Download VARIACION GENETICA: POLIMORFISMO Y MUTACION

VARIACION GENETICA:
POLIMORFISMO Y MUTACION
Introducción
Polimorfismos genéticos
Tipos de locus genéticos
Herencia de los polimorfismos
Tipos de polimorfismos
Sistema ABO
Polimorfismos VNTR y SNP
Mutación
Tipos
Por la célula afectada
Germinales
Somáticas
Por el tamaño
Grandes (anomalías cromosómicas)
Pequeñas
INTRODUCCION
En términos generales, cualquier cambio de nucleótidos en el
DNA puede denominarse mutación. Pero el término de mutación
suele aplicarse a los cambios que tienen como consecuencia una
situación patológica. Cuando esos cambios producen variaciones
estructurales que mantienen una función normal, se habla de
polimorfismos
La mayor parte de las variaciones que se introducen en el
genoma no se producen en secuencias codificadoras sino en
secuencias extragénicas o en regiones heterocromáticas, no
codificadoras, de los cromosomas. A lo largo de la evolución la
influencia constante de nuevas variaciones de nucleótidos ha
asegurado un alto grado de diversidad e individualidad
genéticas.
INTRODUCCION
A nivel molecular, el DNA asegura la constancia
de los caracteres fundamentales, al mismo
tiempo que permite la variabilidad
Constancia del DNA:
Replicación
Reparación
Variaciones en el DNA:
Mutación
Recombinación
Transposición
TIPOS DE LOCUS GENETICOS
Locus cromosómico: porción de un cromosoma que ocupa una
posición concreta, definida y constante dentro del mismo
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
B
b
B
b
b
b
B
B
b
b
c1
c3
c7
c2
c5
c2
c1
c4
c3
c8
c6
monomórficos
dimórficos
polimórficos
Genes alelos son las distintas formas alternativas que
pueden ocupar un mismo locus genético
TIPOS DE LOCUS GENETICOS
Las experiencias de Mendel se realizaron sobre
caracteres dialélicos
En células diploides, las posibles combinaciones
de dos alelos son las siguientes:
A
A
Homocigótico
A
a
Heterocigótico
a
a
Homocigótico
HERENCIA DE LOS POLIMORFISMOS
Cuando un mismo locus genético puede estar ocupado por tres o
más formas alternativas (alelos), se habla de alelismo múltiple
El conjunto de alelos que pueden ocupar un mismo locus
se denomina serie multialélica o alelos múltiples
En una célula diploide, los posibles genotipos son muchos: todas
las combinaciones de pares de alelos
Si hay 3 alelos
a1a1
a2a2
a1a2
a1a3
a2a3
a3a3
6 posibles
genotipos
Si hay 4 alelos
a1a1
a2a2
a3a3
a1a2
a1a3
a1a4
a2a3
a2a4
a3a4
a4a4
10 posibles
genotipos
Los múltiples genotipos originan múltiples fenotipos. Por ello, los
caracteres controlados por alelos múltiples se denominan
polimorfismos
Por acuerdo general, para llamarse polimorfismos deben
estar presentes al menos en el 1% de la población. Si no, se
llaman variantes raras
TIPOS DE POLIMORFISMOS GENETICOS
Cromosómicos (heteromorfismos)
Yp
centrómero
Yq
Cromosoma Y: variación en la longitud del brazo largo, por heterocromatina distal
Cromosomas 1, 9, 16: variación en la heterocromatina pericentromérica
Protéicos (isoformas)
variantes estructurales que muestran todas una misma función:
AB0, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, etc
DNA (intragénicos y extragénicos)
SISTEMA AB0
Fenotipo
H Cadena básica
H
H
H
N-acetil-galactosamina
D-galactosa
Antígeno H
Antígeno A
Antígeno B
Grupo A: Antígeno A
Grupo B: Antígeno B
Grupo AB: Antígeno A + Antígeno B
Grupo O: Ni Antígeno A ni Antígeno B, solo Antígeno H no modificado
SISTEMA AB0
Genotipo
Intervienen 2 locus distintos:
Locus H (en el cromosoma 19): 2 alelos
H (dominante)
h (recesivo)
Locus I (en el cromosoma 9): 3 formas alélicas
IA (co-dominante)
antígeno A
IB (co-dominante)
antígeno B
i (recesivo)
antígeno H no modificado
SISTEMA AB0
Genotipo
Grupo
Grupo A
Grupo B
Genotipo
IA IA
IA i
IB IB
IB i
Fenotipo
antígeno A
antígeno B
Grupo AB
IA IB
antígeno A
antígeno B
Grupo 0
ii
antígeno H
SISTEMA AB0
Ejemplos de posibilidades genéticas
grupo A x grupo 0
i
i
IA
IA /i
IA /i
IA
IA / i
IA / i
i
i
IA
IA / i
IA / i
i
i/i
i/i
50% grupo A
50% grupo 0
100% grupo A
grupo A x grupo AB
IA
IB
IA
IA / IA
IA / IB
50% grupo A
50% grupo AB
IA
IA / IA
IA / IB
IA
IB
IA
IA / IA
IA / IB
i
IA / i
IB / i
50% grupo A
25% grupo AB
25% grupo B
Sistema AB0 – fenotipo Bombay
Se trata de una situación excepcional en la que el antígeno H no está presente (~1 caso por
10.000 individuos en India; ~1 caso entre 1 millón en Europa)
Se debe a la homocigosis h/h. No se sintetiza el antígeno H y por tanto no puede ser modificado
por acción de los genes IA o IB. Fenotípicamente, los individuos pertenecen al grupo 0
Caso: mujer cuyo grupo sanguíneo era 0, casada con un hombre del grupo A. Tuvo hijos del
grupo AB y 0.
