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Latin American Journal of Human Genetics
Volumen 2 N° 1, 2014
COMUNICACIÓN CORTA
Rara asociación de dos enfermedades autosómicas recesivas en
una misma paciente. Ictiosis lamelar y hemoglobinopatÍa SC
Two rare disease association in a patient autosomal recessive same.
Lamellar ichthyosis and hemoglobinopathy SC
MA Acosta Aragón1, AK Romero2, DM Rocha3
1
2
3
Médica PhD Genética de Poblaciones Humanas, Profesor Titular, Departamento de Pediatría,
Facultad Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
Médico, Residente de Pediatría, Universidad del Cauca, Popayán, Colombia.
Médico, Residente de Radiología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia.
Recibido: 03/12/2013
Revisado: 10/02/2014
Aprobado: 05/04/2014
MA Acosta Aragón, AK Romero, DM Rocha. Rara asociación de dos enfermedades autosómicas recesivas en una misma
paciente. Ictiosis lamelar y hemoglobinopatia SC. Lat Am J Hum Genet. 2014; 2 (1): 16-22.
Resumen
Introducción: La ictiosis lamelar (IL) es una
genodermatosis caracterizada por una amplia y
generalizada hiperqueratosis. La mayoría de las
formas son congénitas y pueden mostrar diferentes
modos de herencia, la más común es la autosómica recesiva. Los estudios indican que es causada
por la mutación de un gen que codifica la enzima
transglutaminasa 1 (TGM1), que es fundamental
para el montaje y la dotación de células cornificadas
en la diferenciación terminal de los queratinocitos.
Comunicación corta: Se presenta el caso clínico
de una paciente con esta patología, que además
cursa con una hemoglobinopatía SC.
Materiales y métodos: Se realizó una búsqueda
de la literatura en Medline vía PubMed, además
se buscó en Hinari, Imbiomed y Ebsco usando
los términos ictiosis lamelar, transglutaminasa
1, queratinocitos, publicados en inglés o español.
Discusión: La LI tiene un patrón de herencia
autosómica recesiva; es un grupo heterogéneo
de trastornos que se presentan con compromiso
generalizado de la piel en la cual encontramos hiperqueratosis, con falta de manifestaciones en otros
órganos. En nuestro caso tenemos una paciente
quien además presenta hemoglobinopatía SC.
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Palabras clave: Ictiosis lamelar,
Hiperqueratosis.
Abstract
Introduction: Lamellar ichthyosis (LI) is a genodermatosis characterized by an extense and generalized hyperkeratosis. Most forms are congenital
and may be inherited by different ways, being most
common autosomal recessive inheritance. Studies
show it is caused by a transglutaminase 1 enzyme
(TGM1) gene mutation, an essential pathway for
assemblying and envelope of cornified cells in the
terminal differentiation of keratinocytes.
Short communication: We present the case report of a patient with this condition, and who also
presents a SC hemoglobinopathy.
Materials and methods: We performed a literature
search in Medline via PubMed, we also searched
articles in Hinari, Ebsco and Imbiomed databases
using the terms: lamellar ichthyosis, transglutaminase 1 keratinocytes, published in English or
Spanish language.
Discussion: LI has an autosomal recessive pattern
of inheritance; this is a heterogeneous group of
disorders presenting generalized skin involvement
in which frecuently hyperkeratosis can be found,
Volumen 2 N° 1, 2014
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without multiorganic compromise. In this case
we present a patient who also has SC hemoglobinopathy.
causante de IL pero sin presentar la alta
frecuencia con respecto a TM110.
Keywords: Hyperkeratosis, Lamellar ichthyosis.
No encontramos en la literatura el reporte
de esta patología en asociación con enfermedad falciforme -Hemoglobina C (HbSC).
Introducción
La ictiosis lamelar (IL) pertenece al complejo grupo de trastornos de la cornificación.
