Download Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías

http://www.revistanefrologia.com
© 2011 Revista Nefrología. Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
E. Oliva Dámaso, N. Sablón González, J.C. Rodríguez Pérez
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
doi:10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10891
INTRODUCCIÓN
Los síndromes nefróticos hereditarios (SNH) constituyen un heterogéneo grupo de enfermedades poco frecuentes, en las que
la disfunción renal glomerular y la proteinuria ocupan un lugar
destacado. El curso de estas enfermedades es variable, de manera que algunos pacientes presentan proteinuria importante
y síndrome nefrótico (SN) congénito, mientras que otros sólo
desarrollan una proteinuria moderada y una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Independientemente de la causa, este grupo de enfermedades suele progresar hacia la enfermedad renal terminal.
Puede existir solapamiento entre estas enfermedades, de tal
manera que mutaciones en el mismo gen pueden dar lugar a
cualquiera de las formas de SN congénito o a una GEFS. Por lo
tanto, nos referiremos a estas enfermedades como síndromes
nefróticos hereditarios (SNH). Desde un punto de vista clínico,
es importante saber que algunos SNH responden al tratamiento, mientras que otros no lo hacen. Por esta razón, siempre
que sea posible se deberían hacer las pruebas genéticas existentes para algunos de estos SNH.
ESTRUCTURA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN
GLOMERULAR
La proteinuria nefrótica es causada por un incremento en la
permeabilidad de la pared capilar del glomérulo, pero los mecanismos moleculares implicados en las enfermedades glomerulares aún no se conocen del todo.
Los SNH son causados principalmente por alteraciones en la
barrera de filtración glomerular. Esta barrera tiene tres capas:
el endotelio fenestrado, la membrana basal glomerular, y los
podocitos, junto con la hendidura diafragmática o slit diaphragm (SD) entre los procesos interdigitales de los podocitos.
La barrera de filtración es un filtro selectivo de tamaño y de carga1, a través del cual se filtra el plasma. La selectividad de carga
se basa en la densa red de proteoglicanos con carga negativa
presente en la membrana basal glomerular, así como en las
moléculas presentes en la superficie endotelial y las células epiteliales que también se encuentran cargadas negativamente.
La selectividad de tamaño viene determinada fundamentalmente por el SD, y sólo las moléculas con un radio «efectivo»
menor de 1,8 nm pasan libremente, mientras que moléculas
con un radio «efectivo» mayor de 4,0 nm son restringidas por
completo (el radio efectivo de la albúmina es de 3,6 nm)2.
Hasta hace poco tiempo, se sabía muy poco de las moléculas
implicadas en la preservación de la permeabilidad glomerular,
pero desde el descubrimiento de la nefrina, el componente
mayoritario del SD, y su implicación en la patogenia del SN finlandés, otras mutaciones en las proteínas de los podocitos han
sido identificadas en los SNH.
Endotelio fenestrado
La función del endotelio fenestrado en la filtración glomerular
es poco conocida. Las células endoteliales tienen numerosas
aperturas, de 70 a 100 nm de diámetro, denominadas «fenestras», mientras que la membrana luminal tiene un glicocálix
que está cargado negativamente debido a glicoproteínas polianiónicas que recubren su superficie.
En estudios recientes llevados a cabo en ratones modificados
genéticamente, se sugiere que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) derivado de los podocitos tiene un
papel relevante en el desarrollo del endotelio y en el mantenimiento de su fenestración1 y que alteraciones en este VEGF
específico del glomérulo dan lugar a distintas enfermedades
renales (endoteliosis).
Membrana basal glomerular
Correspondencia: José Carlos Rodríguez Pérez
Servicio de Nefrología.
Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín.
Bco. La Ballena, s/n. 35010 Las Palmas de Gran Canaria.
[email protected]
La membrana basal glomerular es una matriz acelular con un
espesor de 300 a 350 nm que proporciona soporte estructural
para la pared capilar, y que está constituida por tres capas: la
lámina rara interna, la lámina densa y la lámina rara externa.
NEFROGENÉTICA
21
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Sus componentes principales son el colágeno tipo IV, proteoglicanos, laminina y nidogen3. En el feto, las moléculas
de triple hélice del colágeno tipo IV de la membrana basal
glomerular contienen cadenas α1 (IV) y α2 (IV) en una proporción de 2:1, pero esta forma de colágeno es posteriormente sustituida por moléculas del adulto que contienen
cadenas α3 (IV), α4 (IV) y α5 (IV) en una proporción
1:1:1.9. La red de colágeno tipo IV altamente reticulado
proporciona a la membrana una resistencia a la tracción. De
hecho, las mutaciones en el colágeno tipo IV de los adultos
conducen a una distorsión de la estructura de la membrana
basal glomerular. En el síndrome de Goodpasture el daño
glomerular es mediado por anticuerpos dirigidos contra la
cadena α3 (IV). Los pacientes con el síndrome de Alport,
que presentan hematuria como manifestación renal, generalmente presentan solamente proteinuria leve3,4 existiendo
una mutación en el gen de la cadena α5 (IV). Asimismo, en
la hematuria benigna familiar (o enfermedad de las membranas basales delgadas) existe una mutación de las cadenas α3 (IV) y α4 (IV).
