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Grado Medicina
Genética – 1er Curso
TEMA
6
MUTACIONES SIMPLES COMO CAUSA DE ENFERMEDAD
6.1
6.2
6.3
6.4
Características generales de las mutaciones.
Mutaciones simples, tipos.
Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN codificante.
Potencial patogénico de las mutaciones en el ADN no-codificante
intragénico e intergénico.
6.5 Nomenclatura general de mutaciones.
CONCEPTOS
 alelo: una de las distintas formas del mismo gen,
muchas veces diferenciado por mutación en la
secuencia
i del
d l ADN,
ADN ell cuall se segrega como unidad
id d
mendeliana
 genotipo: combinación
diferentes de un gen
de
alelos
similares
o
 haplotipo: genotipo de un juego de alelos ligados
en un cromosoma
1
6.1
Características generales de las mutaciones
• Genoma humano  variación genética
• Modificaciones genéticas heredables  ventaja para la especie
• Cambios genéticos deletéreos  enfermedades heredables
Tasa mutacional basal  p
presión selectiva

 Las mutaciones muy agresivas no se extienden con rapidez al resto
de la población (aberraciones cromosómicas).
 Mutaciones con efectos fenotípicos más leves (SNPs) sí se
extienden rápidamente.
Para los distintos tipos de mutaciones, aquéllas que provocan
alteraciones graves del producto proteico serán menos frecuentes
que aquéllas con efectos leves.
2
Aberración cromosómica
“SNP”
3
Estructura y procesamiento de un gen típico
4
 Promotor
 Sitios unión Factores
Transcripción
 Sitio inicio transcripción
 5’UTR
 Sitio inicio traducción
 ATG, metionina inicial
 Exones
 Intrones
 Secuencias consenso
ayuste
 Codón STOP
 3’UTR
 Señal de poli-adenilación
5
6.2
Mutaciones simples, tipos
Tipos de mutaciones en general
MUTACIONES SIMPLES: deleciones, inserciones o substituciones que afectan a un único nucleótido o a unas pocas bases.
Cuando se trata de la substitución de un único
Cuand
únic nucleótido:
nucleótid :
•Transiciones cambio de purina por purina o pirimidina por pirimidina
•Transversiones cambio de purina por pirimidina o viceversa
A
T
G
C
REORDENAMIENTOS GRANDES: deleciones parciales o
reordenamientos que dan lugar a duplicaciones o deleciones del
gen.
6
6.3
Potencial patogénico de las mutaciones en el
ADN codificante
Mutaciones simples en el ADN codificante
• Sinónimas (silenciosas, sin cambio de sentido)
No cambia ningún aminoácido en la proteína codificada
• No sinónimas
•Con cambio de sentido (mis-sense): cambio de aminoácido,
conservativo o no conservativo
•Sin sentido (non-sense): cambio a codón de parada
•Con ganancia de sentido: cambio de un codón de parada a un codón
codificante
• Deleciones e inserciones de uno o pocos nucleótidos
•Sin cambiar la pauta de lectura (tres nucleótidos o múltiplo)
•Cambio de la pauta de lectura, Frameshift , (no múltiplo de tres)
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Código genético “Universal”
8
Ejemplo de mutación simple: Anemia Falciforme
 146 aminoácidos en la hemoglobina
 aa posición 6 tiene una sustitución de una base causando
Glu  Val
CTT  CAT
 La mutación en homozigosis es letal. En cambio, en
heterozigosis, se convierte en una ventaja en áreas de
malaria.
Los
homozigotos
normales
se
ven
más
frecuentemente afectados por malaria.
 8% afroamericanos son portadores.
 1/600 tiene la enfermedad.
Anemia Falciforme
9
Anemia Falciforme
Vídeo anemia falciforme
Ejemplo de mutación
simple: Progeria
Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS)
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Porcentajes de mutaciones puntuales
~1p
por 10-8-10-11 p
pb
 ~ 1 mutación (pb) por genoma por generación
 cada individuo porta un gen funcional mutado
Inserción/Deleción/Sustitución
silenciosa
Cambio de
la pauta de
lectura
Cambio de sentido
Cambio de
pauta
u de
la p
lectura
Sin sentido
11
Frameshift mutations
6.4
Potencial patogénico de las mutaciones en el
ADN no codificante, intragénico e
g
intergénico
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Mutaciones en ADN no-codificante intragénico (intrones y regiones
no traducidas) son silenciosas excepto:
 cuando destruyen una de las secuencias consenso de ayuste
 si no hay secuencias de ayuste crípticas, se añaden
aminoácidos y posible cambio en la pauta de lectura
 si hay una secuencia críptica de ayuste en ese mismo
intrón o en el exón cercano a la mutación, se alarga o
acorta el exón siguiente, respectivamente
 en algunas ocasiones se pierden exones completos y se
da un posible cambio en la pauta de lectura
vídeo
 si afectan a la señal de poli-adenilación en 3’
Mutaciones en ADN no-codificante intergénico son silenciosas
excepto cuando afectan a elementos reguladores de la expresión
génica, como promotores y potenciadores.
Cambios que afecten a
Prolinas y Cisteínas son
importantes porque
estos aminoácidos
juegan papeles clave en
el mantenimiento de la
estructura terciaria de
la proteína.
13
6.5
Nomenclatura general de mutaciones
Numerar los nucleótidos antecedidos por una letra según el tipo
de secuencia, (g.) genómica, (c.) ADNc, o la numeración de la
secuencia de aminoácidos (p.). La A del codón de inicio ATG será
+1 y el nucleótido anterior -1, no existe el 0 (cero).
Sustituciones
Intervalo + secuencia antigua
g + tipo
p de cambio +secuencia nueva
g.12T>A
c.185delAG
112_117delAGGTCAinsTG ó 112_117>TG
Repeticiones en tándem, el cambio se asigna a la última repetición
La eliminación de TG de ACTGTGTGCC si A está en la posición 120
126_127delTG
Microsatélites, se cuenta la posición de la primera repetición
122(TG)3-22 TG se repite entre 3 y 22 veces en la población
Intrones, se indica la posición dentro del intrón como (+) desde la
secuencia de ayuste GT donante y (–) desde la secuencia AG aceptora
IVS3+1G>T
IVS6-5C>A
Sustituciones aminoácidos, la Met de inico se considera +1
p.R117H p.G542X p.T97del
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¿Por qué hay T en lugar de U en el ADN?
 T ó U empareja con A.
 Única
Ú
diferencia: Hay un grupo metil en T.
 ¿Por qué se utiliza una base metilada en el ADN?
 Motivo: C en el ADN se desamina espontáneamente formando
U. Esto es potencialmente mutagénico porque U-A ocurre en
vez de C-G. Se previene por ADN glicosilasa. Este enzima
corta U y se recupera C. Esta enzima no ataca T sino U
porque, el -CH3 en T es una etiqueta que distingue T de C
desaminada.
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¿Por qué hay T en lugar de U en el ADN?
NH2
N3
O
2
4
1
N
5
6
O
H
H
C
H
O
N3
2
4
1
5
6
N
H
H
U
H
H
O
H
O
N3
2
4
1
N
5
6
H3C
T
H
H
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