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BQ 19
Dr. G. Castaño
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Todos los trastornos del mtb de aa, excepto la PKU no venían en el CD y en su presentación venía una
simple Diapo con la ruta metabólica alterada, lo cual significa que he tenido que hacer unos apuntes “de
novo” a partir de los libros; menudo trabajazo… En cuanto a los trastornos de los HC, los explicó en unos
7 minutos, así que no entró en profundidad; he puesto lo que venía en el CD, que es un poco más
completo
I)
Continuación de TRASTORNOS DEL MTB DE aa
1.- PKU
2.- ALCAPTONURIA (o Enf de la orina oscura)
Se debe al déficit hereditario del enzima ácido homogentísico dioxigenasa. Se
acumula ác homogentísico:
- se excreta en grandes cantidades en la orina. Su oxidación, al dejar la orina en
reposo hace que ésta adquiera un color oscuro (“Enf de la orina oscura”).
- da lugar a la formación de polímeros de benzoquinoacético, los cuales se
depositan en el cartílago originando su oscurecimiento (ocronosis) y artritis en
adultos. En niños la Enf es asintomática.
Esta Enf fue descrita por Garrod en 1908, quien propuso acertadamente que se debía
al déficit de un gen que controla la degradación normal de los compuestos
aromáticos.
3.- ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE (MSUD)
-
-
-
-
-
Enf de h.a.r.
Su frecuencia varía según las poblaciones:
o 1/150.000 en la población general
o 1/176 en la población menonita
Esta Enf se detecta con las pruebas de screening neonatal, al valorar los aa en
plasma y orina. El defecto enzimático se puede demostrar en leucocitos o
fibroblastos.
Sin tratamiento (dieta), es letal. El tto consiste en una Dieta proteica modificada
(supresión de los aa ramificados de la dieta),
La degradación de los aa ramificados: Leucina, Isoleucina y Valina se inicia
con una transaminación, seguida de una descarboxilación oxidativa de los
respectivos cetoácidos. Esta última reacción la lleva a cabo un complejo
multienzimático den complejo α- cetoácido DH de los aa ramificados (BCKD),
que tiene una estructura y un mecanismo similares a los de los complejos
piruvato- DH y α-cetoglutarato DH.
Este complejo enzimático tiene 3 componentes catalíticos:
o E1 (descarboxilasa): usa pirofosfato tiamina (TPP) como cofactor.
o E2 (aciltransferasa)
o E3 (DH)
1
-
-
-
La Enf se debe al déficit del complejo α- cetoácido DH de los aa ramificados
(BCKD).
El déficit de tiamina produce el mismo efecto (pues E1 usa TPP como cofactor).
El déficit de este cofactor alteraría la función de BCKD, pero tb del de la
piruvato DH y α-cetoglutarato DH, pues tb usan TPP como cofactor.
Este déficit enzimático produce una elevación en plasma y orina de los aa
ramificados y sus correspondientes cetoácidos. El acúmulo de los cetoácidos en
la orina produce un olor característico a azúcar quemado (jarabe de arce).
La Enf cursa con un retraso mental (RM) grave.
4.- TRASTORNOS DE ÁCIDOS ORGÁNICOS
En realidad la Enf de la orina con olor a jarabe de arce tb se incluye dentro de este
apartado.
“Acidemias orgánicas” es el nombre genérico para los trastornos del mtb de los ácidos
orgánicos (ácidos carboxílicos), que son metabolitos resultantes del mtb de los aa´s, HC
y lípidos, y que se acumulan en el organismo.
