Download RESUMEN Clase 13 RECEPTORES DE TIROSINA CINASA

RECEPTORES ACOPLADOS
A ENZIMAS
FISIOLOGÍA MOLECULAR
UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
RECEPTORES
ACOPLADOS A
ENZIMAS
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.
El dominio de unión al ligando
El dominio citoplásmico del receptor
1 sóla cadena polipeptídica
PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CON UN
DOMINIO EXTRACELULAR DE UNIÓN A
LIGANDO.
ENZIMA
ó
Formar un complejo con otra proteína
que actúa como enzima
El dominio citoplásmico del receptor
RECEPTORES DE TIROSINA CINASA
RECEPTORES
CON ACTIVIDAD
DE TIROSINA
CINASA
TYROSIN KINASE RECEPTORS (RTKS)
RECEPTORES CON ACTIVIDAD DE
TIROSINA CINASA
Intervienen en funciones importantes como
PROLIFERACIÓN, DIFERENCIACIÓN,
SUPERVIVENCIA, entre otras.
 Entre sus ligandos se encuentra:






NGF: Factor de Crecimiento Neuronal
PDGF: Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas
FGF: Factor de Crecimiento Fibroblástico
EGF: Factor de Crecimiento Epidérmico
HORMONAS
Insulina
 Prolactina
 Eritropoyetina
 Hormona del crecimiento

¿COMO FUNCIONA?
El receptor recibe un ligando
Se activa su dominio intracelular
con actividad enzimática
Activa una proteína asociada
con actividad enzimática
Son receptores monómeros cuando inactivos
Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
aunque!!!!
El ligando puede estar ya en forma de dímero
Son receptores monómeros cuando inactivos
Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro
AUTOFOSFORILACIÓN
SE FOSFORILAN TIROSINAS ESPECÍFICAS EN LAS COLAS
CITOPLÁSMICAS DE LOS RECEPTORES
Son receptores monómeros cuando inactivos
El dominio citoplásmico ya activo
puede fosforilar otras proteínas y activarlas
Se forman dímeros cuando contactan con su ligando
Los dominios citoplásmicos se “autofosforilan” uno a otro
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
Estas proteínas pueden ser fosforiladas
y propagar la señal
O pueden servir como adaptadores para
la unión de otras proteínas al receptor
LAS TIROSINAS FOSFORILADAS SIRVEN
COMO SITIO DE UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
Mientras las proteínas se mantengan en el complejo, activadas, siguen
transmitiendo la señal hacia varias rutas simultáneamente.
Para que las proteínas
se inactiven deben ser
desfosforiladas por
FOSFATASAS DE
TIROSINA.
En algunos casos, los
receptores son endocitados y
destruídos por digestión
lisosomal
RTKs también activan
Fosfolipasa C
Ras
y
CASCADA DE MAP
CINASAS
Cascada
de
MAP cinasas
Ras – Proteína G pequeña
(GTPasas monoméricas)
Similares a la subunidad a de las proteínas G
heterotriméricas
Ras – Proteína G pequeña
Identificada primero como un ONCOGENE
Regulador central de
PROLIFERACIÓN y DIFERENCIACIÓN
Su actividad desregulada provoca el
crecimiento descontrolado en el cáncer
RTKS ACTIVAN RAS
Proteína adaptadora
Proteína activadora de Ras (GEF)
Ejemplo de activación de Ras
Ligandos:
EGFR, PDGFR, IRS-1, SHC and LNK
Sos:
Son of Sevenless (proteína GEF)
Grb2:
Growth factor receptor-bound
protein 2 (Proteína adaptadora)
Frontiers in Bioscience 16, 1693-1713, January 1, 2011
Ras está unido a
membrana a través
de una cola lipídica
Sos es citosólico y está
unido a Grb2
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS
Cuando el receptor es activado, se
crean sitios de unión a Grb2
Grb2 y Sos son entonces reclutados a la
membrana, y activan a Ras
Lim W, et al (2015). Cell Signaling, GS
RAS ACTIVA LA CASCADA
DE Proteínas
MITOGENOS:
MAP CINASAS
de señalización secretadas
que se unen a receptores
de superficie y estimulan
la División Celular
MAP = Mitogenactivated protein
Las MAP cinasas
son cinasas de
Serina/Treonina.
Se fosforilan en
cascada, una a la
otra.
Se puede finalmente estimular
Proliferación
Celular, Sobrevivencia
Celular o Diferenciación
Nombres genéricos
Cascada
de
MAP cinasas
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
Se nombran de acuerdo a la
MAPK involucrada:
1.
ERK1/2 (Extracellular signal-regulated kinase 1/2)
2. JNK (c-Jun N-Terminal Kinase)
3. p38
4. ERK5
Cada cascada con sus 3 MAP cinasas
Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
Cada cascada está regulada a través de
distintos componentes en
cada ruta.
El sistema completo de MAPK está
codificado
por cerca de 70 genes,
con sus respectivas isoformas de splicing
Methods in Mol Biol. 661:3-38, 2010.
4 CASCADAS DE MAP CINASAS SE HAN
IDENTIFICADO
VÍA PI-3-CINASAAkt
FOSFORILA FOSFOLÍPIDOS DE INOSITOL
EN LA MEMBRANA
ENZIMA PI 3-CINASA
PIP2
PIP3
Y ESTOS FOSFOLÍPIDOS
SIRVEN COMO SITIO DE
UNIÓN A OTRAS PROTEÍNAS
QUE RELOCALIZAN DEL
CITOSOL A LA MEMBRANA
ENZIMA PI 3-CINASA
ACTIVACIÓN DE Akt (PKB)
PDK1=Proteína Cinasa Dependiente de PIP3
PDK1 y Akt son reclutadas
a PIP3
PDK1 fosforila y activa Akt
Akt activada se disocia de
la membrana para fosforilar
sustratos en otro lugar
AKT TIENE MUCHAS FUNCIONES
DIFERENTES
PROMUEVE SUPERVIVENCIA CELULAR
FOSFORILANDO LA PROTEÍNA Bad
¿RECUERDAN AL RECEPTOR DE
INSULINA?
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
P
P
Actividad de tirosina cinasa
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
El Receptor de Insulina
fosforila al “Sustrato del
Receptor de Insulina 1”
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Recluta fosfatidil
Inositol 3 cinasa,
activándola
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Catalizando la
formación de
PIP3 a partir de PIP2
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
3- phosphoinositide
dependent protein
kinase-1
¿CÓMO SE LIBERAN LAS VESÍCULAS?
Que fosforila Akt
EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
GPCR
COMUNICACIÓN PARÁCRINA
COMUNICACIÓN YUXTÁCRINA
PROTEÍNAS EFECTORAS
PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
GEFs
GAPs
ADENILATO CICLASA
PKA
RUTA DE ACTIVACIÓN DE PKA
FOSFOLIPASA C
EJERCICIO
ESCRIBE LO QUE SEPAS DE LOS
SIGUIENTES TÉRMINOS
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
IP3 Y DAG
RTKs
DIMERIZACIÓN DE RTKs
AUTOFOSFORILACIÓN
RAS
SOS
CASCADA DE MAP CINASAS
MAPKKK
PI3 CINASA
AKT
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Los temas de GPCRs y TKRs pueden consultarlos
de manera muy clara en:
Alberts B, et al (2010). Essential Cell Biology.
Garland Science, USA. 3rd ed.