En estudios de microscopia electrónica usando trazadores se
han identificado sitios aniónicos en la membrana basal glomerular. Se cree que estos sitios se localizan en el perlecán y en la
agrina, concretamente en las cadenas laterales del heparán sulfato y del condroitín sulfato1. Por otro lado, se cree que las cargas aniónicas son importantes para la filtración, ya que la eliminación enzimática o la reducción del número de las cargas
da como resultado la proteinuria5. Sin embargo, ratones manipulados genéticamente cuyas membranas basales glomerulares contienen perlecán deficiente en heparán sulfato, o que carecen de agrina, no tienen proteinuria. Estos animales, sin
embargo, son propensos a la proteinuria cuando son sometidos a una sobrecarga de albúmina6. Durante la inflamación
glomerular, los proteoglicanos del heparán sulfato se unen a
las quimoquinas y establecen un gradiente quimotáctico de
manera que los leucocitos penetran en los tejidos. Estos leucocitos se unen al heparán sulfato a través de receptores para las
β2 integrinas y permiten el paso de leucocitos y la liberación
de factores de crecimiento7.
Las lamininas son grandes proteínas heterotriméricas que
son importantes para la diferenciación celular y la adhesión,
así como para la preservación de la integridad funcional de
la membrana basal. También tienen una función estructural,
ya que se unen entre sí formando una red. En la membrana
basal glomerular fetal, una isoforma de laminina, la laminina-10 (α5: β1: γ1), se sustituye después del nacimiento por
laminina-11 (α5: β2: γ1). La ablación del gen de la laminina
β2 en ratones causa una deficiencia de laminina-11, proteinuria y muerte neonatal8. Recientemente, las mutaciones del
gen β2 de la laminina han demostrado causar el síndrome
de Pierson, una forma precoz y letal del SN congénito9. Por
ello, la laminina-11 es indispensable para la función de la
membrana basal glomerular.
22
NEFROGENÉTICA
La hendidura diafragmática o slit diaphragm del podocito
El podocito es una célula epitelial, altamente especializada y
diferenciada, que forma múltiples proyecciones denominadas
«procesos interdigitales» que están conectados entre sí a través del SD, el cual desempeña un papel importante y directo
en la filtración glomerular. Una de las funciones principales de
los podocitos es estabilizar la estructura de la pared capilar glomerular y contrarrestar la distensión que pueda producirse, y
formar la barrera final al filtrado glomerular10. Estas proteínas
forman un complejo que contribuye a la estructura del SD, conectan el diafragma con el citoesqueleto de actina intracelular
(figura 1), y participan en la señalización relacionada con el turnover del filtrado glomerular. La mayoría de estas proteínas son
esenciales para un SD funcional, ya que la mutación o inactivación de los correspondientes genes causa proteinuria.
Nefrina
La nefrina fue la primera proteína del SD en ser identificada, y
ha sido recientementemente cuando se ha aislado un anticuer-
Sección transversal a través del capilar glomerular en la que se
representa el endotelio fenestrado y la membrana basal glomerular
cubierta por los podocitos (los cuales están representados a una
escala menor que la real). La estructura en cremallera formada por
las moléculas de nefrina probablemente mantiene la anchura de la
hendidura en alrededor de 40 nm. La nefrina interactúa con otras
proteínas, como FAT1 y FAT2, Neph1 y Neph2 y podocina para
estabilizar esta estructura. (Imagen adaptada y modificada de
Tryggvason, et al.1.)
Figura 1. Componentes del complejo proteico que
constituye el slit diaphragm (hendidura diafragmática).
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
po monoclonal que reaccionaba con el glomérulo y producía proteinuria masiva en ratas, demostrando que este anticuerpo reaccionaba contra una proteína que estaba exclusivamente presente en el SD y que únicamente se
expresaba en los podocitos 11. Asimismo, se demostró que
su gen (NPHS1 o gene-encoding nephrin) se encuentra mutado en el SN congénito de tipo finlandés, y que su inactivación en el ratón da lugar a una proteinuria masiva, ausencia del SD y muerte neonatal12.