Se divide clásicamente en dos categorías:
IL y eritrodermia ictiosiforme congénita
(CIE)1. Su prevalencia es baja, 1/200.000
a 300.000, y su modo de transmisión es
generalmente autosómica recesiva, con
pocos casos de transmisión autosómica
dominante. Los pacientes con LI suelen
nacer envueltos en una membrana denominada el colodión, en la cual el recién
nacido parece estar atrapado2.
La IL puede ser peligrosa para la vida
porque la piel del recién nacido al estar
cubierta por la gruesa membrana implica
para el paciente cuadros de deshidratación dramática así como una pérdida de
un mecanismo de defensa como lo es la
piel lo que le predispone al desarrollo de
procesos infecciosos superficiales pero
que pueden terminar en sepsis. Además,
la espontánea eliminación de esta membrana da lugar a una ictiosis residual y
definitiva. La intensidad de la ictiosis oscila
desde las grandes escamas de color café a
otras con una descamación fina en polvo2.
La transglutaminasa 1 (TGM1) fue el primer gen demostrado como causante de
LI3-8. Este gen dirige la formación de células
cornificadas, una estructura proteica por
debajo de la membrana plasmática de los
queratinocitos, que se forma durante la
etapa tardía de su diferenciación9. Luego se describió otro gen implicado como
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda de la literatura en
Medline vía PubMed, además se buscó en
Hinari, Imbiomed y Ebsco usando los términos ictiosis lamelar, transglutaminasa
1, queratinocitos, publicados en inglés o
español, encontrándose reportes de caso
y artículos relacionados con la etiología
desde el punto de vista genético de la IL,
pero no encontramos en la literatura el
reporte de esta patología en asociación
con enfermedad falciforme-hemoglobina
C (HbSC).
Reporte de caso
Se trata de una paciente de sexo femenino
de 10 años de edad, procedente de Patía,
Cauca, quien a los 6 meses de edad fue llevada a consulta por presentar resequedad
y manchas en la piel, desde entonces se le
realizaron múltiples exámenes paraclínicos, de los cuales destacamos: en el año
2003, en el estudio histopatológico de una
biopsia de piel se encontró hiperqueratosis
ortoqueratótica laxa, granulosis, acantosis en unos sitios y atrofia epidérmica en
otros; anexos escasos en la dermis, glándulas ecrinas y algunas telangiectasias
en la misma, hallazgos compatibles con
Ictiosis lamelar. En marzo de 2005 una
radiografía de tórax encontró su silueta
cardíaca aumentada de tamaño. En el
2008 es valorada por genética clínica por
primera vez y se realiza los siguientes es17
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tudios: tamizaje para metabolitos en orina
positivo para nitroprusiato y carbohidrato
Benedict; ese mismo año un cariotipo de
fragilidad cromosómica reportó un complemento cromosómico normal de 46XX
y una tomografía axial computada de tórax demostró bronquiectasias en ambas
bases pulmonares, sin otras alteraciones
evidentes en el estudio.
En el año 2009, un estudio de densitometría de las vértebras de columna
lumbar y el fémur izquierdo, señaló una
baja densidad ósea de estas estructuras
con un valor de 0.518 g/cm2 y 0.459 g/
cm2 respectivamente; en ese entonces un
aspirado de medula ósea anotó cambios
megaloblásticos en las series mieloide
y eritroide, así como una serie eritroide
aumentada con diseritropoyesis y eosinófilos de 6%; en marzo de ese año, una
electroforesis alcalina de hemoglobina
reveló valores de hemoglobina C de 7.48
g/dl y hemoglobina A de 5.12 g/dl correspondientes a 40,6% y 59,4% del total de
hemoglobina en sangre, cifras sugestivas
de un rasgo falciforme (Figura 1).
De sus antecedentes se destaca que la
paciente presenta desde el nacimiento
leucopenia persistente y cuadros de neu-
monía a repetición. Además ha presentado
dos fracturas en miembros inferiores, la
primera en mayo de 2008 secundaria a
un traumatismo de alta intensidad y la
segunda en agosto de 2010 a causa de un
accidente de tránsito. Su madre tiene 37
años, su padre 47 años en la actualidad
y existe una relación de consanguineidad
entre ellos; se les realizó electroforesis
alcalina de hemoglobina que encontró en
la madre, valores de hemoglobina A de
8.62 g/dl, hemoglobina C de 6.40 g/dl y
hemoglobina A2 de 0.18 g/dl correspondientes a 56.7%, 42.1% y 1.2% del total de
hemoglobina sanguínea respectivamente.