Son consecuencia de trastornos de diversas vías, como p.ej:
- catabolismo de los aa´s ramificados (Enf de jarabe de arce)
- mtb del propionil CoA (acidemia propiónica): déficit de la propionilCoA
carboxilasa. Esta Enf tb se den “hiperglicinemia cetósica”
- acidemia metilmalónica: déficit de la metilmalonilCoA mutasa
- acidemia isovalérica
- ac láctica
- ac glutárica
Clínica: estas Enfs suelen debutar precozmente en el RN, después de iniciar la
alimentación, como Enf metabólica aguda con acidosis metabólica severa (por
elevación de los ácidos orgánicos específicos de cada trastorno): vómitos, hipoglucemia,
hiperamonemia (no confundor con un defecto del ciclo de la urea; aquí la
hiperamonemia es el resultado de la inhibición de la carbamilfosfato sintetasa),
cetonuria. Se produce deterioro neurológico progresivo e incluso, la muerte.
Diagnóstico: se basa en la detección de ácidos orgánicos elevados en la orina mediante
cromatografía de gases.
Tratamiento: restricción proteica, con retirada de la dieta de los aa´s responsables. El tx
hepático tiene éxito en algunos casos.
El pronóstico a largo plazo es bastante malo.
5.- TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE METIONINA Y CISTEÍNA
2
Homocistinuria
Trastorno hereditario debido al déficit de cistationina sintasa o de metionina sintasa. En
muchos casos, la escasa actividad enzimática se debe al déficit de cofactores como la vit
B6 o la cobalamina (B12) y folato.
La homocisteína que se acumula ocasiona alteraciones esqueléticas, luxación del
cristalino (interfieren la síntesis del colñageno), tromboembolia y RM.
Relación de la homocistinuria- aterosclerosis (ATO)
- Se considera que niveles altos de homocisteína pueden ser un FR para la ATO
en base a dos hechos:
o Algunos pacientes con ATO tienen niveles elevados de homocisteína en
sangre
o Los pacientes afectados de homocistinuria sufren prematuramente
enfermedades vasculares.
- Existen pruebas de que la homocisteína puede alterara la función del endotelio,
lo cual favorece la aterogénesis. Además dificulta la acción antitrombótica del
NO y favorece la oxidación de las LDL.
- En la mayoría de los pacientes con ATO, la hiperhomocistinemia no se debe a
un déficit enzimático, sino a una ingestión escasa de folatos y de vit B, que da
lugar a un aumento del riesgo coronario. Este déficit de folatos y vit B es común
en poblaciones de alto riesgo (ancianos, fumadores).
En aquellos casos en que la homocistinuria se debe a un déficit de cobalamina, el
trastorno se manifiesta como homocistinuria combinada con aciduria metilmalónica,
debido a la disminución de la actividad enzimática de la metilmalonilCoA mutasa (pues
este enzima tb utiliza como cofactor vit B12 en forma de adenosil-cobalamina).
Además en el déficit de vit B12 se produce anemia perniciosa.
Por tanto el déficit de vit B12 ocasiona:
- homocistinuria
- aciduria metilmalónica
- anemia perniciosa
II)
HIPERAMONEMIAS
Las causas de hiperamonemias son variadas, siendo las alteraciones hepáticas generales
el origen más frecuente. Las alteraciones del ciclo de la urea y algunas academias
orgánicas son alteraciones poco frecuentes.
Ciclo de la urea: la urea es un compuesto no tóxico, hidrosoluble y fácilmente
excretable por el riñón, que sirve para eliminar el nitrógeno procedente del
catabolismo de los aa´s, evitando la acumulación de compuestos nitrogenados tóxicos
para el organismo como el NH4+. La urea se sintetiza en el hígado, a través de un
proceso cíclico que consta de 5 reacciones enzimáticas, de las cuales dos de ellas
transcurren en el interior de la mitocondria y el resto en el citoplasma. El Nacetilglutamato (NAGA) es un activador de la carbamilfosfato-sintetasa (CPS).
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Las enfermedades del ciclo de la urea pueden deberse a varios défitis enzimáticos:
- déficit de carbamil-fosfato sintetasa (CPS)
- déficit de la síntesis del activador alostérico de la CPS, N-acetilglutamato debido
al déficit de NAGlu sintasa
- déficit de cualquiera de las enzimas del ciclo propiamente dicho:
o OTC (ligado a X) (es el de mayor incidencia)
o Argininosuccinato sintetasa
o Argininosuccinato liasa
o Arginasa
Estos déficits dan lugar a distintos cuadros clínicos con un denominador común: la
hiperamonemia, que produce daño cerebral y se manifiesta con vómitos, estupor y
coma.