Las moléculas de la nefrina interactúan entre sí de manera homofílica y se cree que las moléculas de nefrina de los
procesos digitales adyacentes interactúan en medio de la
hendidura para formar una estructura de filtración 13. La
importancia de la fosforilación de la nefrina dependiente
de Fyn se acentúa por el hecho de que en ratones que carecían de Fyn quinasa se desarrollan proteinuria y borramiento del podocito 1.
Neph1 y Neph2
Neph1 y Neph2 están relacionadas estructuralmente con la
nefrina, ya que cada una tiene cinco motivos extracelular
IgG-like. Pertenecen a una familia de proteínas transmembrana (Neph1, Neph2 y Neph3, también denominadas filtrinas) que se encuentran en muchos tejidos. Neph1 y Neph2
están en el SD14 y los datos in vitro sugieren que la nefrina
puede formar heterodímeros con Neph1 o Neph2 a través
de sus dominios extracelulares, pero que Neph1 y Neph2 no
interactúan entre sí. Cuando estas proteínas son fosforiladas
participan en la señalización intracelular15. Los ratones que
carecen de Neph1 tienen proteinuria y mueren en las primeras 8 semanas de vida, pero la importancia funcional de
Neph2 y Neph3 aún se desconoce. Asimismo, las porciones
intracelulares de la nefrina y de Neph1 interactúan con la podocina, ZO-1, CD2AP y otras proteínas. Neph1 forma un receptor transmembrana con la nefrina y la podocina formando un complejo que es importante no sólo para las uniones
entre los procesos digitales, sino también para la estructura
del filtro que rige la filtración glomerular1.
Podocina
La clonación posicional del gen mutado en el SN congénito resistente a corticoides (NPHS2) llevó al descubrimiento de la podocina, la cual se localiza exclusivamente en la región del SD.
Se trata de una proteína integral de membrana en forma de
horquilla con ambos extremos dirigidos hacia el espacio intracelular. La podocina interactúa con los dominios intracelulares
de la nefrina, Neph1 y con la proteína asociada a CD-2
(CD2AP). Los ratones knock-out de podocina desarrollan una
proteinuria severa y mueren a los pocos días de nacer18.
CD2AP
CD2AP es una proteína intracelular caracterizada inicialmente
como una proteína adaptadora de linfocitos-T CD-2 localizada
en la región del SD del podocito19. La mayoría de los ratones
knock-out CD2AP mueren de una enfermedad parecida a un
SN, a las 6 o 7 semanas de vida. Las personas que son heterocigotas para un alelo defectuoso CD2AP tienen un fenotipo renal
complejo, y los polimorfismos en el gen humano se han relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis y glomeruloesclerosis20, por lo que CD2AP puede ser un gen de susceptibilidad para
glomerulonefritis.
Otros componentes proteicos de la hendidura
diafragmática
ZO-1 es una proteína intracelular ampliamente expresada
en las uniones estrechas epiteliales, que se encuentra también en la región del SD y puede interactuar también in vitro con las proteínas de la familia Neph 1. La densina, un
miembro de la familia de proteínas LAP (leucine-rich
repeats and PDZ domains), y MAGI 1, también se han localizado en la región del SD, pero la función de todas ellas
es aún desconocida 1.
Finalmente, también se han identificado otras proteínas como
la dendrina, sh2d4a y plehkhh2, que únicamente se expresan
en los podocitos y se encuentran localizadas en el SD21.
FAT1 y FAT2
Estructura de la hendidura diafragmática
FAT1 y FAT2 son grandes proteínas transmembrana del SD
que contienen 34 repeticiones en tándem similares a la
cadherina16. La ausencia de FAT1 en ratones provoca la pérdida de los SD, y proteinuria, así como defectos oculares y
del cerebro anterior, y muerte perinatal, mientras que la
falta de FAT2 únicamente produce proteinuria. La P-cadherina y la molécula 4 de adhesión también han sido identificadas en el SD, pero la primera no es imprescindible para
la filtración glomerular y el papel de la segunda está todavía por dilucidar17.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Análisis recientes del SD con un novedoso método electrón-tomográfico de alta resolución han demostrado que esta delgada
capa contiene líneas enrevesadas que cruzan la línea media de
la hendidura de filtración y suelen formar hojas en forma de
cremallera, con poros de 40 nm de diámetro situados a ambos
lados de una densidad central. Se han usado la microscopia inmunoelectrónica y la tomografía electrónica conjuntamente
para mostrar que los motivos distales IgG1 e IgG2 de la nefrina están situados en la región central del SD22.
