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METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Almidón Reserva en células vegetales. Homopolímero de Glucosa. Formado por: Amilosa glucosa unidos por enlaces (α14), sin ramificar. Amilopectina glucosa unidos por enlaces (α14), con ramificaciones (α16) cada 24-30. POCO RAMIFICADO. Glucógeno Reserva en células animales. Homopolímero de Glucosa. Glucosa unidos por enlaces (α14), con ramificaciones (α16) cada 8 – 12. MUY RAMIFICADO. Estructura, localización y función del glucógeno El glucógeno es un homopolisacárido con función de reserva energética. Localización citosólica, formando gránulos, que incluyen todas las enzimas del metabolismo del glucógeno. Abundante en el hígado y en menor proporción en el músculo. Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α1 4), con ramificaciones (α1 6) cada 8 - 12 residuos. Extremo reductor: Extremo de un polisacárido con un azúcar terminal que tiene un Carbono anomérico libre. Carbonílicoanomérico Glucosa hepática libre [0.4 M] (si estuviera disuelta) Gránulos de glucógeno [0.01 µM] si está almacenada en el glucógeno. Homopolisacárido de residuos de glucosa unidos por enlaces (α14), con ramificaciones (α16) cada 8 - 12 residuos. 6 H 4 OH CH2OH H 5 H OH 3 H H 2 1 Residuos de glucosa (α 14) Ramificación (α 16) OH OH Glucosa Extremos no reductores G Metabolismo del glucógeno Glucogenólisis Punto de regulación Glc Glucógeno fosforilasa (FOSFORILASA) ATP Fosfoglucomutasa Glc o ATP G6P G1P Glucógeno UDP-glucosa pirofosforilasa UDP-Glc Punto de regulación Glucogenogénesis Glucógeno sintasa Degradación del glucógeno Glucógeno Glucogenólisis: ruta catabólica donde se degrada el glucógeno (sustrato) para obtener G6P (producto). Enzimas: 1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de las cadenas lineales Enlaces α(1-4) en extremos no reductores, simultanea y repetitivamente. GlucógenoG1P. Es la enzima reguladora de la degradación del glucógeno. 2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. GlucógenoGlc. 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P G6P. Gucogenólisis 1. Glucógeno Fosforilasa. Fosforólisis. Ruptura de los enlaces α(1-4) en extremos no reductores simultanea y repetitivamente. GlucógenoG1P. ENTRADA DE Pi Glucógeno (Glc)n + Pi Glucógeno (Glc)n-1 + G1P ΔGº´= 3.1 Kj/mol Condiciones fisiológicas [Pi]/[G1P]≥ 100 ΔG≈ - 8 Kj/mol Dímero con dos cadenas idénticas Fosforólisis del glucógeno catalizada por la Glucógeno Fosforilasa. ΔG≈ - 8 Kj/mol G1P Glucógeno (Glc)n + Pi Glucógeno (Glc)n-1 + G1P Eficiencia catalítica La glucógeno fosforilasa cataliza la fosforólisis del glucógeno en extremos no reductores simultanea y repetitivamente. Fin de la actividad de la Glucógenofosforilasa 2. Enzima desramificadora de Glucógeno, (Oligo(α16) a (α14) glucanotransferasa). Hidrólisis. GlucógenoGlc. Tiene dos actividades: actividad de glucosidasa actividad de transferasa 2. Enzima desramificadora de Glucógeno. Hidrólisis. GlucógenoGlc. Actividad de transferasa Actividad de glucosidasa Nueva actividad de la Glucógenofosforilasa Paso 1 y 2, resultado: 90% de G1P y 10% de Glc. 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1P G6P. 3. Fosfoglucomutasa. Isomerización. G1PG6P. 6 CH 2OH 6 H 5 H H 4 OH H OH 3 H 2 H 4 1 OPO3= OH G1P OH Fosfoglucomutasa ∆Gº’= -7,3 kJ/mol CH2OPO3= H 5 H OH 3 H 2 H G6P Condiciones fisiológicas [G1P]/[G6P]≥ 1000 ΔG≈ -21.5 Kj/mol Resultado: 90% de G6P y 10% de Glc. 1 OH OH Destino de la G6P y Glucosa obtenidas de la degradación del glucógeno MÚSCULO ESQUELÉTICO ATP MÚSCULO ESQUELÉTICO Glucógeno fosforilasa ATP Glucólisis Glc Glucólisis Fosfogluco isomerasa G1P G6P Glucógeno HÍGADO Glucosa 6-fosfatasa HÍGADO Glc La glucosa es liberada a la sangre Estrategia molecular Acción de la glucosa 6-fosfatasa hepática Hígado Los