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BúSQUEDA DEL GEN RESPONSABLE DEL SíNDROME DE OPITZ C
El Síndrome Opitz C es un trastorno genético raro caracterizado por
malformaciones graves, retraso mental y psicomotor, con una alta tasa
de mortalidad. El síndrome es muy poco frecuente (se han descrito
menos de 60 casos en todo el mundo) y el gen responsable todavía se
desconoce. Identificar el gen mediante el análisis del exoma es el
primer paso para entender las bases de la enfermedad y buscar
terapias.
OBJETIVO
Mínimo: 12.000 €
Óptimo: 25.000 €
UBICACIÓN
Barcelona
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1
Descripción
Según datos actuales hay más de 7000 enfermedades genéticas, pero
para casi la mitad de las mismas se desconoce el gen responsable. El
síndrome Opitz C es una de ellas.
Estadísticas de OMIM. 2013
¿Qué está ocurriendo?
Claudio (nombre ficticio, como los del resto del párrafo) es un
informático joven casado con Berta, profesora de instituto. Son una
pareja como tantas que deciden tener un hijo. Pero ya en el parto, se
hace evidente que María es una niña especial: presenta varias
malformaciones físicas en cráneo, extremidades, genitales y sufre una
parada respiratoria. Lenta y paulatinamente se recupera, pero María
presenta un elevado grado de retraso mental, dificultades en la
alimentación y problemas en el desarrollo motriz. Los médicos no
pueden diagnosticar la enfermedad con precisión. Claudio y Berta se
movilizan y después de dos años de consultas a nivel local, nacional e
internacional, finalmente una visita al Dr. John M. Opitz en USA les
confirma el diagnóstico: María sufre el síndrome de Opitz C.
Entonces son conscientes de que no hay ningún otro caso en España
y apenas unas decenas en todo el mundo. Tampoco hay ningún
tratamiento que cure o atenúe la enfermedad, sólo terapias para tratar
los síntomas de los numerosos problemas físicos y mentales que
padece, y el seguimiento por toda clase de especialistas médicos. Y
una persistente y profunda sensación de soledad y aislamiento.
El Dr. John M. Opitz es un prestigioso pediatra especialista en
genética médica y fué él quien definió este síndrome minoritario, y
otros varios más, algunos de los cuales también incluyen su nombre.
Volviendo al síndrome de Opitz C, actualmente se conocen unos
sesenta casos en todo el mundo. Es pues un síndrome minoritario
dentro de las enfermedades minoritarias.
¿Cuál es la causa de esta enfermedad? ¿Qué tratamientos hay para
curarla o aliviarla? De momento se desconoce por completo la causa,
aunque hay una clara sospecha de que un gen debe de estar alterado.
Hace unos años organizamos un curso de Genética Humana al que
asistió Claudio. Al acabar la sesión nos contó su historia y nos
preguntó: “vosotros como investigadores expertos en genética humana
¿qué pensáis que se puede hacer?” Nosotros le comentamos que se
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estaba empezando a utilizar una técnica novedosa de secuenciación
masiva que podría ser útil para encontrar el gen del síndrome de Opitz
C. Es lo que se conoce como la secuenciación del exoma.
Claudio y Berta se reunieron con familias de niños afectados de todo el
mundo en Chicago en 2006. Esta es una foto de algunos de los niños,
incluyendo a Maria (en primera línea, a la izquierda)
¿Por qué?
¿Por qué no se conocen las bases de esta enfermedad? Por dos
razones principales. Por un lado, hasta hace poco no había
herramientas para encontrar el gen responsable de la misma. Por otro
lado, al ser tan minoritaria, hay poco interés en la financiación para
investigar sobre ella.
Las nuevas técnicas de secuenciación masiva permiten abordar la
búsqueda de genes responsables de enfermedades de una manera
impensable hasta hace pocos años. El presente proyecto consiste en
la secuenciación de todas las partes codificantes de todos los genes
en las muestras de los pacientes y sus familiares. Es lo que
técnicamente se conoce como secuenciar el exoma (todos los
exones). Esta es el único camino que tenemos actualmente para
encontrar el gen de Opitz C.
Nosotros fuimos sensibles al pedido de Claudio y decidimos abordar el
proyecto. Contamos con el indispensable apoyo del mismo Claudio y
de la Asociación Opitz C, y los contactos que él mismo había ya
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establecido con pacientes e investigadores de todo el mundo
incluyendo al propio Profesor J.M. Opitz y su estrecho colaborador, el
Dr. G. Neri. Estos investigadores decidieron colaborar con nosotros y
nos enviaron muestras de pacientes diagonosticados por ellos.
