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XIV Encuentro Personas afectadas de
Síndrome Insensibilidad Andrógenos
(GrApSIA)
Introducción al
Síndrome Insensibilidad Andrógenos
Dr. Diego Yeste
S. Endocrinología Pediátrica
Hospital Vall d’Hebron
Barcelona
AGENDA
• Desarrollo Sexual Normal
• Definición Anomalías Diferenciación Sexual
• Clasificación Anomalías Diferenciación Sexual
• Sínd. Insensibilidad Periférica a los Andrógenos
• Formas Clínicas de presentación
• Diagnóstico
• Tratamiento
DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL:
Proceso Secuencial y Ordenado
GENOTIPO
SEXO CROMOSÓMICO
XY
GENOTIPO
XX
Activación o Bloqueo
Fs. Transcripción y Proteínas
SEXO GONADAL
HORMONAS
SEXO FENOTÍPICO ó
ANATÓMICO
ETAPAS DESARROLLO SEXUAL
FETAL
POSTNATAL
SEXO ASIGNACIÓN SOCIAL
Educación, influencia del medio
SEXO GENÉTICO o
CROMOSÓMICO
GENITALES
INTERNOS
SEXO
GONADAL
HORMONAS
GENITALES
EXTERNOS
S.N.C ?
SEXO FENOTÍPICO o
ANATÓMICO
IDENTIDAD SEXUAL
(2-3 años)
CONDUCTA GÉNERO
ORIENTACIÓN SEXUAL
Genética Molecular del Desarrollo Gonadal
Sry
Sox9
Mesonefros
Gónada
indiferenciada
Varón XY
aorta
17 Y
?
Foxl2
Factor Z
3 X
Mujer XX
ETAPAS DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL
• PERIODO INDIFERENCIADO - GÓNADA BIPOTENCIAL (0-6ª sem)
Formación de las estructuras de base para el desarrollo de los órganos sexuales:
-idénticas para ambos sexos (gónada indiferenciada)
-relación estrecha en el desarrollo de gonaductos, glándula suprarrenal y riñón
• DETERMINACIÓN GONADAL (6-8ª sem)
La diferenciación de las gónada indiferenciada en sentido testicular u ovárico
tiene una influencia decisiva en el desarrollo de estructuras genitales internas y externas
• DIFERENCIACIÓN GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS (8-12ª sem)
-Sexo Masculino: dependiente de Testosterona y AMH
-Sexo Femenino: factores probablemente no hormonales (gen Wnt)
Genes y Vías implicadas Desarrollo Gonadal
XY
XX
Desarrollo y Diferenciación Genitales Internos
GÓNADA
INDIFERENCIADA
PRESENCIA
ANDRÓGENOS + AMH
Mesonefros
C. Müller
Gónada
C. Wolff
Seno Urogenital
MUJER
HOMBRE
Epidídimo
Ovario
Testículo
Conducto
deferente
Trompa
Falopio
Vejiga
Utero
Vesícula seminal
Conducto eyaculador
Próstata
Vagina
AUSENCIA
ANDRÓGENOS +AMH
Desarrollo y Diferenciación Genitales Externos
GÓNADA
INDIFERENCIADA
Tubéculo Genital
Pliegue Genital
Rodete Genital
PRESENCIA
ANDRÓGENOS
HOMBRE
MUJER
Glande
Pliegue uretral
Hendidura urogenital
Esbozo
escrotal
8ª sem
Esbozo
Labios mayores
Ano
Meato uretral
Prepucio
Glande
Dorso
pene
12ª sem
Clítoris
Labios
mayores
Rafe
escrotal
Orificio
uretral
Escroto
Vagina
Labios menores
Ano
AUSENCIA
ANDRÓGENOS
ANOMALÍAS DIFERENCIACIÓN SEXUAL
• CONCEPTO:
Sujetos con discordancia congénita entre el
sexo cromosómico o gonadal y los genitales externos o internos
• Frecuencia: 1/ 4.500 RN vivos
• Forma Presentación:
•Recién Nacido y Lactante:
Niño Prepuberal:
• ambigüedad genital con/sin insuficiencia
suprarrenal
• hernia inguinal que contiene una gónada
• genitales normales (femeninos o masculinos,
pero discordancia con cariotipo prenatal)
• hernia inguinal y/o de gónadas palpables con
genitales femeninos o ambiguos
• genitales masculinos pero bolsas escrotales
poco desarrolladas y gónadas no palpables
• genitales “normales” o ambigüos
•Adolescente/adulto:
• amenorrea primaria en fenotipo femenino
• virilización progresiva en fenotipo femenino o ambigüo
Anomalías del Desarrollo/Diferenciación Sexual (ADS)
[Disorders of Sex Development (DSD)]
Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA
Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society & European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group.
Consensus statement on management of intersex disorders.
J Pediatr Urol. 2006 Jun;3:148-162.