Si su genotipo fuera el propio del grupo 0 [i/i], y dando por supuesto que el genotipo del locus H
fuera [H/H] o [H/h], los posibles genotipos y fenotipos de sus descendientes serían:
IA
IA
i
IA / i
IA / i
i
IA / i
IA / i
IA
i
i
IA / i
i/i
i
IA / i
i/i
Realmente su genotipo era [h/h, IB/i]. La descendencia con un hombre [H/H, IA/i] sería:
H
H
h
H/h
H/h
h
H/h
H/h
IA
i
IB
I A / IB
IB / i
i
IA / i
i/i
Respecto al locus H, todos los hijos serían [H/h]. Como el alelo procedente del padre es H
(dominante), siempre se expresaría el antígeno H y podría ser modificado para dar el antígeno A o
el B. Por lo tanto podría tener hijos A, AB y B, además de 0
POLIMORFISMOS
NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)
(Variable Number of Tandem Repeats)
P. ej., ...gcaacttc[cgtgg]naccgttatt...
5’...gcaacttccgtggcgtggcgtggcgtggcgtggaccgttatt...3’
n=5
5’...gcaacttccgtggcgtggaccgttatt... 3’
n=2
POLIMORFISMOS
NUMERO VARIABLE DE REPETICIONES (VNTR)
Utilización en pruebas forenses
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)
(Single Nucleotide Polymorphism)
Los SNP son sitios del genoma donde dos o
más variaciones alternativas en un nucleótido
concreto son comunes en la población
POLIMORFISMOS DE UN SOLO NUCLEOTIDO (SNP)
Los genes que afectan a la predisposición a enfermedades
comunes pueden ser localizados mediante ligamiento con SNP
POLIMORFISMOS
HAPLOTIPO
Conjunto de loci, con variantes alélicas múltiples,
que se heredan como una unidad. Nunca (o casi
nunca) recombinan en la meiosis
POLIMORFISMOS
HAPLOTIPO
a
b
c
d
e
f
(n=7)
(n=18)
(n=3)
(n=12)
(n=14)
(n=5)
Constituyen un patrón genético único
y distintivo para cada persona
Código de barras
POLIMORFISMOS
HAPLOTIPO
Herencia de haplotipos HLA
TIPOS DE MUTACIONES
Por el tipo de célula afectada
Germinales
Se originan durante la meiosis (gametogénesis).
A través del gameto portador, se trasmite a todas las células del organismo
hijo.
Las células germinales del hijo también la poseen y la trasmiten a sus
descendientes.
La importancia depende de cual sea la función afectada (si es esencial,
ocurren abortos tempranos, a veces no detectables; si no es esencial pero sí
importante, se origina una enfermedad hereditaria o una subnormalidad)
Somáticas
Aparecen en una célula somática diploide de cualquier órgano, tejido o célula
aislada, durante el desarrollo o en la edad adulta.
Afectan solo a las células descendientes, no a todo el organismo.
Cuanto más temprano surja la mutación, mayor será el territorio afectado
El individuo adulto es un mosaico genético: presencia de dos o más líneas
celulares genéticamente distintas, derivadas de un mismo cigoto
Nunca son heredables
TIPOS DE MUTACIONES
Por el tamaño de la mutación
• Mutaciones grandes (anomalías cromosómicas)
• Mutaciones pequeñas o puntuales
Cambios en la secuencia del DNA
Sustitución
Pérdida (deleción)
Inserción
Por las consecuencias sobre la proteína sintetizada
• Mutaciones silenciosas
• Mutaciones no silenciosas
Mutaciones que alteran el sentido
Mutaciones que alteran la pauta de lectura (frameshift)
Mutaciones con terminación prematura de la proteína
Mutaciones con terminación retrasada
MUTACIONES
Cambios en la secuencia del DNA
Sustitución
Deleción
Adición
MUTACIONES
Consecuencias
Silenciosa
Cambio de sentido (errónea, missense)
MUTACIONES
Consecuencias
Sin sentido (nonsense)
Cambio de pauta de lectura (frameshift)
MUTACIONES
Insercionales
Expansivas (trinucleótidos)
Puntos con frecuencia de mutación aumentada
transposón
virus
gen
gen