Por su parte, en el padre el valor de hemoglobina A fue de 16.4 g/dl siendo 100%
de su hemoglobina sanguínea.
La madre no estuvo expuesta a teratógenos durante el embarazo, aunque recibió
analgésicos tipo AINE durante el mismo
por una afección odontológica. Al nacer,
la paciente pesó 2000 g y una talla de 47
cm, presentó un índice de APGAR bajo, no
determinado y estuvo 11 días hospitalizado
en unidad de cuidado intensivo neonatal.
La erupción dentaria se desarrolló de
forma adecuada cronológicamente pero
con piezas de mala calidad. Su desarrollo
psicomotor hasta la fecha es normal.
Figura 1. Lesiones hipopigmentadas distribuidas homogéneamente.
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Al examen físico se encontró una paciente
de sexo femenino, que 123 cm de talla y
peso de 22.5 kilos, cabeza alta de cráneo
dolicocéfalo, frente amplia y prominente
cejas curvas con escasos vellos, nariz achatada, puente nasal deprimido, narinas
amplias, protrusión del maxilar inferior, en
tórax se auscultan estertores crepitantes
y sibilancias ocasionales en ambos campos pulmonares, se palpa el bazo a 6 cm
por debajo del reborde costal izquierdo,
miembros inferiores hipotróficos, en piel se
observan múltiples lesiones hipopigmentadas distribuidas homogéneamente en
todo el cuerpo respetando región vulvar;
uñas en vidrio de reloj (Figura 2).
Resultados
En la Tabla 1 aparece el reporte de la
electroforesis alcalina de hemoglobina.
Discusión
La IL congénita autosómica recesiva es
un grupo heterogéneo de trastornos que
se presentan desde el nacimiento con
compromiso generalizado de la piel en la
cual se encuentra hiperqueratosis, con
falta de manifestaciones en otros sistemas
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Tabla 1 Electroforesis de hemoglobina
Fracción %
g/dl
Hb A
Ab C
59.4
40.6
7.48
5.12
orgánicos11. La incidencia estimada de LI
es baja, de 1:200.000±300.0002.
Varias clasificaciones de las formas de
LI se han propuesto, de acuerdo con los
parámetros clínicos, histológicos y ultraestructurales. Dependiendo de la presencia
o no de eritema, se discriminan 2 tipos
principales: la forma eritematosa de LI,
también conocido como eritrodermia ictiosiforme congénita no bullosa, la cual se
caracteriza por un enrojecimiento fuerte de
toda la superficie corporal además de que
a menudo muestran un ectropión. En la
mayoría de los casos, esta forma de LI se
asocia con una piel blanquecina o gris con
hiperqueratosis palmo-plantar marcada.
Por el contrario, la forma no eritematosa
o IL se describe con un color de escalas
oscuras en la piel. Una clasificación divergente de los pacientes con LI se obtiene
sobre la base de las investigaciones histológicas y ultraestructurales. Cinco tipos de
Figura 2. Lesiones hipopigmentadas en extremidades.
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LI se pueden distinguir por la evaluación
de las deposiciones ultraestructurales en
el estrato córneo y de los patrones de las
membranas y las estructuras laminares.
Las células córneas de dicho estrato se
caracterizan por una envoltura celular
estable formada por varios componentes
que están unidos covalentemente entre
sí. Estos componentes incluyen una serie
de proteínas, tales como involucrina y las
proteínas pequeñas ricas en prolina junto
con los lípidos en la superficie externa de
la envoltura celular12.