Todas, menos el déficit de ornitina transcarbamilasa (OTC) (ligada al sexo), son Enfs
autonómicas recesivas.
Mecanismo de toxicidad del amonio en la hiperamonemia:
1.- El amonio en cantidades elevadas es utilizado por la glutamina sintasa para sintetizar
glutamina a partir de glutamato, originando un déficit de éste en el SNC. La depleción
de glutamato tiene graves repercusiones por ser un NT y precursor de otro NT (GABA).
2.- El amonio se incorpora al α-cetoglutarato para formar glutamato y ello supone la
retirada de un intermediario del ciclo de Krebs y, por tanto, un défcit energético.
Diagnóstico
El dx se establece por la presencia del sustrato del enzima deficitario en plasma u orina
(citrulinemia, argininemia, acidemia argininosuccínica). El déficit de CPS o de OTC no
muestran cambios plasmáticos ni urinarios; su dx se realiza por exclusión de otras
causas. El déficit de OTC puede deducirse por la presencia de aciduria orótica.
III)
TRASTORNOS DE LOS AGs
Trastornos de la β-oxidación
Se trata de Enfs que pueden ser muy graves y que aparecen cuando el paciente se
somete a ayuno. Suelen manifestarse con hipoglucemia en el ayuno con bajos cuerpos
cetónicos en plasma y orina (en una hipoglucemia por otras causas, los cuerpos
cetónicos aumentarían).
Uno de los trastornos más frecuentes es el déficit de acil CoA DH de AGs de cadena
media (MCAD) (AGs de 6-10C). Puede producir desde muerte súbita en niños hasta
cursar de forma asintomática en adultos. Su dx es difícil y se basa fundamentalmente
en:
- hipoglucemia con niveles bajos de cuerpos cetónicos en orina y plasma
4
-
niveles altos de AGs libres en plasma y cuerpos cetónicos (3-OH-butirato y
acetoacetato) bajos en relación con los AGs.
IV)
TRASTORNOS DEL MTB DE HIDRATOS DE CARBONO
RECUERDO BIOQUÍMICO
El glucógeno es un polímero de glucosa con enlaces Alfa (14) y ramificaciones cada 8-12 residuos en
alfa (16) en un 5%.
SÍNTESIS: Se realiza en el hígado. La glucosa entra en el hepatocito por el transportador Glut 2.
Gk
G  G6P
pgm

udpg pirofosfolilasa
G1P

glucógeno sintasa
UDPG

enlaces a(14)
La glucogeno sintasa se fosforila hasta en 7 puntos, de modo que se inactiva; se activa por G6P.
Para formar los enlaces alfa(16) interviene el enzima ramificante.
DEGRADACIÓN: (intervienen fosforilasa,E.Desramificante,PGM,G6Pasa)
1. Vía hidrolítica: Hidrólisis de alfa(14) y alfa(16) por medio de una molécula de H2O.
2. Vía lisosomal: Por la alfa-Glucosidasa ácida, que es una exoglucosidasa, es decir, quita residuos
glucosa de los extremos alfa(14) y alfa(16). Es una vía poco activa.
3. Vía fosforolítica 90 %. El enzima es la Glucógeno fosforilasa para los enlaces alfa(14) que utiliza
Pi para romper el enlace. Da G1P que no escapa del Hepatocito.
La G1P pasa a G6P por la PGM y ésta por la G6Pasa a glucosa.
Para la degradación de glucógeno cerca de los puntos de ramificación alfa(16) el enzima desramificante
interviene cuando quedan 4 residuos, corta tres y los lleva al extremo no reductor( es la actividad oligo 14 glucantranferasa). Después por la actividad amilo 1-6 glucosidasa quita el residuo que queda. La
glucógeno fosforilasa también se fosforila (por la fosfatasa kinasa) de modo que se activa.