I.
ADS con anomalías cromosómicas
- 45,X y mosaico 45,X/46,XX (síndrome de Turner y variantes)
- 47,XXY (síndrome de Klinefelter y variantes)
- Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta)
- Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular)
II.
ADS con cariotipo 46XY
III. ADS con cariotipo 46XX
Clasificación ADS
Previo
Propuesto
INTERSEXO
Anomalía Dif. Sexual (ADS)
Varón Pseudohermafrodita,
Varón XY subvirilizado
46,XY ADS
Mujer Pseudohermafrodita,
Mujer XX virilizada
46, XX ADS
Hermafrodita verdadero
ADS Ovotesticular
Varón XX ó XX sex-reversal
46, XX ADS Testicular
XY sex-reversal
46, XY Disgenesia gonadal completa
Prevalencia ADS
SIA: 37%
Criterios Generales Atención Pacientes ADS
• URGENCIA MÉDICA!! (Casos con insuficiencia suprarrenal y pérdida salina)
• EVALUACIÓN por EXPERTOS para ASIGNACIÓN de SEXO en
Centros especializados de 3º nivel hospitalario:
•
•
•
•
•
•
•
Examen físico completo y descripción apariencia genital
La más probable identidad de género en el adulto en base a los
resultados conocidos del estado psicosexual alcanzado para cada
diagnóstico específico.
Opciones terapéuticas y complejidad cirugía (expectativas reales).
Fertilidad potencial.
Toma de decisiones consensuada por Equipo Multidisciplinar y Padres
en un ambiente que respete la confidencialidad y las decisiones de
los pacientes y de su familia
Apoyo psicológico
Facilitar contacto con Grupos de Soporte y Asociaciones de Pacientes:
• Experiencia personal
• Animo y apoyo a la familia
Equipo Multidisciplinar ADS
OBJETO: Establecer Plan de Trabajo y Pauta de actuación
EVALUACIÓN por EQUIPO de PROFESIONALES EXPERTOS:
•
Endocrinólogo Pediátrico o Adulto
• Radiólogo
• Cirujano – Urólogo Pediátrico especializado ADS
• Ginecólogo
• Bioquímico
• Biólogo Molecular (gen candidato, arrays, genes nuevos)
• Anatomopatólogo
• Genetista
• Psicólogo clínico /Psiquiatra
• Asistente social
•Comité de Ética Hospitalario
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA ADS
• HISTORIA FAMILIAR y PERSONAL
• EXPLORACIÓN FÍSICA y GENITAL:
• CARIOTIPO – FISH SRY
• ANÁLISIS BIOQUÍMICOS y HORMONALES
• ESTUDIOS DE IMAGEN
• ESTUDIOS GENÉTICOS
Score Evaluación Genitales Externos
ADS - CARIOTIPO 46,XY
•TRASTORNOS DEL DESARROLLO TESTICULO
-Disgenesia gonadal COMPLETA O PARCIAL 46 XY (genes DMRT1, DMRT2, WTN4, DAX1, SRY, WT1, SOX 9, SF1...)
-Quimera ovotesticular 46,XY
-Síndrome de Regresión Testicular
•ALTERACIONES DE LA SÍNTESIS O ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS
-Mutaciones gen LH-beta (síntesis LH anómala)
-Mutaciones gen LHCGR (aplasia o hipoplasia cels Leydig)
-Déficits enzimáticos biosíntesis de Testosterona
• Adrenales y testes: 7 dehidrocolesterol desmolasa (S. Lemni-Opitz), StAR y colesterol
desmolasa, 3-beta OH-esteroide-DH, p450 oxido-reductasa (POR), 17 alfa hidroxilasa
• Testes: 17-cetosteroide reductasa, 17beta hidroxiesteroide-DH
•TRASTORNOS ACCIÓN ANDRÓGENOS
-Sind. Resistencia o Insensibilidad Parcial o Total andrógenos
- Déficit 5-Reductasa
•ANOMALÍAS FUNCIÓN CÉLULAS SERTOLI
-Sindrome Persistencia Estructuras Mullerianas (mutaciones gen AMH y resistencia AMHR)
Nº pacientes índice con cariotipo 46,XY ADS =
64 Genitales femeninos
170
106 Genitales ambiguos
5 (8%) ??
2 (3%)
mutaciones en
gen SRD5A2
1 (1,5%)
mutación en
gen CYP17A1
1 (1,5%)
mutaciones en
gen MAMLD1
52 (81%)
3 (5%)
mutaciones en
mutaciones en
gen AR
gen SF1
7 (6,6%)
mutaciones en
gen SRD5A2
1 (0,9%)
mutación en
gen LHCGR
16 (15%)
mutaciones en
gen AR
Gen AR = 40,0 %
Gen SRD5A2 = 5,3 %
Gen SF1 = 4,7 %
Gen HSD17B3 = 2,3 %
Gen MAMLD1 = 1,8 %
Gen CYP17A1 = 0,6 %
Gen LHCGR = 0,6 %
Disgenesias testiculares + otros = 2,9 %
Etiología desconocida = 41,8 % ??