NEFROGENÉTICA
23
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
La ubicación exacta y las interacciones de Neph1, Neph2, FAT1
y FAT2 aún se desconocen. Estas proteínas interactúan intracelularmente con varias proteínas que se conectan con el citoesqueleto o que participan en la señalización celular.
tras el trasplante la recidiva del SN. Al menos la mitad de los
pacientes con recurrencia presentan anticuerpos circulantes
contra la nefrina, por lo que éstos probablemente desempeñan algún papel en la patogenia de la recurrencia25.
CLÍNICA DE LOS SÍNDROMES NEFRÓTICOS
HEREDITARIOS
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria resistente
a corticoides causada por mutaciones
en el gen de la podocina
Síndrome nefrótico finlandés
El síndrome nefrótico finlandés o síndrome nefrótico tipo 1
NPHS1 (Online Mendelian Inheritance in Man [OMIM] número 256300) (SNF) es causado por mutaciones en el gen de la
nefrina13, el cual se localiza en el cromosoma 19 (19q13.1),
y para el cual se han identificado más de 70 mutaciones diferentes en las familias afectadas. Es una enfermedad particularmente común en Finlandia, donde la incidencia es de
uno cada 8.200 nacimientos, aunque se presenta en todo el
mundo. Las personas afectadas por este síndrome tienen
proteinuria masiva, incluso intraútero, y el SN se desarrolla
poco después del nacimiento. Los niños con SNF por lo general nacen prematuramente; el peso de la placenta es casi
siempre más del 25% del peso del niño al nacer. Por lo general aparecen, hipoalbuminemia, hiperlipemia, distensión
abdominal y edema poco después del nacimiento. La microscopia electrónica y la tomografía de electrones muestran borramiento de los podocitos y ausencia del SD1.
El SNF es causado por la ausencia de nefrina funcional, lo cual
conlleva una ausencia o mal funcionamiento del SD y, por tanto, la pérdida del filtro selectivo para tamaño del SD. En la población finlandesa, dos mutaciones sin sentido, Fin-mayor y
Fin-menor, suponen más del 94% de todas las mutaciones.
Fuera de Finlandia la mayoría de las mutaciones son sustitutivas (missense), de un solo nucleótido, pero las mutaciones sin
sentido (nonsense) y de «splicing», así como las deleciones e
inserciones, también han sido descritas23. Algunas mutaciones
sustitutivas de la nefrina se han asociado con un fenotipo de
GEFS leve en lugar de con un fenotipo de SN congénito, un
hallazgo que subraya la necesidad de la realización de un análisis genético para hacer un diagnóstico correcto. El SNF es letal, y sin tratamiento, la mayoría de los pacientes afectados
mueren antes de los 2 años de edad1. El tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclofosfamida no induce la remisión, por lo que, en la actualidad, el tratamiento es la nefrectomía bilateral y el trasplante renal. Los pacientes con una
mutación sin sentido de Fin-mayor no responden al tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o
a antiinflamatorios. Sin embargo, dado que otros pacientes
con mutaciones «más leves» pueden responder a este tratamiento, se debe considerar su uso en pacientes con mutaciones sustitutivas24. El trasplante renal es curativo, y varios pacientes que han sido trasplantados han alcanzado los 20 años
de edad sin grandes complicaciones, siendo el mayor riesgo
24
NEFROGENÉTICA
El síndrome nefrótico córticorresistente familiar autosómico recesivo (SRNS o NPHS2 [OMIM no. 604766]) se caracteriza por
la aparición de proteinuria en la primera infancia, la resistencia
a tratamientos inmunosupresores, y la progresión temprana de
la enfermedad hacia enfermedad de cambios mínimos y GEFS.
La causa de la enfermedad es una mutación en el gen NPHS2,
de la podocina. También se han detectado mutaciones para el
gen NPHS2 en casos esporádicos de SN resistente a corticoides, en algunos casos de SN congénito, y en casos de GEFS familiar de inicio tardío26. La herencia digénica de mutaciones en
NPHS1 y NPHS2, resultando en un triallelic hit (mutaciones sobre tres alelos de los cuatro de los dos genes NPHS1 y NPHS2)
parece que modifica el fenotipo del SNF al de la GEFS23. Todas
las formas de nefropatía causada por mutaciones NPHS2 son
resistentes a corticosteroides26.
Se han descrito más de 30 mutaciones en el gen NPHS226,27. La
mayoría se encuentran en la región que codifica el dominio Cterminal de la proteína, lo que sugiere un papel funcional para
este dominio. La mutación más común, R138Q, es probable
que se deba a un efecto fundador en el norte de Europa. Se
ha observado que el 89% de los niños homocigotos para el
gen R138Q de la podocina presentan anormalías cardíacas,
fundamentalmente hipertrofia ventricular izquierda y estenosis
pulmonar, y un 20% de ellos presentaban episodios repetidos
de insuficiencia cardíaca28, lo cual sugiere que la podocina puede desempeñar algún papel en el desarrollo cardíaco normal.