Control hormonal:
-Si disminuye la glucosa se libera glucagón, el cual en el hígado se une a su receptor aumentando el
AMPc y se pone en marcha la cascada glucogenolítica: Se activa la PKA que fosforila a la fosforilasa
quinasa b y la transforma en fosforilasa quinasa a que produce la degradación de glucógeno.
-Tambíen se puede activar la glucogenólisis por medio de catecolaminas: aumenta la adrenalina que
aumenta el calcio, el cual es un activador alostérico de la fosforilasa quinasa ( une calcio la subunidad
delta). La fosforilasa quinasa b pasa a a y se produce la degfradación de glucogeno.
1.- GLUCOGENOSIS
Enfermedades hereditarias debidas a déficits enzimáticos específicos que impiden la
movilización de glucosa a partir de glucógeno.
Las glucogenosis se clasifican en:
Tipo
Enzima
deficiente
Localización
del déficit
Glucógeno
en el
órgano
Herencia
afectado
Frecuencia
5
I
Enfermedad de
Von Gierke
II
Enfermedad de
Pompe
III
Enfermedad de
Cori
IV
Enfermedad de
Andersen
Glucosa 6
fosfatasa
Hígado
Amilo-1,4-1,6transglucosidasa
(enzima
ramificante)
Incremento AR
masivo,
estructura
normal
~16%
Generalizado
Cantidad
aumentada,
ramificacio
nes
externas
cortas
Cantidad
normal,
muy largas
las ramas
externas
Aumentada
moderada
mente,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal
Cantidad
aumentada,
estructura
normal
AR
~22%
AR
2,7%
AR
2,3%
AR
~33%
Generalizada
V
Enfermedad de
Mc. Ardle
Fosforilasa
muscular
Músculo
VI
Enfermedad de
Hers
Fosforilasa
hepática
Hígado
VII
Enfermedad
Tarui
VIII
Fosfofructoquina Músculo
de sa
Fosforilasa
quinasa
~25%
Generalizado
A 1,4glucosidasa
(lisosomal)
Amilo-1,6glucosidasa(enzi
ma
desramificante)
Cantidad
aumentada,
AR
estructura
normal
Hígado
<1%
AR
Ligada al
cromoso
ma X
GLUCOGENOSIS TIPO I (Enf de von Gierke)
*Fisiopatología: G6P  glucosa . Falla la G6Pasa
*Clínica: es grave. Hay síntomas desde los primeros días de vida.
- Hepatomegalia.
- Hipoglucemia no cetósica de corta y larga duración(2-3 mM).
- Retraso en el crecimiento.
- Diátesis hemorrágica.
- Xantomas.
6
-
Obesidad facio-troncular.
Convulsiones.
Hiperlactacidemias(5-10 mM).
Altos niveles de colesterol, ácidos grasos y ácido úrico.
Explicación a las alteraciones (examen):
- Hay hipoglucemia porque no se obtiene glucosa desde el glucógeno.
- Hiperlactacidemia, porque se acumula lactato al no haber gluconeogénesis
- Hiperuricemia, porque el ácido úrico normalmente se secreta en el riñón, pero con
altos niveles de lactato se bloquea la secreción. Cuando existe hiperlactacidemia >78 mM el transportador que excreta ácido úrico por el TCP trabaja con láctico en vez
de con úrico y se retiene úrico.
- Altos niveles de colesterol. No hay gluconeogénesis, pero sí glucolisis, por lo que se
produce pirubato, que da acetil-CoA, que va a ácidos grasos, que van a la formación
de lípidos y colesterol(Lo que da lugar a cierta obesidad)
- Desde acetil-CoA no se forman cuerpos ctónicos porque el malonil-CoA está alto,
de modo que no se oxidan ácidos grasos en la mitocondria(malonil-CoA es un
inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa que mete ácidos grasos en la
mitocondria.)
Complicaciones tardías:
- En pubertad puede aparecer gota.
- Adenoma hepático, carcinoma hepático.
