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La Epilepsia Mioclónica Progresiva
Introducción
La Epilepsia Mioclónica Progresiva (EMP) es una temida categoría de la epilepsia pediátrica. El término
"progresiva" distingue de entre los miles de niños epilépticos a los pocos que no van a mejorar, sino a
empeorar en una manera continua e ininterrumpida hasta en última instancia, morir. Progresiva
también implica neurodegenerativa. En la neurodegeneración de la EMP, hay un dramático
protagonismo de dos síntomas en particular, mioclonía y epilepsia; lo que sugiere que en este grupo de
enfermedades hay, sea la particular degeneración de las conexiones de los nervios relacionados con el
mioclono y la epilepsia, o que las alteraciones genéticas subyacentes son, aparte de ser
neurodegenerativas, también mioclónicas y epileptogénicas.
La mayoría de las EMP pediátricas son enfermedades genéticas heredadas en manera autosómica
recesiva. Algunas excepciones son algunos casos de enfermedad mitocondrial, revisado en el Capítulo
168, y los más afectados son los miembros de las familias con enfermedad de la autosómica dominante
de Huntington, y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (Yamada et al., 2006). Una EMP no genética se
produce en el curso de panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE), discutido en el Capítulo 123. EMP
autosómica recesiva puede ser subdividido patológicamente en EMP no lisosomal (enfermedad de
Lafora y la enfermedad recientemente caracterizada de ataxia-EMP) y EMP lisosomal (enfermedad
Unverricht-Lundborg y ciertas formas de sialidosis, enfermedad de Gaucher, y la vasta familia de
Ceroidolipofuscinosis neuronales (LCN)). En este capítulo se revisa la EMP autosómica recesiva, con
excepción de la LCN, que merece su propia sección, Capítulo 173.
Enfermedad (o Síndrome) de Lafora
El inicio de la enfermedad de Lafora es entre los 8 y 18 años de edad. Los primeros síntomas son dolores
de cabeza, dificultades en la escuela, mioclonías, convulsiones generalizadas, y en muchos casos las
alucinaciones visuales, tanto de origen epiléptico y psicótico.
El mioclono es distal, errático, provocado por la luz y la estimulación sonora y ampliada por la emoción.
El electroencefalograma muestra un enlentecimiento de la actividad de fondo, punta-ondas irregulares
generalizadas con fotosensibilidad y puntas de baja amplitud en las regiones posteriores de la cabeza
(Figura 178.1). Las mioclonías, convulsiones y alucinaciones empeoran gradualmente y se convierten en
intratables. Durante muchos años, los pacientes mantienen el contacto y la comunicación,
interrumpidos por las muy frecuentes crisis de ausencia mioclónica. Siguen siendo conscientes de su
deterioro hasta tarde en el curso de su enfermedad y a menudo muestran depresión. Poco a poco, la
demencia llega y por el décimo año después de la aparición de ésta, el paciente está en mioclonías casi
continuas con ausencias, crisis generalizadas frecuentes y demencia profunda. La muerte es a menudo
secundaria a neumonía por aspiración durante el estado epiléptico (Lafora, 1911; Minassian, 2001;
Andrade et al., 2005; Striano et al., 2008).
Fig. 178.1. Diez segundos de EEG en una niña de 14 años de edad con la enfermedad de Lafora en los inicios de sus síntomas.
Tenga en cuenta el fondo occipital lento, Punta-ondas irregulares y generalizadas, y baja amplitud y localización posterior de
las puntas. En el momento del EEG, la niña sufría frecuentes dolores de cabeza y una disminución en el rendimiento escolar.
Las primeras mioclonías y convulsiones generalizadas aparecieron poco después de este EEG. El EEG se hizo porque su
hermana mayor, de 23 años de edad, tenía la enfermedad de Lafora muy manifestada. Una mutación homocigótica en el gen
EPM2A se encontró en ambas niñas (c.799-800insA; N267fs). Esta fue la primera mutación de la enfermedad de Lafora.
