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XIV Encuentro Personas afectadas de Síndrome Insensibilidad Andrógenos (GrApSIA) Introducción al Síndrome Insensibilidad Andrógenos Dr. Diego Yeste S. Endocrinología Pediátrica Hospital Vall d’Hebron Barcelona AGENDA • Desarrollo Sexual Normal • Definición Anomalías Diferenciación Sexual • Clasificación Anomalías Diferenciación Sexual • Sínd. Insensibilidad Periférica a los Andrógenos • Formas Clínicas de presentación • Diagnóstico • Tratamiento DIFERENCIACIÓN SEXUAL NORMAL: Proceso Secuencial y Ordenado GENOTIPO SEXO CROMOSÓMICO XY GENOTIPO XX Activación o Bloqueo Fs. Transcripción y Proteínas SEXO GONADAL HORMONAS SEXO FENOTÍPICO ó ANATÓMICO ETAPAS DESARROLLO SEXUAL FETAL POSTNATAL SEXO ASIGNACIÓN SOCIAL Educación, influencia del medio SEXO GENÉTICO o CROMOSÓMICO GENITALES INTERNOS SEXO GONADAL HORMONAS GENITALES EXTERNOS S.N.C ? SEXO FENOTÍPICO o ANATÓMICO IDENTIDAD SEXUAL (2-3 años) CONDUCTA GÉNERO ORIENTACIÓN SEXUAL Genética Molecular del Desarrollo Gonadal Sry Sox9 Mesonefros Gónada indiferenciada Varón XY aorta 17 Y ? Foxl2 Factor Z 3 X Mujer XX ETAPAS DIFERENCIACIÓN SEXUAL FETAL • PERIODO INDIFERENCIADO - GÓNADA BIPOTENCIAL (0-6ª sem) Formación de las estructuras de base para el desarrollo de los órganos sexuales: -idénticas para ambos sexos (gónada indiferenciada) -relación estrecha en el desarrollo de gonaductos, glándula suprarrenal y riñón • DETERMINACIÓN GONADAL (6-8ª sem) La diferenciación de las gónada indiferenciada en sentido testicular u ovárico tiene una influencia decisiva en el desarrollo de estructuras genitales internas y externas • DIFERENCIACIÓN GENITALES INTERNOS Y EXTERNOS (8-12ª sem) -Sexo Masculino: dependiente de Testosterona y AMH -Sexo Femenino: factores probablemente no hormonales (gen Wnt) Genes y Vías implicadas Desarrollo Gonadal XY XX Desarrollo y Diferenciación Genitales Internos GÓNADA INDIFERENCIADA PRESENCIA ANDRÓGENOS + AMH Mesonefros C. Müller Gónada C. Wolff Seno Urogenital MUJER HOMBRE Epidídimo Ovario Testículo Conducto deferente Trompa Falopio Vejiga Utero Vesícula seminal Conducto eyaculador Próstata Vagina AUSENCIA ANDRÓGENOS +AMH Desarrollo y Diferenciación Genitales Externos GÓNADA INDIFERENCIADA Tubéculo Genital Pliegue Genital Rodete Genital PRESENCIA ANDRÓGENOS HOMBRE MUJER Glande Pliegue uretral Hendidura urogenital Esbozo escrotal 8ª sem Esbozo Labios mayores Ano Meato uretral Prepucio Glande Dorso pene 12ª sem Clítoris Labios mayores Rafe escrotal Orificio uretral Escroto Vagina Labios menores Ano AUSENCIA ANDRÓGENOS ANOMALÍAS DIFERENCIACIÓN SEXUAL • CONCEPTO: Sujetos con discordancia congénita entre el sexo cromosómico o gonadal y los genitales externos o internos • Frecuencia: 1/ 4.500 RN vivos • Forma Presentación: •Recién Nacido y Lactante: Niño Prepuberal: • ambigüedad genital con/sin insuficiencia suprarrenal • hernia inguinal que contiene una gónada • genitales normales (femeninos o masculinos, pero discordancia con cariotipo prenatal) • hernia inguinal y/o de gónadas palpables con genitales femeninos o ambiguos • genitales masculinos pero bolsas escrotales poco desarrolladas y gónadas no palpables • genitales “normales” o ambigüos •Adolescente/adulto: • amenorrea primaria en fenotipo femenino • virilización progresiva en fenotipo femenino o ambigüo Anomalías del Desarrollo/Diferenciación Sexual (ADS) [Disorders of Sex Development (DSD)] Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society & European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol. 