- Alteración renal con proteinuria, glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial e
insuficiencia renal.
*Diagnóstico.
Para estas enfermedades hay que medir la actividad enzimática en los tejidos donde está
la deficiencia. En este caso será medir G6Pasa en hígado.
- Pruebas funcionales:
a. Glucagón - : Si se da glucagón no aumenta la glucemia pero sí el lactato.
b. Galactosa - : No aumenta la glucemia.
c. Inyectar glucosa tritiada que contiene 14C. En la glucolisis por la
fosfoglucoisomerasa se desprende normalmente tritio y en esta enfermedad se
pierde el 14C porque no hay gluconeogenesis(En clase no explico nada +de
estaprueba, viene esta fórmula en las transparencias, pero tampoco la explicó).
In vivo:(2 –3H) /(14 C)Glucosa
d. Lactato, alanina, glicerol, fructosa, sacarosa: no produce glucosa.
*Subtipos(según donde esté el fallo).
- Ia: Falla la enzima hidrolasa.
- Ib: T1 (hay neutropenia).
- Ic: T2.
- Id: T3.
- Iasp: proteína reguladora.
T1 y T2 están en P46(hoy todo se resume en mutaciones en P36 y P46)
*Tratamiento.
Comidas frecuentes. Por la noche se utiliza SNG o almidón no cocinado.
Transplante hepático como única solución.
Ya no se hace el sunt porto-cava.
Puede darse CSF contra la neutropenia.
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GLUCOGENOSIS TIPO II (Pompe)
*Fisiopatología: Falla la alfa-glucosidasa ácida lisosomal.
El Glucógeno aumenta en todos los tejidos de forma intralisomal.
*Clinica: se distinguen dos formas
Forma infantil: (el nivel de déficit es del 100%, la activida es menor del 2%)
- Progresiva debilidad muscular (disminución de tono).
- Cardiomegalia, fallo respiratorio.
- Hepatomegalia, pero funcion normal.
- Macroglosia.
- No hipoglucemia ni cetosis.
- Muerte el primer año.
- Prueba del glucagon + porque la que falla es la via lisosomal.
Forma juvenil: (nivel de deficit lisosomal es del 90%, la actividad es del 10%)
- Dificultad para caminar.
- Distrofia muscular progresiva (según se va acumulando glucógeno).
- Fallo respiratorio.
- Sin afectación cardiaca ni hepática aparente.
- Muerte en la 2-3 decada.
*Tratamiento:
- Enzimoterapia: es paliativa pero no curativa.
a)Enzimas de hongos: Aspergillus Níger.
b)Enzimas humanos: manosa 6 P
Los enzimas lisosomales son reconocidos por receptores de manosa y se produce
endocitosis; el problema del músculo es que tiene poca endocitosis.
- Terapia genica
GLUCOGENOSIS TIPO III (Cori) o Dextrinosis.
*Fisiopatología: Fatla el E desramificante. Se produce dextrinosis.
No aumenta lactato ni ácido úrico
En realidad no es glucógeno, sino dextrina que no es tan soluble, por lo que precipita y
se produce una reacción a cuerpo extraño. Es raro que produzca cirrosis.
Hay hepatomegalia, hipoglucemia, hiperlipidemia, miopatía, cardiomiopatia.
GLUCOGENOSIS TIPO IV (Andersen)
*Fisiopatología: Falla el E ramificante. No es glucógeno, sino amilopectina, en el que
solo hay un 2% de enlaces alfa(16).
*Clinica:
Es insoluble, lo que produce cirrosis infantil con hipertensión portal, ascitis y varices
esofágicas. Aparece hepatomegalia en el primer año de vida.
Muere antes de los 5 años.
Atrofia (hipotonía) muscular, afectacion hepática y posible afectación cardiaca.
Esplenomegalia.
Es raro ver hipoglucemia .Galactosa +
*Tratamiento: El transplante hepático puede ser efectivo. La terapia génica en un
futuro será la solución.