Asimismo, el Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) nos otorgó una financiación para
comenzar el estudio del exoma de los pacientes de Opitz C. Estos
primeros estudios nos dieron mucha información pero no nos han
permitido todavía encontrar el gen.
¿Y ahora qué podemos hacer?
Las herramientas bioinformáticas están mejorando día a día y también
los protocolos técnicos de secuenciación del exoma. Ahora podemos
emprender una segunda ronda de análisis, incluyendo estos avances y
nuevas muestras que hemos recibido.
El estudio se llevará a cabo bajo las hipótesis de herencia dominante y
recesiva. En el primero de los casos se buscarán mutaciones en los
pacientes que NO estén presentes en los padres. Es lo que se
conocen como mutaciones “de novo”, es decir que se han generado en
el hijo y que no fueron, por lo tanto, heredadas. En el caso de la
hipótesis recesiva, se buscarán mutaciones que estén presentes en
los padres. En este caso se deben encontrar dos mutaciones en el
mismo gen del paciente, una heredada del padre y otra de la madre
(que pueden ser iguales o no).
Una vez identificado el gen mutado, se llevarán a cabo estudios
funcionales para comprobar el mecanismo mediante el cual la
mutación causa la enfermedad. Esta información es esencial para
vislumbrar posibles dianas terapéuticas.
PRECIPITANDO ¿A qué se dedicará tu aportación?
Con tu ayuda, y si llegamos al mínimo, destinaremos los 12.000 € a la
secuenciación del exoma de 12 muestras de pacientes y sus padres.
Esto incluye:
●
●
●
Procesamiento de muestras.
Coste de la secuenciación masiva.
Secuenciación convencional para verificar las mutaciones identificadas en el exoma.
Si llegamos a los 25.000 €, además de lo anterior, podremos destinar mayor cantidad
de dinero a los reactivos para realizar los experimentos funcionales necesarios para
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entender el mecanismo patogénico.
¿Quieres saber más?
http://www.asopitzc.org/
http://omim.org/entry/211750
http://es.wikipedia.org/wiki/Exoma
http://www.biocorelabs.com/index.php/servicios/secuenciacion-de-exo
ma
http://www.sciencemag.org/site/products/lst_20131011.pdf
http://www.ub.edu/genetica/
http://www.ciberer.es/index.php?option=com_wrapper&Itemid=87
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.34320/pdf
http://www.genetics.utah.edu/index.php/genetic-counseling/genc-facult
y/87-genetic-counseling/gc-facult/130-gc-faculty-opitz
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000991.htm
Repercusiones del proyecto
Este proyecto es en beneficio de los pacientes y de sus familiares a los
cuales se les podrá ofrecer una mejora de la calidad de vida y una
esperanza de tratamiento.
Otros datos
Algunas de nuestras publicaciones más recientes:
Toma C, Torrico B, Hervás A, Valdés-Mas R, Tristán-Noguero A,
Padillo V, Maristany M, Salgado M, Arenas C, Puente XS, Bayés
M, Cormand B. Exome sequencing in multiplex autism families
suggests a major role for heterozygous truncating mutations. Mol
Psychiatry. 2014; doi: 10.1038/mp.2013.106. [Epub ahead of print]
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Sarrión P, Sangorrin A, Urreizti R, Delgado A, Artuch R, Martorell L,
Armstrong J, Anton J, Torner F, Vilaseca MA, Nevado J, Lapunzina P,
Asteggiano CG, Balcells S, Grinberg D. Mutations in the EXT1 and
EXT2 genes in Spanish patients with multiple osteochondromas. Sci
Rep. 3:1346, 2013.
Carreño O, Corominas R, Serra SA, Sintas C, Fernández-Castillo N,
Vila-Pueyo M, Toma C, Gené GG, Pons R, Llaneza M, Sobrido MJ,
Grinberg D, Valverde MÁ, Fernández-Fernández JM, Macaya
A, Cormand B. Screening of CACNA1A and ATP1A2 genes in
hemiplegic migraine: clinical, genetic, and functional studies. Mol
Genet Genomic Med. 2013 1:206-22
Además, colaboramos con la empresa Minoryx Therapeutics S.L. para
el ensayo del efecto terapéutico de una librería de productos sobre
unos modelos celulares que nosotros hemos generado para las
enfermedades de Niemann-Pick tipo C y Sanfilippo C.
Ubicación
Grupo de Genética Molecular Humana (U720 del CIBERER)
Departamento de Genética
Facultad de Biología
Universidad de Barcelona
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Av. Diagonal 643, 08028 Barcelona
¿Quién está detrás de este proyecto?
