los
β-bloqueantes y a los inhibidores de la ECA, pero no pudimos
demostrar una correlación con el valor inicial de renina plasmática o con la concentración de sodio en orina de 24 horas
(datos sin publicar). Los diuréticos y los bloqueantes del calcio han demostrado mejorar la mortalidad en personas mayores con hipertensión sistólica y son nuestros fármacos de elección. Sin embargo, debe saberse que los tres estudios
individuales4,5,14 que demostraron una mejoría en la mortalidad
por enfermedades cardiacas usaron diuréticos liberadores de
potasio además de tiacídicos y se redujo la muerte súbita. Los
resultados recientes del estudio RALES15 demuestran que
deberíamos utilizar los diuréticos con precaución, particularmente si se usan dosis moderadas o altas y que deberíamos
considerar el empleo de una sustancia liberadora de potasio
sola o combinada con el tratamiento de primera línea.
Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
no fueron tan eficaces como los bloqueantes de calcio en este
estudio de pacientes con hipertensión sistólica que habían sido
tratados previamente y cuya ingesta de sal era normal. La eficacia del fármaco podría haber aumentado si los pacientes
hubieran reducido su ingesta de cloruro sódico16. Sin embargo, los inhibidores de la ECA se toleraron mejor. Este resultado no indica que los inhibidores de la ECA no deban utilizarse, pero señala que no son probablemente el fármaco de
elección para ancianos hipertensos. La relativamente escasa
respuesta varía respecto a la tasa de respuesta encontrada en
estudios recientes de inhibidores de la ECA y bloqueantes de
receptores de Angiotensina I17,18. Sin embargo, estos estudios
se realizan frecuentemente en pacientes hipertensos tratados
anteriormente y estos pacientes casi siempre se seleccionan a
partir de personas que se sabe que responden. Debe recordarse que en ancianos está aumentando mucho la insuficiencia
cardiaca y una parte de este aumento es atribuible a la disfunción diastólica como consecuencia de la PA elevada. Es posible que las ventajas del bloqueo del sistema de angiotensina
puedan ser mayores que el efecto reductor de la PA, pero
deben realizarse estudios para comprobar esto8. En nuestro
estudio, la monoterapia fue relativamente ineficaz para obtener el objetivo. En el estudio realizado por Materson et al12
con pacientes de todas las edades, se afirma que la monotera-
AJH-OCTUBRE 1997-VOL. 10, N.º 10, PARTE 2
pia fue eficaz. Sin embargo, cuando se corrige el número de
pacientes del grupo placebo que alcanzaron el objetivo, los
porcentajes fueron: bloqueantes del calcio 34%, β-bloqueantes 26%, diuréticos 21% e inhibidores de ECA 17%, resultados relativamente similares a los nuestros. En el grupo de
mayor edad, los bloqueantes del calcio y los diuréticos fueron
más eficaces que los β-bloqueantes, pero relativamente pocos
alcanzaron el objetivo. En nuestro estudio, incluso aunque se
realizara monoterapia secuencial, el 71% de los pacientes no
alcanzaron el objetivo de reducir la PA. La tasa de respuesta a
la monoterapia cuando se corrigió el placebo fue descorazonadora y las dosis más altas de fármacos de la misma clase
fueron relativamente ineficaces. Es posible que el tratamiento
combinado con dosis bajas pueda conseguir una mejor respuesta. Algunas posibles combinaciones con una base buena
teórica comprobada en ancianos son los diuréticos y los inhibidores de ECA19, los inhibidores de ECA y los bloqueantes
del calcio20 y los diuréticos y los β-bloqueantes. La mayoría
de los estudios que han demostrado los mejores resultados
han utilizado tratamientos combinados para obtener un buen
control y buenos resultados3,5,21,22, pero los estudios que han
usado principalmente monoterapia no han sido tan eficaces
para conseguir el control de la PA ni para mejorar el pronóstico4,6.
Este estudio no tiene suficiente poder para evaluar adecuadamente la predicción cruzada entre los fármacos. Hubo un
grupo que respondió a todos los fármacos y otro grupo que no
respondió a ninguno. Hubo correlaciones entre la respuestas,
pero no pautas claras que pudieran derivarse para el uso del
fármaco en una persona que no responde. Los estudios sobre
resultados de mortalidad son importantes, puesto que permiten tomar decisiones sobre el tratamiento de la hipertensión.
Sin embargo, la tolerancia, la eficacia, el coste de la medicación y el modo de administración son otros criterios importantes que influyen en la decisión. Los resultados de este estudio, junto con los estudios de las consecuencias, indican que
en pacientes ancianos con hipertensión esencial es apropiado
comenzar el tratamiento con un bloqueante del calcio o con
un diurético en dosis bajas y, si no se consigue el control, es
adecuado proceder a un tratamiento con dosis bajas de dos
fármacos.