Gonzalo Rodríguez Lafora-, un neurólogo español eminente estudioso de Cajal, Marie, Dejerine,
Alzheimer, Oppenheim y Kraeplin, describió a la enfermedad de Lafora cuando era un neuropatólogo en
el Hospital del Gobierno para el Demente en Washington DC (Nanduri et al., 2008). Él no sólo descubrió
los cuerpos de inclusión patognomónicos en el cerebro que más tarde tomó su nombre, sino que
también describe completamente las características clínicas de la enfermedad, su curso, y el patrón de
herencia. La única faceta neurológica importante que no abordó fue el EEG, que aún no se había
inventado. La figura 178.2 muestra dibujos de cuerpos de Lafora hechos por Lafora en su primera
publicación (Lafora, 1911). Los Cuerpos de Lafora son densas acumulaciones de moléculas de glucógeno
malformados e insolubles poliglicanos que difieren del glucógeno normal en que carecen de la
ramificación simétrica que permite al glucógeno de ser soluble. Están presentes en todas las regiones
del cerebro y en la mayoría de las neuronas, específicamente en los cuerpos celulares neuronales y
dendritas (Fig. 178.3) (Lafora, 1911; Van Heycop Ten Ham, 1975; Cavanagh, 1999; Minassian, 2001;
Striano et al., 2008). Ellos no están presentes en la glía. Sorprendentemente, incluso esto fue señalado
por Lafora, en momentos en que la distinción patológica de las neuronas y glía sólo estaba empezando a
hacerse. Actualmente se cree que la ocupación gradual de dendritas por cuerpos de Lafora conduce
eventualmente a la aparición y luego la progresión irrevocable de la epilepsia y los otros síntomas
neurológicos. La ubicación dendrítica se considera importante, ya que en la única otra enfermedad en la
que se encuentran cuerpos de Lafora, enfermedad con cuerpos de poliglucosanos adulto, causada por
mutaciones en el gen de la enzima de ramificación del glucógeno, los cuerpos están en los axones y los
pacientes tienen demencia, señales de neuronas superior e inferior, pero no la epilepsia (Robitaille et al,
1980;. Lossos et al, 1998).
Figura. 178.2. La primera vez que son vistos los cuerpos de Lafora. Dibujos de cuerpos de Lafora hechos por Lafora (Lafora,
1911).
Figura 178.3. Cuerpos de Lafora en el cerebro. (A) Varios cuerpos grandes de Lafora están etiquetados LB. Nótese en aquel a
la derecha de la imagen la ubicación yuxtanuclear típica y el núcleo más denso de la estructura. Numerosos puntos
lagrimales de color rosa son cuerpos de Lafora en los procesos neuronales, por lo general en las dendritas. Stain, ácido
periódico de Schiff con diastasa pretratamiento. Diastasa es amilasa que digiere el glucógeno normal, pero en el poco tiempo
de estos preparados es incapaz de digerir los poliglicanos densamente empaquetados que comprenden los cuerpos de
Lafora. Bar, 50 mm. La mutación en este paciente es homocigoto EPM2B c.C205G (P69S). Esta es la mutación más común de
la enfermedad de Lafora en el gen EPM2B. (B) Micrografía electrónica de cuerpos de Lafora (LB) en los procesos neuronales.
Tenga en cuenta la naturaleza fibrilar de los poliglicanos. Varios axones son reconocidos por sus vesículas sinápticas. Bar, 500
nm. Nótese la ausencia de LB en los axones. La mutación en este paciente es EPM2B c.T98C (F33S). Esta fue la primera
mutación EPM2B identificada.
Tejidos extraneurales, incluyendo el músculo esquelético, corazón, hígado y la piel, también contienen
cuerpos de Lafora en la enfermedad de Lafora, pero estos órganos no son afectados clínicamente en la
duración de la vida del paciente. En la piel, la biopsia de los cuales a menudo se utiliza para el
diagnóstico, los cuerpos de Lafora están presentes en dos lugares muy particulares: en los conductos de
las glándulas sudoríparas ecrinas y en los alrededores de las glándulas sudoríparas apocrinas,
mioepitelio. La interpretación de la biopsia de piel es propensa a un escollo importante (fig. 178,4)
(Andrade et al., 2003), que si se evita, hace de éste un método de diagnóstico excelente junto a la
secuenciación de genes.