El proyecto será llevado a cabo por el grupo de Genética Molecular
Humana del Departamento de Genética de la Universidad de
Barcelona, con diversas ayudas y colaboraciones. Por un lado,
formamos parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de
Enfermedades Raras (CIBERER) y recibimos su soporte y ayuda.
Dentro del CIBERER colaboramos con otros grupos implicados en el
estudio de enfermedades raras. Además hemos contado y contamos
con el apoyo de fundaciones y asociaciones de pacientes, tales como
la Asociación MPS España (Asociación de mucopolisacaridosis y
síndromes relacionados), Fundación Niemann-Pick de España, Stop
Sanfilippo, Sanfilippo Barcelona, Asociación Española de
Osteocondromas Múltiples y, en este caso particular, Asociación Opitz
C. Por otro lado, nuestro trabajo lo hacemos en estrecha colaboración
con colegas de todo el mundo. Podemos mencionar las
colaboraciones con grandes consorcios como GENOMOS y GEFOS
para el estudio de la osteoporosis, PGC, IHGC e IMAGE para el
estudio de las enfermedades neurológicas, el grupo de trabajo
europeo para el estudio de la enfermedad de Gaucher (EWGGD) o
para el estudio de las enfermedades lisosomales (ESGLD). En el caso
del presente proyecto, colaboramos con el Profesor John M. Opitz de
Estados Unidos, que es quien describió el síndrome, y su estrecho
colaborador el Profesor Giovanni Neri de Italia. Además, en este
proyecto contamos con el análisis bioinformático del Centro Nacional
de Genotipado (CNAG de Barcelona) y el Centro de Bioinformática de
Enfermedades Raras (BIER del CIEBERER, que está en Valencia).
El grupo de Genética Molecular Humana es un grupo de calidad
reconocido por la Generalitat de Catalunya y forma parte del Instituto
de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y del Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).
El presente proyecto está dirigido por los Drs. Susana Balcells y Daniel
Grinberg y cuenta con la estrecha participación de los Drs. Lluïsa
Vilageliu, Bru Cormand y Roser Urreizti.
La Dra. Susana Balcells es Profesora Titular del Departamento de
Genética. Ha sido vicedecana de la Facultad de Biología en los años
2008-2012. Dirige (juntamente con el Dr. Grinberg) varias líneas de
investigación como las de enfermedades óseas (osteoporosis,
exostosis múltiple hereditaria), homocistinuria o síndrome de Opitz C.
Tiene más de 60 publicaciones científicas en revistas internacionales.
El Dr. Daniel Grinberg es Catedrático del Departamento de Genética.
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Ha sido director del departamento en los años 2008-2012. Es el
investigador principal del grupo de Genética Molecular Humana
(SGR00971) y de la unidad 720 del CIBERER. Dirige juntamente con
la Dra. Balcells, varias líneas de investigación como las de
enfermedades óseas (osteoporosis, exostosis múltiple hereditaria) ,
homocistinuria o síndrome de Opitz C y en conjunto con la Dra.
Vilageliu la línea de enfermedades lisosomales. Tiene más de 100
publicaciones científicas en revistas internacionales.
La Dra. Lluïsa Vilageliu es Catedrática del Departamento de Genética.
Dirige juntamente con el Dr. Grinberg, la línea de enfermedades
lisosomales. Tiene 70 publicaciones científicas en revistas
internacionales.
El Dr. Bru Cormand es Profesor Titular del Departamento de Genética.
Es Secretario Académico del nuevo Grado de Ciencias Biomédicas de
la Universidad de Barcelona desde su origen en 2009. Dirige la línea
de enfermedades neurológicas (autismo, déficit de atención con
hiperactividad, vulnerabilidad genética a la dependencia de drogas,
migraña hereditaria, ataxias, síndrome de Opitz C, distrofias de retina)
y cuenta con más de 100 publicaciones científicas en revistas
internacionales. Es cofundador del consorcio internacional IMpACT (
International Multicenter Persistent ADHD Collaboration) y miembro de
los consorcios PGC (Psychiatric Genomics Consortium), IHGC (
International Headache Genetics Consortium) e IMAGE (International
Multicentre ADHD Genetics Project). Colabora asiduamente con varios
grupos de investigación, nacionales e internacionales.
La Dra. Roser Urreizti es una investigadora postoctoral del grupo que
se ha especializado en el tema y es quien realiza el análisis
bioinformático de los datos del exoma en colaboración con los centros
indicados más arriba.
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