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GLUCOGENOSIS TIPO V (Mc. Ardle)
*Fisiopatología: Falla la fosforilasa muscular.
El paciente presenta dolor, debilidad y rigidez tras un ejercicio moderado. Tras ese
ejercicio no aumenta el lactato.
Suele comenzar en la 2ª-3ª década de la vida.
La creatin kinasa M está elevada en plastma y aumenta con el ejercicio.
Aumenta la aldolasa, la mioglobina y se producen calambres.
La mioglobina puede provocar isuficiencia renal aguda.
*Diagnóstico:
-Biopsia muscular.
-Poner un manguito en el brazo y hacer ejercicio con la mano. Si se saca sangre antes y
después se ve que no se ha generado lactato. En CN ácido láctico aumenta en la braquial
y tiende a bajar a los 20 min.
Esta prueba no es específica porque también da este resultado por déficit de fosforilasa
kinasa PGI, PFK-I, E desramificante.
No hay déficit de ATP, aunque en algo deben participar en los calambres. También se
piensa que los calambres son por aumento de Pi que secuestra Ca2+ (bloquea la
contracción muscular).
*Tratamiento: No hacer ejercicio y si tiene calambres dar glucosa.
GLUCOGENOSIS TIPOS VI (Hers) y VIII
*Fisiopatología: Son formas hepáticas menos graves.
Falla el sist. de la fosforilasa hepática: la fosforilasa en el tipo VI y una de las 4
subunidades de la fosforilasa kinasa en el tipo VIII. Esta ultima puede ser por:
-Descenso de fosforilasa Kinasa ligada al Cr X.
-Descenso de la fosforilasa kinasa AR.
*Clinica:
Hepatomegalia y retraso en el crecimiento.
No hay hiperlactacidemia ni hiperuricemia.
Ligeras hipoglucemias.
*Dgco:
-Prueba glucagón +_
-Se puede medir la actividad enzimatica en sangre porque el gen esta en los hematíes,no
es necesario biopsia hepática.
*Tto: No tiene tto específico; solo dieta y tto sintomático.
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GLUCOGENOSIS TIPO VII (Tauri)
*Fisiopatología: Falla la PFK-I (isoenzima muscular).
Es más grave y menos frecuente.
Aparece en la infancia.
El Glucogeno se degrada hasta G6P. El glucógeno llega hasta 4-5% en musculo.
Ademas al acumularse F6P y G6P se activa la glucógeno sintasa por lo que sube más el
glucógeno: músculo esta mas lleno de glucógeno que en el tipo V y no se fabrica ATP,
NADH.
*Clinica:
Hay calambres.
En hematies el 50% de la carga enzimática de PFK-1 es de origen muscular, el otro
50% es hepático. Con 50 % de PFK, la glucolisis está comprometida y existe anemia
hemolitica con reticulocitosis. Aumenta la bilirrubina.
Se hacen diabéticos porque la PFK-1 de celulas b el 50% es de origen muscular el otro
50% de origen hepático y tienen menor capacidad glucolítica. Cuando en la madurez
hay mayor demanda de insulina se produce diabetes, mas grave.
*Tto: no mejoran con glucosa.
2.- GALACTOSEMIA
Es una enfermedad que se diagnostica durante la lactancia (no al nacer) y tiene fácil
tratamiento: suprimir la ingesta de galactosa, que impide el desarrollo de al enfermedad.
Metabolismo de la galactosa:
galactokinasa
A)
Galactosa + ATP

galactosa 1 P + ADP
Es una reacción reversible.Disminuye la acción enzimática si existe exceso de galactosa
y galactosa 1P.El enzima esta en el cromosoma 17q21-22
Galactosa1Puridiltransferasa
B)
Galactosa 1 P

UDP-Galactosa + glucosa 1 P
Es una reacción reversible.Disminuye si existe exceso de G1P, UTP o UDP. Forma
galactosa activada. El enzima esta codificado en el cromosoma 9p13.