La enzima transglutaminasa de queratinocitos (TGK) participa en el entrecruzamiento de las proteínas estructurales
de la capa granular superior. TGK está
codificada por un gen de la TGM1 en el
cromosoma 14q1113. Por otra parte, la
transglutaminasa epidérmica, que es codificada por el gen de la transglutaminasa 3
(TGM3), está presente en los queratinocitos
suprabasales. TGM3 ha sido localizado
en el cromosoma 20q11-q1214. En los
pacientes con IL con herencia autosómica recesiva, se ha demostrado la falta de
expresión de la TGK15 y se ha descrito la
vinculación autosómica recesiva de Ll a
TGM116. Los hallazgos histopatológicos
muestran hiperqueratosis y acantosis leve
a moderada.
La función específica de la enzima TGase1
(producto del gen de la enzima TGM1) es
unir proteínas precursoras, por ejemplo,
loricrin, involucrina y pequeñas proteínas
ricas prolina, para poder finalmente formar
células cornificadas.
En lo pertinente a la alteración del TGM1
se han descrito mutaciones, deleciones,
o la inserción. Mostramos que tres mutaciones del TGM1 son D101V, N288T y
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R306W y ello es causa de ictiosis laminar
en diferentes familias estudiadas. Se ha
encontrado que la actividad de la enzima
transglutaminasa 1 de algunos pacientes
ha sido de solo 15% de lo normal. Nuestros
datos sugieren que la gran reducción de la
función de la transglutaminasa 1 se debe
a alteraciones del plegamiento original de
la dicha enzima, y que estas mutaciones
pueden desempeñar un papel fundamental
en la patología de la ictiosis lamelar.
En un estudio publicado en el año 2003
se logró identificar otro gen involucrado
con IL; es el gen ABCA 12, el cual fue
encontrado como causa de esta patología
en pacientes con LI. Es de aclarar que el
TGM1 en el cromosoma 14 fue el primeramente identificado y el que con mayor
frecuencia causa esta patología.
De otro lado, cabe mencionar el hecho
de que no encontramos una asociación
genética entre IL y HbSC; la enfermedad
falciforme-hemoglobina C (HbSC) es una
enfermedad genética autosómica recesiva
caracterizada por la presencia de hemoglobina falciforme en los eritrocitos. Los
individuos heterocigotos o portadores de
HbS tienen el llamado “rasgo falciforme”
(fenotipo AS), una condición generalmente
benigna y asintomática. Los individuos
homocigotos o heterocigotos compuestos
tienen enfermedad sintomática con varios
fenotipos posibles12:
1.Anemia falciforme (HbSS), que afecta
aproximadamente a 75% de los pacientes.
2.Enfermedad falciforme-hemoglobina C
(HbSC, 25% de los pacientes).
3.Enfermedad falciforme-Talasemia
(menos del 1% de los pacientes), con 2
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subtipos:
•HbSβ+talasemia
•HbSβ0talasemia
4.Enfermedad falciforme-otras hemoglobinopatias (HbSDPunjab, HbSOArab u
otras).
La sustitución de un único nucleótido en
el codón 6 del gen de la globina β resulta
en el cambio del glutamico original por
valina. Este cambio permite a la HbS
polimerizarse cuando está desoxigenada,
lo que comporta el hecho primario de la
patología de la célula falciforme. La polimerización de la HbS distorsiona el glóbulo
rojo en su forma de hoz característica y
estas células pueden ocluir la circulación
microvascular y causar hemólosis.
La ECF es la alteración más prevalente
identificada en los estudios de cribado
neonatal en varios países. En España, los
datos de la Comunidad de Madrid donde
se realiza cribado universal desde mayo de
2003, demuestran que es la alteración genética más frecuente (1 cada 5.000 recién
nacidos vivos)2. Por lo general, los niños
con HbSS y Sβ0-talasemia presentan más
afectación que el resto de los fenotipos.
Sin embargo, el fenotipo de este paciente
es la HbSC, una variabilidad en la expresión clínica es muy marcada y difícilmente
predecible. La enfermedad falciforme SC
puede tener las mismas complicaciones
pero es mucho más leve en sus manifestaciones y hay menos probabilidad
de hipofunción esplénica, por lo cual el
pronóstico tiende a ser mejor.
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