2006 Jun;3:148-162. I. ADS con anomalías cromosómicas - 45,X y mosaico 45,X/46,XX (síndrome de Turner y variantes) - 47,XXY (síndrome de Klinefelter y variantes) - Mosaico 45,X/46,XY (disgenesia gonadal mixta) - Mosaico 46,XX/46,XY (quimerismo, ADS ovotesticular) II. ADS con cariotipo 46XY III. ADS con cariotipo 46XX Clasificación ADS Previo Propuesto INTERSEXO Anomalía Dif. Sexual (ADS) Varón Pseudohermafrodita, Varón XY subvirilizado 46,XY ADS Mujer Pseudohermafrodita, Mujer XX virilizada 46, XX ADS Hermafrodita verdadero ADS Ovotesticular Varón XX ó XX sex-reversal 46, XX ADS Testicular XY sex-reversal 46, XY Disgenesia gonadal completa Prevalencia ADS SIA: 37% Criterios Generales Atención Pacientes ADS • URGENCIA MÉDICA!! (Casos con insuficiencia suprarrenal y pérdida salina) • EVALUACIÓN por EXPERTOS para ASIGNACIÓN de SEXO en Centros especializados de 3º nivel hospitalario: • • • • • • • Examen físico completo y descripción apariencia genital La más probable identidad de género en el adulto en base a los resultados conocidos del estado psicosexual alcanzado para cada diagnóstico específico. Opciones terapéuticas y complejidad cirugía (expectativas reales). Fertilidad potencial. Toma de decisiones consensuada por Equipo Multidisciplinar y Padres en un ambiente que respete la confidencialidad y las decisiones de los pacientes y de su familia Apoyo psicológico Facilitar contacto con Grupos de Soporte y Asociaciones de Pacientes: • Experiencia personal • Animo y apoyo a la familia Equipo Multidisciplinar ADS OBJETO: Establecer Plan de Trabajo y Pauta de actuación EVALUACIÓN por EQUIPO de PROFESIONALES EXPERTOS: • Endocrinólogo Pediátrico o Adulto • Radiólogo • Cirujano – Urólogo Pediátrico especializado ADS • Ginecólogo • Bioquímico • Biólogo Molecular (gen candidato, arrays, genes nuevos) • Anatomopatólogo • Genetista • Psicólogo clínico /Psiquiatra • Asistente social •Comité de Ética Hospitalario EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA ADS • HISTORIA FAMILIAR y PERSONAL • EXPLORACIÓN FÍSICA y GENITAL: • CARIOTIPO – FISH SRY • ANÁLISIS BIOQUÍMICOS y HORMONALES • ESTUDIOS DE IMAGEN • ESTUDIOS GENÉTICOS Score Evaluación Genitales Externos ADS - CARIOTIPO 46,XY •TRASTORNOS DEL DESARROLLO TESTICULO -Disgenesia gonadal COMPLETA O PARCIAL 46 XY (genes DMRT1, DMRT2, WTN4, DAX1, SRY, WT1, SOX 9, SF1...) -Quimera ovotesticular 46,XY -Síndrome de Regresión Testicular •ALTERACIONES DE LA SÍNTESIS O ACCIÓN DE LOS ANDRÓGENOS -Mutaciones gen LH-beta (síntesis LH anómala) -Mutaciones gen LHCGR (aplasia o hipoplasia cels Leydig) -Déficits enzimáticos biosíntesis de Testosterona • Adrenales y testes: 7 dehidrocolesterol desmolasa (S. Lemni-Opitz), StAR y colesterol desmolasa, 3-beta OH-esteroide-DH, p450 oxido-reductasa (POR), 17 alfa hidroxilasa • Testes: 17-cetosteroide reductasa, 17beta hidroxiesteroide-DH •TRASTORNOS ACCIÓN ANDRÓGENOS -Sind. Resistencia o Insensibilidad Parcial o Total andrógenos - Déficit 5-Reductasa •ANOMALÍAS FUNCIÓN CÉLULAS SERTOLI -Sindrome Persistencia Estructuras Mullerianas (mutaciones gen AMH y resistencia AMHR) Nº pacientes índice con cariotipo 46,XY ADS = 64 Genitales femeninos 170 106 Genitales ambiguos 5 (8%) ?? 2 (3%) mutaciones en gen SRD5A2 1 (1,5%) mutación en gen CYP17A1 1 (1,5%) mutaciones en gen MAMLD1 52 (81%) 3 (5%) mutaciones en mutaciones en gen AR gen SF1 7 (6,6%) mutaciones en gen SRD5A2 1 (0,9%) mutación en gen LHCGR 16 (15%) mutaciones en gen AR Gen AR = 40,0 % Gen SRD5A2 = 5,3 % Gen SF1 = 4,7 % Gen HSD17B3 = 2,3 % Gen MAMLD1 = 1,8 % Gen CYP17A1 = 0,6 % Gen LHCGR = 0,6 % Disgenesias testiculares + otros = 2,9 % Etiología desconocida = 41,8 % ?? 