UDPGalactosa-4-epimerasa
C)
UDPGalactosa 
UDP Glucosa
Es una reacción reversible. Requiere NAD. Disminuye la acción enzimática al
acumularse NADH.
UDPGlucosa pirofosforilasa
D)
UDPGlucosa
+ Pi

UTP
+ G1P
Es una reacción reversible. El enzima no es exclusivo del metabolismo de la galactosa.
Es una etapa para activar la glucosa.
*Clínica:
Hay tres tipos distintos de enfermedad según fallen las diferentes enzimas implicadas:
- Galactosa1Puridil transferasa (fue la única que nombró en clase!!) produce:
1.Deficiencias nutritivas
2.Enfermedad hepática.
3.Cataratas.
4.Retraso mental.
10
-
Galactokinasa:
1.Cataratas juveniles: a partir del primer año de vida en homocigotos(1/40.000),
posibles cataratas tardias en heterocigotos (1/107), es AR.
2.Exceso de galactosa en orina y galactosemia.
3.no existe retraso mental ni daño hepático.
4.No inanición ni alteraciones gastrointestinales.
-
UDPGalactosa-4-epimerasa:
Es un enzima importante porque de su actuación depende la síntesis de
galactocerebrósidos. Al fallar este enzima tiene que existir galactosa en la dieta para
que se sinteticen los cerebrósidos, por lo que aunque se dañen el resto de órganos
hay que seguir dando galactosa.
Tiene dos formas clínicas:
a)Leve: epimerasa ausente en eritrocitos y leucocitos pero presente en hígado ny
en fibroblastos. Se acumula Galactosa1 P
b)Grave: epimerasa falla en tejidos, A los 10 días de vida aparece ictericia,
vómitos, disminución de peso, hipotonía, hepatomegalia, galactosemia, galactosuria,
sordera, retraso mental.
*Toxicidad por acúmulo de galactosa 1 P y/o galacticol.
- En hígado aumenta galactosa 1P, que se comporta como la fructosa 1 P en la
intolerancia a la fructosa, produciendo:
a) Disminución del ATP.
b) Disminución del Pi, por lo que no se produce glucogenolisis.
c) Bloqueo de PGM.
- En cristalino aumenta el galactitol por la aldolasa reductasa, produciendo cataratas.
Para su tratamiento se puede dar 3,3 tetrametileneglutanico, que inhibe la aldolasa
reductasa.
- En riñón se produce aminoaciduria por aumento de Galactosa 1 P y Galacticol.
- En cerebro:
a) Acúmulo de galacticol que produce daño osmótico
b) Acúmulo de Galactosa 1 P por lo que disminuye el ATP.
c) Alteración del metabolismo del inositol.
- En ovario, atrofia por la toxicidad de la galactosa.
*Diagnóstico:
Mediante la medición de la actividad del enzima.
*Tratamiento:
Suprimir la galactosa de la dieta si se puede. No es posible en el déficit de UDPGalactosa-4-Epimerasa porque es necesario para que se sigan formando cerebrosidos.
3. INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA
Es una enfermedad bastante frecuente, la incidencia es de 1/100.000.El diagnostico es
importante porque tiene tratamiento: suprimir la fructosa de la dieta para impedir el
avance de la enfermedad
Se encuentra en muchos alimentos: miel, fruta, sacarosa(fructosa +glucosa).
Se usa rápidamente al ingerirla por vía oral:
- 75% se metaboliza por el hígado (glucosa 50-75%, lactato 20-25%, glucógeno 10%)
11
- 10-20% por vía renal
- 5-10% por metabolismo intestinal.
El destino final es la glucólisis.
Recuerdo bioquímico:
fructokinasa
Fructosa
+ ATP

fructosa 1 P + ADP
Aldolasa B
Fructosa 1P

dihidroxiacetona P
+
gliceraldehilo
triokinasa
Gliceraldehilo + ATP

gliceraldehilo 3 P
+
ADP
El músculo tiene una hexokinasa, por lo que le sirve cualquier hexosa: si existe glucosa
compite con la fructosa y se introduce y metaboliza más glucosa que fructosa.