4 (3,8%)
mutaciones en
gen HSD17B3
2 (1,9%)
mutaciones en
gen MAMLD1
66 (62,3%) ??
5 DT (4,7%)
- del 9 (p23-pter) (DMRT1)
- del parcial 18p
-2 con S. Denys-Drash (WT1)
- displasia septo-óptica
5 (4,7%)
mutaciones en
gen SF1
Dra. Laura Audi 9-01-12
• Fenotipo Femenino
• Desarrollo normal mamario
• Genitales externos femeninos
• Escaso vello pubiano y axilar
• Amenorrea primaria
• Gónadas en el conducto inguinal ó
lntraabdominales con presencia de túbulos
seminíferos y sin espermatogénesis
• Ausencia de genitales internos a excepción
presencia ocasional de útero rudimentario
y conductos de Falopio o conductos
espermáticos.
Bases Genéticas SIA
centrómero
SRY
Región Pseudoautosómica
heterocromatina
GEN RECEPTOR
ANDROGENOS
Cr Xq 11-12
Cromosoma Y
Región Pseudoautosómica
centrómero
Regiones codificantes
(cientos de genes)
Cromosoma X
Gen Receptor Andrógenos y Actividad Biológica
Bases Genéticas SIA
•Herencia Recesiva ligada al Sexo: 60%
•Mutación espontánea: 40%
ESPECTRO CLÍNICO
Síndrome Insensibilidad Andrógenos
Genitales
Externos
Características
Clínicas
SIA
SIA
SIA
completo
parcial
mínimo
Femeninos
Normales
-Fenotipo
femenino
-Ausencia de
vello pubiano y
axilar pubertad
Fenotipo
Femenino
predominante
-separación
orificios uretral
y vaginal
-clitoromegalia
-fusión parcial
posterior abios
Ambigüedad
sexual
Fenotipo
Masculino
predominante
-Masculinización
muy limitada
-Hipospadias
perineal
-Estructura fálica
intermedia entre
clítoris y pene
-Micropene
-seno urogenital
con orificio
perineal
-Criptorquidia o
escroto bífido
Masculinos
Normales
-Infertilidad
-Azoospermia
DISFORIA de GÉNERO
malestar causado por discrepancia entre la identidad de género y sexo asignado
%
60
50
40
30
20
10
0
SIAC
HSC
SIAP
17-β-HSD
5-α-REDUCTASA
Horm Res 2005
TRATAMIENTO SIA COMPLETO
Diagnóstico
INFANCIA
Gonadectomía
Inducción Pubertad
Diagnóstico
ADOLESCENCIA
Diferir Gonadectomía
adulto joven
Gonadectomía
Decisión NO
Gonadectomía
(riesgo tumor 30%:
Seminoma , disgerminoma)
↓ Riesgo
Tumor Gónada
(riesgo muy bajo)
Inicio Pubertad espontánea
a edad apropiada
1. Control Gónadas Eco – RM
2. Informar ausencia Ms Tumorales
1. Estrógenos transdérmicos o VO
2. Testosterona (líbido)
3. Dilataciones vaginales
4. Soporte psicológico: ausencia disforia
5. Evaluación calidad de vida
Hughes I. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012
TRATAMIENTO SIA PARCIAL
AMBIGÜEDAD SEXUAL:
Urgencia Diagnóstica: Decisión Asignación Sexo
1. Diagnóstico Bioquímico - Molecular
2. Respuesta Testosterona (25 mg IM/mes – 3 meses)
ASIGNACIÓN
Sexo MASCULINO
CIRUGÍA 2-3º AÑO:
ASIGNACIÓN
Sexo FEMENINO
CIRUGÍA:
-Reparación Hipospadias
-Cirugía Criptorquidia
-Genitoplastia
-Gonadectomía
PUBERTAD:
PUBERTAD:
Valorar necesidad Tx Testosterona
Ginecomastia: Mamoplastia
Inducción Estrógenos
Refuerzo Soporte Psicológico
(riesgo tumoral 15%)
Hughes I. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012
RETOS de FUTURO
• Promoción y Soporte a Centros de Referencia de Excelencia
para el diagnóstico y tratamiento de las ADS por Equipos
Multidisciplinares.
• Perfeccionamiento Técnicas de Diagnóstico y de Tratamiento
quirúrgico.
• Institucionalizar Bases de Registro de Pacientes con ADS con
objeto de disponer de información relativa del seguimiento a
largo plazo y que nos permitan analizar la bondad de la
asignación de sexo y del desarrollo global del paciente
(adecuación a su estado hormonal, funcional y psicológico).