4 (3,8%) mutaciones en gen HSD17B3 2 (1,9%) mutaciones en gen MAMLD1 66 (62,3%) ?? 5 DT (4,7%) - del 9 (p23-pter) (DMRT1) - del parcial 18p -2 con S. Denys-Drash (WT1) - displasia septo-óptica 5 (4,7%) mutaciones en gen SF1 Dra. Laura Audi 9-01-12 • Fenotipo Femenino • Desarrollo normal mamario • Genitales externos femeninos • Escaso vello pubiano y axilar • Amenorrea primaria • Gónadas en el conducto inguinal ó lntraabdominales con presencia de túbulos seminíferos y sin espermatogénesis • Ausencia de genitales internos a excepción presencia ocasional de útero rudimentario y conductos de Falopio o conductos espermáticos. Bases Genéticas SIA centrómero SRY Región Pseudoautosómica heterocromatina GEN RECEPTOR ANDROGENOS Cr Xq 11-12 Cromosoma Y Región Pseudoautosómica centrómero Regiones codificantes (cientos de genes) Cromosoma X Gen Receptor Andrógenos y Actividad Biológica Bases Genéticas SIA •Herencia Recesiva ligada al Sexo: 60% •Mutación espontánea: 40% ESPECTRO CLÍNICO Síndrome Insensibilidad Andrógenos Genitales Externos Características Clínicas SIA SIA SIA completo parcial mínimo Femeninos Normales -Fenotipo femenino -Ausencia de vello pubiano y axilar pubertad Fenotipo Femenino predominante -separación orificios uretral y vaginal -clitoromegalia -fusión parcial posterior abios Ambigüedad sexual Fenotipo Masculino predominante -Masculinización muy limitada -Hipospadias perineal -Estructura fálica intermedia entre clítoris y pene -Micropene -seno urogenital con orificio perineal -Criptorquidia o escroto bífido Masculinos Normales -Infertilidad -Azoospermia DISFORIA de GÉNERO malestar causado por discrepancia entre la identidad de género y sexo asignado % 60 50 40 30 20 10 0 SIAC HSC SIAP 17-β-HSD 5-α-REDUCTASA Horm Res 2005 TRATAMIENTO SIA COMPLETO Diagnóstico INFANCIA Gonadectomía Inducción Pubertad Diagnóstico ADOLESCENCIA Diferir Gonadectomía adulto joven Gonadectomía Decisión NO Gonadectomía (riesgo tumor 30%: Seminoma , disgerminoma) ↓ Riesgo Tumor Gónada (riesgo muy bajo) Inicio Pubertad espontánea a edad apropiada 1. Control Gónadas Eco – RM 2. Informar ausencia Ms Tumorales 1. Estrógenos transdérmicos o VO 2. Testosterona (líbido) 3. Dilataciones vaginales 4. Soporte psicológico: ausencia disforia 5. Evaluación calidad de vida Hughes I. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012 TRATAMIENTO SIA PARCIAL AMBIGÜEDAD SEXUAL: Urgencia Diagnóstica: Decisión Asignación Sexo 1. Diagnóstico Bioquímico - Molecular 2. Respuesta Testosterona (25 mg IM/mes – 3 meses) ASIGNACIÓN Sexo MASCULINO CIRUGÍA 2-3º AÑO: ASIGNACIÓN Sexo FEMENINO CIRUGÍA: -Reparación Hipospadias -Cirugía Criptorquidia -Genitoplastia -Gonadectomía PUBERTAD: PUBERTAD: Valorar necesidad Tx Testosterona Ginecomastia: Mamoplastia Inducción Estrógenos Refuerzo Soporte Psicológico (riesgo tumoral 15%) Hughes I. Androgen insensitivity syndrome. Lancet 2012 RETOS de FUTURO • Promoción y Soporte a Centros de Referencia de Excelencia para el diagnóstico y tratamiento de las ADS por Equipos Multidisciplinares. • Perfeccionamiento Técnicas de Diagnóstico y de Tratamiento quirúrgico. • Institucionalizar Bases de Registro de Pacientes con ADS con objeto de disponer de información relativa del seguimiento a largo plazo y que nos permitan analizar la bondad de la asignación de sexo y del desarrollo global del paciente (adecuación a su estado hormonal, funcional y psicológico).