Existen tres trasportadores de glucosa:
- Glut 1: en músculo y tejido adiposo, que se encarga del transporte basal
- Glut 2: en hígado y célula B intestinal
- Glut 4: estimulado por la insulina.
La fructosa acaba dando glucosa, por eso los en diabéticos daría igual dar fructosa que
glucosa.
La fructosa es tóxica en altas dosis porque se transporta rápidamente al interior de la
célula y se acumula al entrar más rápido de lo que puede actuar la aldolasa b y la
triokinasa, dando tiempo a que se fosforile por la fructokinasa, generándose fructosa 1 P
la cual ya no puede salir de la célula. Esta fosforilación produce una disminución del
ATP que se gasta en fosforilar la fructosa entrante. La célula, que queda depleccionada
de ATP no puede mantener las bombas iónicas que funcionan gracias al ATP y produce
citolisis. Además por la toxicidad de la fructosa se produce:
- Hiperuricemia: ATP y GTP son inhibidores del AMPdeaminasa. Al estar
depleccionados no la inhiben y esta enzima permite el paso de AMP en IMP que
aumenta (este participa en la formación de ácido úrico).
- Aumento del lactato
- Hipoglucemia: al disminuir el ATP disminuye la gluconeogénesis, que implica la
disminución de la glucemia. F1P disminuye la glucogenolisis porque: a/ no hay
fosfatos en la célula y la glucogenolisis depende de la fosforolisis y b/ la F1P es
similar a la G1P, que es producto de al glucógeno fosforilasa y por tanto la inhibe.
*Fisiopatología:
Es una enfermedad AR. El gen esta en el Cr 9. Se produce por fallo de la aldolasa b que
existe en hígado, intestino y riñón.
*Clínica:
El cuadro clínico consiste en alteración gastrointestinal, hipoglucemia, shock,
enfermedad hepática y fallo renal.
Si la administración es aguda:
- Sudoración.
- Temblor.
- Nauseas, vómitos (por la falta de ATP en el intestino).
- Apatía
- Letargo.
- Coma.
- Convulsiones por la hipoglucemia.
Si la administración es crónica:
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- Poco apetito.
- Vómitos.
- Falta de crecimiento.
- Llanto incesante.
- Irritabilidad.
- Apatía.
- Temblor.
- Espasmos.
- Ictericia.
- Distensión abdominal.
- Hepatomegalia.
- Diarrea.
- Edema.
- Ascitis.
- Hemorragia
*Diagnóstico:
En orina: aumento de fructosa, glucosa, fósforo inorgánico, ácido úrico, bicarbonato, lactato,
aminoácidos, proteínas y potasio.
En sangre:
- Aumento de ácido úrico, magnesio, fructosa, lactato, bilirrubina, GOT, GPT.
- Disminución de glucosa, PH, proteínas, factores de la coagulación, potasio.
La mutación en el exón 5 (cambio de alanina por una prolina) aparece en un 90% de todos
los alelos mutados, pero en el 50% de los homocigotos. Otro, mutación en el exon 5 muy
frecuente es el cambio de alanina por aspartato, o la delección de la leucina 288 en el exón 8.
Entre estas tres mutaciones se abarca casi todos los probables casos, de manera que la
genética molecular si es posible para el diagnóstico.
La biopsia hepática y la cuantificación funcional enzimática también son opciones
diagnosticas.
Glucagón - .
*Tratamiento:
Evitar la fructosa. Permanecen asintomáticos si no la ingieren.
FRUCTOSURIA ESENCIAL
*Fisiopatología:
Déficit de fructokinasa, por lo que aparece fructosuria al ingerir fructosa. Son pacientes
asintomáticos.
*Etiología:
Es enfermedad AR. Su incidencia es de 1/130.000.
*Diagnostico:
Test del azúcar reductor: al darles glucosa oxidasa más fructosa aparece fructosa en orina,
pero al darles glucosa no hay fructosa en orina.
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