La variante de la podocina R229Q, que se encuentra en alrededor del 4% de la población europea, se asocia con un riesgo aumentado de presentar microalbuminuria29 y también se
puede asociar con un riesgo aumentado de presentar GEFS en
población europea, pero no en la africana. Asimismo, polimorfismos en el promotor NPHS2 modifican la expresión del gen
de la podocina y parece que podrían estar asociados con diversas enfermedades glomerulares (glomerulonefritis IgA,
GEFS) y con su evolución30.
En un estudio reciente, la mutación NPHS2 se encontró en el
43% de 147 pacientes (81 familias) con un SN corticorresistente familiar autosómico recesivo31, en sólo un 10,5% de 172
pacientes con SN corticorresistente esporádico y en ningún paciente con esclerosis mesangial difusa. Por otro lado, también
se han detectado mutaciones en el gen de la podocina en el
45-55% de SN familiares y en 8-20% de síndromes SN en la
infancia.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Debido a que las mutaciones NPHS2 son resistentes al tratamiento, tanto con esteroides como con fármacos citotóxicos, se ha propuesto hacer la determinación para la mutación NPHS2 en pacientes con GEFS antes de comenzar con
estos tratamientos, con la intención de evitar sus potenciales efectos secundarios. Asimismo, la recurrencia de la GEFS
en pacientes con esta mutación es rara (menor de un 8%),
mientras que ocurre en un 30% de pacientes con GEFS esporádica32.
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria
autosómica dominante causada por mutaciones
en el gen de la α-actinina-4 y en el gen TRPC6
Las formas autosómica dominante de GEFS se caracterizan por
la aparición de proteinuria leve durante la adolescencia o principios de la edad adulta, con una progresión lenta a glomeruloesclerosis segmentaria y, en última instancia, a enfermedad
renal terminal. Dos loci se han localizado en los cromosomas
19q13 (FSGS1, número OMIM 603278) y 11q21-22 (FSGS2,
número OMIM 603965). La GEFS tipo 1 (FSGS1) es causada
por mutaciones en ACTN4, que codifica la α-actinina-433. Los
ratones que expresan α-actinina-4 con alta afinidad por F-actinina desarrollan un fenotipo parecido a la GEFS, mientras que
los ratones que carecen de α-actinina-4 presentan una morfología alterada y desarrollan enfermedad renal terminal34.
Por otro lado, mutaciones en el gen TRPC6, que codifican el
receptor transitorio canal catiónico potencial 6 (transient receptor potential cation channel 6) (TRPC6), se han identificado
recientemente en las familias con GEFS autosómica dominante FSGS235.
Síndrome de Pierson
El síndrome de Pierson (OMIM número 150325) es una forma
autosómica recesiva rara y letal del SN congénito, que se manifiesta por una esclerosis mesangial difusa, alteraciones oculares características como la microcoria y trastornos neuromusculares9. Los pacientes con este trastorno glomerular presentan
en el nacimiento una proteinuria masiva, con rápida progresión hacia la insuficiencia renal que resulta en la muerte antes
de los 2 meses de vida. El gen defectuoso se ha localizado en
el cromosoma 3p21, y se han encontrado mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen de la cadena de
la laminina β212.
nifiesta por anomalías simétricas de las uñas, el esqueleto, los
ojos y los riñones. El inicio y el desarrollo de la enfermedad renal varían considerablemente, desde la insuficiencia renal en
la primera infancia a una ausencia de signos clínicos de nefropatía a lo largo de una vida normal. La enfermedad es causada por mutaciones con pérdida en la función de LMX1B, un
miembro de la familia de los factores de transcripción. LMX1B
se expresa en el riñón fundamentalmente por los podocitos, y
regula la expresión de muchas proteínas de los podocitos, incluida la nefrina, podocina, CD2AP y las cadenas de colágeno
α3 (IV) y α4 (IV)1.
Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier
El síndrome de Denys-Drash (OMIM número 194080) se caracteriza por presentar una GEFS o esclerosis mesangial difusa, tumor de Wilms y seudohermafroditismo masculino, mientras
que el síndrome de Frasier (OMIM número 136680) se caracteriza por presentar un SN con disgenesia gonadal femenina
(gonadoblastomas). En el síndrome de Denys-Drash, la nefropatía se inicia en la infancia y progresa a la enfermedad renal
terminal a la edad de 3 años. La lesión glomerular característica es la esclerosis mesangial difusa1.