monómeros de glucosa del glucógeno pueden escindirse rápidamente ante una necesidad energética inminente. En el músculo la necesidad de ATP lleva a la conversión de glucógeno en G6P para ingresar a la glucólisis y fermentación láctica para la obtención de ATP. En el hígado la degradación del glucógeno a G6P y su posterior desfosforilación a glucosa tiene como función mantener la homeostasis de la glucosa. Glucógeno fosforilasa: regulación alostérica (FOSFORILASA) Moduladores negativos GF b Menos activa ATP G6P AMP Ca2+ Músculo Glc Hígado Moduladores positivos Músculo GF a Activa ↑ Glucogenólisis Glucógeno fosforilasa: regulación covalente (FOSFORILASA) Insulina Glucagón Hígado Insulina Músculo Hígado GF b Menos activa 2Pi Músculo 2ATP kinasa fosfatasa 2H2O Adrenalina GF a Activa ↑ Glucogenólisis 2ADP Regulación La glucógeno fosforilasa está regulada alostérica y covalentemente En el músculo, la adrenalina, por cascadas de fosforilación estimula la degradación de glucógeno, proporcionando glucosa para la glucólisis y fermentación En el hígado, el glucagón, por cascadas de fosforilación estimula la degradación de glucógeno, proporcionando glucosa para la liberar a la sangre. En forma alostérica, en el músculo el Ca2+ y AMP estimulan la activación de la glucógeno fosforilasa. Repaso La glucogenólisis es la ruta catabólica de degradación del glucógeno para dar G6P y Glc. Glucogenólisis 3 etapas 1. Fosforólisis de los enlaces α(1-4) simultánea y repetitivamente, por la glucógeno fosforilasa. Resultado: 90% G1P. Regulación alostérica + AMP// - ATP y G6P en músculo y Glc en hígado. Regulación covalente Fosforilación (activación) adrenalina y glucagón Desfosforilación (desactivación) insulina 2. Hidrólisis de los enlaces α(1-6) por la enzima desramificante con actividad de transferasa y glucosidasa. Resultado: 10 % Glc. 3. Conversión de G1P → G6P por la fosfoglucomutasa. La G6P en hígado se convierte en Glc que pasa a la circulación mientras que en músculo se degrada por glucólisis. Autoevaluación A) La fosforólisis catalizada por la Fosforilasa es: 1. la ruptura de los enlaces α(1-6). 2. la isomerización de G6P a G1P. 3. la ruptura de los enlaces α(1-4). 4. la hidrólisis del Glucógeno para dar Glc. B) Sobre que enzimas actúan y que efectos tiene sobre la degradación del glucógeno las siguientes acciones: 1. Aumentar la concentración muscular de Ca2+. 2. Aumentar la concentración de muscular de ATP. 3. Situación de stress o huida. 4. Aumentar la concentración de ADP. 5. Aumentar la concentración de glucosa. Considere las diferencias y similitudes de estos efectos en hígado y músculo esquelético. Glucogenogénesis Ruta anabólica donde se sintetiza glucógeno a partir de G6P. Ocurre en hígado y músculo esquelético La síntesis de glucógeno comienza cuando existe gran disponibilidad de G6P Glucosa + ATP + ADP G6P La síntesis de G6P depende del “buen” aporte de glucosa Glucokinasa hígado Hexokinasa músculo 6 H 4 OH CH2OPO3= H 5 H OH 3 6 H 2 H G6P 1 OH CH 2OH 5 H H 4 OH H OH 3 H 2 H OH 1 OPO3= OH G1P Fosfoglucomutasa ∆Gº’= 7.2 kJ/mol Con buena disponibilidad de G6P G6P/G1P ≈1000 ΔG≈ -5.43 Kj/mol Síntesis del glucógeno (Glucogenogénesis) Fosfogluco mutasa G6P Glucógeno G1P PPi UDP-glucosa pirofosforilasa UTP ATP UDP-Glc UDP ADP Glucógeno sintasa G1P + UTP UDP-Glc + 2Pi La conversión de G1P a UDP-Glc es posible debibo a la energía libre de hidrólisis del PPi. La glucosa queda “marcada” para la síntesis de glucógeno. UDP-Glc pirofosforilasa ∆Gº` ≈ 0 kJ/mol PPi Pirofosfato inorgánico hidrolasa 2Pi ∆G`º= -33.5 kJ/mol La UDP-Glc es el donador de residuos de glucosa para la síntesis de glucógeno. UDP-Glc Síntesis del glucógeno Fosfogluco mutasa G6P Glucógeno G1P PPi UDP-glucosa pirofosforilasa UTP ATP UDP-Glc UDP ADP Glucógeno sintasa UDP La Glucógeno Sintasa transfiere Glc