Agradecimientos
Agradecemos su ayuda en el trabajo de enfermería a Maree
Mastwyk, Jan Lauri, Anne Bruce, Denise Bertram y Olive
Morgan
Bibliografía
1. Miall WE: The epidemiology of hypertension in old age, in
Stout RW (ed): Arterial Disease in the Elderly. Edinburgh,
Churchill Livingstone, 1984, pp 154-174.
2. Kannel WB, Wolf PA, McGree DL, Dawber TR, McNama-
sumario
HIPERTENSIÓN SISTÓLICA EN EL ANCIANO
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
ra P, Castelli WP: Systolic blood pressure, arterial rigidity
and risk of stroke: the Framingham Study. JAMA
1981;245:1225-1229.
SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by
antihypertensive drug treatment in old persons with isolated
systolic hypertension. JAMA 1991;265:3255-3264.
MRC Working Party: Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: Principal results.
BMJ 1992;304: 405-412.
Dahlof B, Lindholm LH, Hansson L, Schersten B, Ekbom T,
Wester PO: Morbidity and mortality in the Swedish Trial in
Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338:12811285.
Medical Research Council Working Party: MRC trial of treatment of mild hypertension principal results. BMJ
1985;291:97-104.
Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Collery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, O'Brien ET,
Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A for the
Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: Randomised double-blind comparison of placebo and
active treatment for older patients with isolated systolic
hypertension. Lancet 1997;350:757-764.
Wing LMH, Reid CM, Ryan P, Beilin LJ, Brown MA, Jennings GLR, Johnston CI, McNeil JJ, Marley JE, Morgan
TO, Shaw J, Steven ID, West MJ: Second Australian National Blood Pressure Study (ANBP2). Australian comparative
outcome trial of ACE inhibitor and diuretic-based treatment
of hypertension in the elderly. Clin Exp Hypertens
1997;19:779-791.
Progress Management Committee: Blood pressure lowering
for the secondary prevention of stroke: Rationale and design
of PROGRESS. J Hypertens 1996;14(suppl 2):S41-S46.
Collins R, MacMahon S: Blood pressure, antihypertensive
drug treatment and the risks of stroke and coronary heart
disease. Br Med Bull 1994;50:272-278.
Ekbom T, Dahlof B, Hansson L, Lindholm LH, Schersten B,
Wester PO: Antihypertensive efficacy and side effects of
three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensive: A
report from the STOPHypertension study. J Hypertens
1992;10:1525-1530.
Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, Massie BM, Freis
ED, Kochar MS, Hamburger RJ, Fye C, Lakshman R, Gottdiener J, Ramirez EA, Henderson WG: Single-drug therapy
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
295
for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993;328:914-921.
Freis ED: Age and antihypertensive drugs (hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide, nadolol and captopril). Am J
Cardiol 1988;61: 117-121.
Amery A, Birkenhager W, Brixko P, Bulpitt C, Clement D,
Ceruyttere M, De Schaepdryver A, Dollery C, Fagard R,
Forette F: Mortality and morbidity results from the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly
trial. Lancet 1985;1:1349-1354.
Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez
A, Palensky J, Wittes J: The effect of spironolactone on
morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341 :709-717.
Morgan TO, Anderson A, Wilson D, Murphy J, Nowson C:
The effect of perindopril on blood pressure in humans on
different sodium intakes. J Cardiovasc Pharm 1987;10(suppl
7):S116-S118.
Hedner T: Management of hypertension: The advent of a
new angiotensin II receptor antagonist. J Hypertens
1999;17(suppl 2): S21-S25.
Karlberg BE, Lins L-E, Hermansson K for the TEES Study
Group: Efficacy and safety of telmisartan, a selection AT1
receptor antagonist, compared with enalapril in elderly
patients with primary hypertension. J Hypertens
1999;17:293-302.
Castaigne A, Chalmers J, Morgan T, Chastang C, Feldmann
L, Guez D: Efficacy and safety of an oral fixed low-dose
perindopril 2 mg indapamide 0.625 mg combination: A randomized, doubleblind, placebo-controlled study in elderly
patients with mild to moderation hypertension. Clin Exp
Hypertens 1999;21:1097-1110.
Morgan TO, Anderson A, Jones E: Comparison and interaction of low dose felodipine (ER) and enalapril in the treatment of essential hypertension in elderly patients. Am J
Hypertens 1992;5:238-243.
Australian Blood Pressure Study Management Committee:
The Australian therapeutic trial in mild hypertension. Lancet
1980;i: 1261-1267.
Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt
D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling C for
the HOT Study Group: Effects of intensive blood-pressure
lowering and low dose aspirin in patients with hypertension:
Principal results of the Hypertension Optimal Treatment
(HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762.