La nefropatía en el síndrome de Frasier comienza habitualmente como una GEFS en la infancia tardía y progresa hasta enfermedad renal terminal en la segunda o tercera década de la
vida. Sin embargo, las manifestaciones clínicas de estas dos enfermedades se suelen solapar. Ambas nefropatías son resistentes al tratamiento médico, y el trasplante de riñón es la única
alternativa terapéutica.
El síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier están
causados por mutaciones dominantes en el gen del tumor
de Wilms (WT1). Los pacientes con el síndrome de Frasier
presentan mutaciones en el intrón 9 del gen, mientras que
el síndrome de Denys-Drash está causado por un número
de mutaciones diferentes distribuidas a lo largo del gen
WT1. El gen WT1 codifica un factor de transcripción que
controla la expresión de muchos genes cruciales en el podocito, y la nefropatía puede estar causada por una alteración en la regulación de estos genes, aunque el fenotipo de
los ratones con mutaciones quiméricas para WT1 sugiere
que la glomerulopatía es mediada por los efectos sistémicos de las mutaciones de WT11.
Cambios renales debido a la mutación
del gen CD2AP
Síndrome de la uña-rótula
El síndrome de la uña-rótula (OMIM número 161200) es una
enfermedad autosómica dominante con una incidencia de
aproximadamente uno de cada 50.000 nacidos vivos. Se ma-
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
Mutaciones heterocigotas para el gen CD2AP se han encontrado en más del 20% de afroamericanos con GEFS asociada
a VIH y a GEFS idiopática36. CD2AP puede, por tanto, ser un
gen de susceptibilidad para la enfermedad glomerular37.
NEFROGENÉTICA
25
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
Síndrome nefrótico familiar causado
por la mutación de la fosfolipasa Cε1
En 2006 se localizó otro gen en el cromosoma 10 para el síndrome nefrótico familiar autosómico recesivo (NPHS3) con inicio precoz de la enfermedad (generalmente menos de un año
de edad), con alto riesgo de progresión de la insuficiencia renal, y aspecto histológico de GEFS o esclerosis mesangial difusa38. En estos niños, el SN fue causado por una mutación sustitutiva de la fosfolipasa Cε1 (PLCε1), aunque probablemente
no hay una interacción directa entre el PLCε1 y la nefrina.
Todos los sujetos que presentaban alguna de estas mutaciones
desarrollaron proteinuria a los 4 años de edad, y nueve de los
sujetos afectados progresaron a insuficiencia renal terminal a
la edad de 5 años. Otros desarrollaron GEFS con un inicio más
tardío de la proteinuria (mediana de 8 años) e insuficiencia renal avanzada (12 años). Curiosamente, algunos de estos niños
respondieron al tratamiento con corticoides y ciclosporina, con
una remisión completa del SN a largo plazo y función renal
conservada, y es el primer caso de enfermedad glomerular genética que responde al tratamiento inmunosupresor.
GEFS causada por la mutación de la integrina-β4
y qué pruebas genéticas deben ser indicadas. En un estudio de
Santín, et al.40 en el que se estudió la mayor cohorte de pacientes con SN resistente a esteroides (SRNS) se confirma no sólo
que las mutaciones en diferentes genes se manifiestan con SN
a diferentes edades, sino también que mutaciones diferentes
en el mismo gen resultan en distintas edades de inicio del SN.
Un 34% de los pacientes SRNS podría explicarse por mutaciones en uno de estos genes, de los cuales 67% fueron casos familiares y 25% fueron esporádicos. Se encontraron mutaciones causantes de enfermedad en el 100% de los casos
congénitos y en el 57% de los casos de inicio infantil. Con respecto al tratamiento, el 10% de los niños y el 40% de los adultos con SN idiopático son resistentes al tratamiento, y la histología renal no es capaz de definir los que responderán a
tratamiento.
Por tanto, parece sugerirse de los datos examinados que la
edad de aparición y la presentación, ya sea familiar o esporádica, nos debe inducir a realizar el estudio de los posibles genes implicados, recomendándose en niños, incluso antes y si
fuera posible, la realización de la biopsia renal, lo que evitaría
los efectos adversos de la medicación inmunosupresora en estos pacientes.
Una mutación homocigota en la molécula de adhesión integrina-β4 se ha descrito como una causa de GEFS, con SN y epidermólisis bullosa39.