desde la UDP-Glc a un extremo no reductor del glucógeno UDP-Glc + GlucógenoGlc n UDP + GlucógenoGlc n+1 UDP-Glc Ión oxonio intermediario Glucógeno Sintasa ∆G`º= -13.4 kJ/mol Glucógeno n Glc Glucógeno n Glc + 1 La ramificación del glucógeno es catalizada por la enzima ramificadora del glucógeno. La ramificación hace más soluble al glucógeno y aumenta los extremos no reductores. Enlaces α16 Enzima ramificadora. Glucosil-(46)-transferasa Glucogenogénesis Pasos: 1. Fosfoglucomutasa. G6PG1P. 2. UDP-glucosa pirofosforilasa. UTP + G1PUDP-Glc + PPi Formación de UDP-Glc (glucosa activada), que queda marcada con destino único para la síntesis de glucógeno. 3. Glucógeno Sintasa. Incorporación de residuos de Glc desde UDP-Glc al glucógeno en cadenas lineales α14. PUNTO DE REGULACIÓN. 4. Enzima Ramificadora del Glucógeno. Ramificación de las cadenas lineales. Formación de enlaces α16 . ¿Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno? Glucogenina ¿Cómo se forma una nueva molécula de glucógeno? UDP UDP-Glc 194 Tyr Glucogenina Actividad glucosiltransferasa Glucógeno Sintasa UDP-Glc UDP La Glucógeno Sintasa requiere un cebador de 7 Glc para su acción UDP-Glc UDP UDP-Glc Enzima ramificadora Nueva molécula de Glucógeno Enzima ramificadora UDP Regulación de la síntesis de glucógeno Fosfoglucomutasa G6P G1P Glucógeno UDP-glucosa pirofosforilasa UDP-Glc Punto de regulación Glucógeno sintasa Glucogenogénesis Glucógeno Sintasa: Regulación Alostérica GS b Modulador negativo Menos activa Glucógeno Moduladores positivos Glc Hígado GS a Activa ↑ Glucogenogénesis G6P Músculo Glucógeno Sintasa: Regulación Covalente Glucagón Insulina Hígado Adrenalina Músculo GS b Menos activa 2ADP Hígado y Músculo 2H2O Kinasa Fosfatasa 2ATP GS a Activa ↑ Glucogenogénesis 2Pi La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están relacionadas Actividad enzimática (%) Suministro de glucosa Glucógeno fosforilasa Período de latencia Glucógeno sintasa Tiempo=0 Tiempo (min) La actividad de la Glucógeno fosforilasa y la Glucógeno sintasa están reguladas recíproca y coordinadamente G6P, Glc Insulina + glucagón adrenalina Glucógeno fosforilasa Punto de regulación Glucogenólisis Fosfoglucomutasa G6P G1P Glucógeno UDP-glucosa pirofosforilasa UDP-Glc Punto de regulación + G6P, Glc Insulina glucagón Glucógeno adrenalina sintasa Glucogenogénesis Síntesis del glucógeno Glucógeno Glucógeno Glucogenogénesis Glucogenogénesis Hígado Insulina Insulina Músculo − consumo de Glc ↑ entrada de Glc a la célula Páncreas Degradación del glucógeno Páncreas SNC Glucagón Hipoglucemia GLÁNDULA ADRENAL Estrés Adrenalina Glucógeno Glucogenólisis G6P Glucógeno Glc Glc G6P Glucogenólisis ATP Lactato Lactato Hígado Músculo Regulación del metabolismo glucocídico Resumen GLUCÓGENO SINTASA Regulación alostérica + G6P en músculo y Glc en hígado - Glucógeno. Regulación covalente Insulina Desfosforilación Activación. Adrenalina y Glucagón Fosforilación inactivación. La síntesis y la degradación del glucógeno ocurren por vías diferentes. La glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa están reguladas coordinada y recíprocamente. De ésta forma se regula el metabolismo del glucógeno evitando ciclos fútiles. Autoevaluación Responda verdadero o falso a las siguientes afirmaciones: 1. La Glucógeno Sintasa necesita un molde preformado de glucógeno. 2. La Glucogenina tiene actividad ramificante. 3. La enzima ramificante del glucógeno cataliza la formación de enlaces α16. 4. La insulina por medio de cascadas de desfosfirilación activa la glucógenos sintasa. 5. La glucogenogénesis ocurre cuando el glucógeno se encuentra muy ramificado. 6. La gluconeogenesis ocurre en el citosol y en las mitocondrias. 7. La gluconeogenesis ocurre esencialmente en tejido adiposo 8. La guconeogenesis ocurre en el citosol de miocitos y hepatocitos.