El porcentaje de pacientes con mutaciones disminuye a medida que aumenta la edad de aparición. Por otro lado, la mayoría de las mutaciones entre los niños con aparición congénita
del SN son en NPHS141, mientras que en el resto, la mayoría de
las mutaciones son en NPHS2.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Agradecimientos
El conocimiento cada vez mayor de la base molecular de los
SNH representa un hito en nefrología, pero también agrega
mayor complejidad a las decisiones clínicas acerca de cuándo
A la Fundación Mapfre-Guanarteme por su continuo apoyo a nuestro
grupo de investigación en el fomento de la investigación en el área
cardiorrenal.
CONCEPTOS CLAVE
1. El análisis de diversos trastornos genéticos en
los que la proteinuria es una característica
predominante ha llevado a la identificación
de las proteínas necesarias para el desarrollo
y la función de la barrera de filtración
glomerular.
2. Los nuevos datos sobre estos síndromes han
arrojado luz sobre el conocimiento de la
estructura molecular de la hendidura de
filtración del podocito. Los avances en este
26
NEFROGENÉTICA
campo también han facilitado la clasificación de
los síndromes nefróticos hereditarios, lo cuales
pueden variar considerablemente con respecto
a la edad de inicio, a las manifestaciones clínicas
y a la respuesta terapéutica.
3. Es importante saber que las mutaciones en el
mismo gen pueden dar lugar a fenotipos
diferentes. Por esta razón, los pacientes con
estos trastornos deben someterse a pruebas
genéticas siempre que sea posible.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Tryggvason K, Patrakka J, Wartiovaara J. Hereditary proteinuria
syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med
2006;354:1387-401.
2. D’Amico G, Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int
2003;63:809-25.
3. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, et al. Alport’s
syndrome, Goodpasture’s syndrome, and type IV collagen. N Engl
J Med 2003;348:2543- 56.
4. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. Identification of mutations
in the COL4A5 collagen gene in Alport syndrome. Science
1990;248:1224-7.
5. Vernier RL, Klein DJ, Sisson SP, Mahan JD, Oegema TR, Brown
DM. Heparan sulfate-rich anionic sites in the human glomerular
basement membrane: decreased concentration in congenital
nephrotic syndrome. N Engl J Med 1983;309:1001-9.
6. Morita H, Yoshimura A, Inui K, et al. Heparan sulfate of perlecan
is involved in glomerular filtration. J Am Soc Nephrol
2005;16:1703-10.
7. Rops AL, Van der Vlag J, Lensen JE, et al. Heparan sulfate proteglycans
in glomerular inflammation. Kidney Int 2004;65:768-85.
8. Noakes PG, Miner JH, Gautam M, et al. The renal glomerulus of
mice lacking s-laminin/laminin beta 2: nephrosis despite molecular
compensation by laminin beta 1. Nat Genet 1995;10:400-6.
9. Zenker M, Aigner T, Wendler O, et al. Human laminin beta2
deficiency causes congenital nephrosis with mesangial sclerosis and
distinct eye abnormalities. Hum Mol Genet 2004;13:2625-32.
10. Kriz W, Hackenthal E, Nobiling R, et al. A role for podocytes to
counteract capillary wall distention. Kidney Int 1994;45:369-76.
11. Holzman LB, St John PL, Kovari IA, et al. Nephrin localizes to
the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int
1999;56:1481-91.
12. Putaala H, Soininen R, Kilpelainen P, et al. The murine nephrin
gene is specifically expressed in kidney, brain and pancreas:
inactivation of the gene leads to massive proteinuria and neonatal
death. Hum Mol Genet 2001;10:1-8.
13. Tryggvason K. Unravelling the mechanisms of glomerular
ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm.
J Am Soc Nephrol 1999;10:2440-5.
14. Gerke P, Sellin L, Kretz O, et al. NEPH2 is located at the
glomerular slit diaphragm, interacts with nephrin and is cleaved
from podocytes by metalloproteinases. J Am Soc Nephrol
2005;16:1693-702.
15. Lahdenpera J, Kilpelainen P, Liu XL, et al. Clustering-induced
tyrosine phosphorylation of nephrin by Src family kinases. Kidney
Int 2003;64:404-13.
16. Inoue T, Yaoita E, Kurihara H, et al. FAT is a component of
glomerular slit diaphragms. Kidney Int 2001;59:1003-12.
17. Reiser J, Kriz W, Kretzler M, et al. The glomerular slit diaphragm is
a modified adherens junction. J Am Soc Nephrol 2000;11:1-8.
18. Roselli S, Heidet L, Sich M, et al. Early glomerular filtration defect
and severe renal disease in podocin-deficient mice. Mol Cell Biol
2004;24:550-60.
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8
19. Shih NY, Li J, Karpitskii V, et al. Congenital nephrotic syndrome in
mice lacking CD2-associated protein. Science 1999;286:312-5.
20. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2- associated protein
haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility.
Science 2003;300:1298-300.
21. Patrakka J, Xiao Z, Nukui M, et al. Expression and subcellular
distribution of novel glomerulus-associated proteins dendrin,
Ehd3, Sh2d4a, Plekhh2, and 2310066E14Rik. J Am Soc Nephrol
2007;18:689-97.
22. Wartiovaara J, Ofverstedt LG, Khoshnoodi J, et al. Nephrin strands
contribute to a porous slit diaphragm scaffold as revealed by
electron tomography. J Clin Invest 2004;114:1475-83.
23. Koziell A, Grech V, Hussain S, et al. Genotype/phenotype
correlations of NPHS1 and NPHS2 mutations in nephrotic
syndrome advocate a functional inter-relationship in glomerular
filtration. Hum Mol Genet 2002;11:379-88.
24. Patrakka J, Kestila M, Wartiovaara J, et al. Congenital nephrotic
syndrome (NPHS1): features resulting from different mutations in
Finnish patients. Kidney Int 2000;58:972-80.
25. Patrakka J, Martin P, Salonen R, et al. Proteinuria and prenatal
diagnosis of congenital nephrosis in fetal carriers of nephrin gene
mutations. Lancet 2002;359:1575-7.
26. Caridi G, Bertelli R, Scolari F, et al. Podocin mutations in sporadic
focal-segmental glomerulosclerosis occurring in adulthood.
Kidney Int 2003;64:365.
27. Nishibori Y, Liu L, Hosoyamada M, et al. Disease-causing missense
mutations in NPHS2 gene alter normal nephrin trafficking to the
plasma membrane. Kidney Int 2004;66:1755-65.
28. Frishberg Y, Feinstein S, Rinat C, et al. The heart of children with
steroid-resistant nephrotic syndrome: is it all podocin? J Am Soc
Nephrol 2006;17:227-31.
29. Pereira AC, Pereira AB, Mota GF, et al. NPHS2 R229Q functional
variant is associated with microalbuminuria in the general
population. Kidney Int 2004;65:1026-30.
30. Di Duca M, Oleggini R, Sanna-Cherchi S, et al. European IgA
Nephropathy Consortium. Cis and trans regulatory elements in
NPHS2 promoter: implications in proteinuria and progression of
renal disease. Kidney Int 2006;70:1332-41.
31. Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, et al. NPHS2 mutation
analysis shows genetic heterogeneity of steroid-resistant
nephrotic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney
Int 2004;66:571-9.
32. Vincenti F, Ghiggeri GM. New insights into the pathogenesis and
therapy of recurrent focal glomerulosclerosis. Am J Transplant
2005;5:1179-85.
33. Kaplan JM, Kim SH, North KN, et al. Mutations in ACTN4,
encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental
glomerulosclerosis. Nat Genet 2000;24:251-6.
34. Michaud JL, Lemieux LI, Dube M, et al. Focal and segmental
glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression
of mutant alpha-actinin-4. J Am Soc Nephrol 2003;14:120011.
NEFROGENÉTICA
27
E. Oliva Dámaso et al. Síndromes nefróticos hereditarios. Podocitopatías
35. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL, et al. A mutation in the TRPC6
cation channel causes familial focal segmental glomerulosclerosis.
Science 2005;308:1801-4.
36. Kim JM, Wu H, Green G, et al. CD2-associated protein
haploinsufficiency is linked to glomerular disease susceptibility.
Science 2003;300:1298-300.
37. Tesar V, Zima T. Recent progress in the pathogenesis of nephritic
proteinuria. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences
2008;45:139-220.
38. Hinkes B, Wiggins RC, Gbadegesin R, et al. Positional cloning
uncovers mutations in PLCE1 responsible for a nephrotic syndrome
variant that may be reversible. Nat Gen 2006;38:1397-405.
39. Kambham N, Tanji N, Seigle RL, et al. Congenital focal
segmental glomerulosclerosis associated with beta4 integrin
mutation and epidermolysis bullosa. Am J Kidney Dis
2000;36:190-6.
40. Santín S, Bullich G, Tazón-Vega B, et al. Clinical utility of
genetic testing in children and adults with steroidresistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:344-54.
41. Santin S, García-Maset R, Ruíz P, Giménez I, Zamora I, Peña A,
Madrid A, et al. Nephrin mutations cause childhood and adultonset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int
2009;76:1268-76.
Enviado a Revisar: 16 Mar. 2011 | Aceptado el: 16 Mar. 2011
28
NEFROGENÉTICA
Nefrologia Sup Ext 2011;2(1):21-8