La enfermedad de Lafora es causada por mutaciones hereditarias recesivas autosómicas ya sea en el gen
EPM2A o EPM2B, codifica respectivamente la laforina unida a carbohidratos de doble especificidad
fosfatasa y la ligasa malin ubiquitina E3 (Minassian et al., 1998; Chan et al., 2003). Las mutaciones en
cada gen contribuyen aproximativamente de forma igualitaria (~ 45%) para casos de la enfermedad de
Lafora (base de datos de mutación genética de Lafora: Ianzano et al., 2005). El 10% restante se cree que
es causada por mutaciones en un gen aún no descubierto (Chan et al., 2004; Singh et al., 2008). Basados
en los genes de la enfermedad, una gran cantidad de trabajo ha sido realizado, que en la actualidad da a
luz dos hipótesis patógenas principales. En la primera, se sugiere el complejo laforina-malina para
regular la glucógeno sintasa. En la ausencia de cualquiera de las proteínas, la glucógeno sintasa es
hiperactiva, superando a la actividad de la enzima de ramificación glucógena y por lo tanto resulta en
moléculas de glucógeno que tienen hebras excesivamente largas y ramificación inadecuada. Este
glucógeno anormal, poliglucosanos, es insoluble y precipita y se acumula para formar los cuerpos de
Lafora (Lohi et al., 2005; Vilchez et al., 2007). En el segundo modelo patogénico, la laforina actúa
directamente sobre el glucógeno, desfosforilando su exceso de fosfato. En ausencia de laforina, el
exceso de fosfato distorsiona las dobles hélices de cadenas de glucógeno y el patrón de ramificación
simétrica de la molécula, ambos de los cuales son necesarios para su solubilidad. Una vez más, el
glucógeno anormal se precipita y se acumula en los cuerpos de Lafora (Gentry et al., 2007; Tagliabracci
et al., 2009). Si ambos procesos son importantes y complementarios o nolo son, esperan más estudios.
Figura. 178.4. Cuerpos de Lafora en las glándulas apocrinas. Los cuerpos de Lafora están en el mioepitelio de la glándula, que
está en la base de la glándula (flecha). Estructuras de Ácido periódico de Schiff en el lado luminal (punta de flecha) no deben
ser confundidos con los cuerpos de Lafora. Son material de secreción normal. Bar, 50 um.
Enfermedad de UNVERRICHT-LUNDBORG (Enfermedad de UNVERRICHT ó ULD)
El inicio de la enfermedad de Unverricht es entre los 6 y 13 años de edad. Esta enfermedad se diferencia
de otras EMP, en que es progresiva sólo en la adolescencia, con mioclonías dramáticas y crecientes en
los primeros 6 años. Consisten en crisis mioclónomas desencadenadas por cualquier intento de
movimiento voluntario, la postura, el estrés y la estimulación externa; al adolescente a veces se le
sospecha de Trastorno de Conversión, y pronto es confinado a la silla de ruedas. Las convulsiones
ocurren con más frecuencia al despertar y por lo general responden a los medicamentos durante este
tiempo, pero las mioclonías no lo hacen. El EEG muestra unta-ondas generalizadas provocadas por la
estimulación luminosa, pero el ritmo de fondo básico sigue siendo normal.
El tratamiento en esta fase pasa por una combinación de valproato, zonisamida, levetiracetam y
especialmente altas dosis de piracetam puede ser eficaz. En la edad adulta, la enfermedad se estabiliza y
las mioclonías y ataxias pueden mejorar. Las convulsiones siguen siendo controladas y hay un mínimo o
ningún deterioro cognitivo. La edad adulta se caracteriza por algunas veces graves, pero ya no
progresivos mioclonos, funciones cognitivas casi normales, epilepsia controlada, y la posibilidad de un
período de vida normal (Unverricht, 1891; Magaudda et al., 2006; Kalviainen et al., 2008; Santoshkumar
et al., 2008).
Unverricht describió las características neurológicas y el patrón autosómico recesivo de herencia de esta
enfermedad en detalle en una vasta familia Báltica en la actual Estonia (Unverricht, 1891). No describió
hallazgos patológicos, y no hay ninguno más allá de la inespecífica pérdida de células apoptóticas y la
atrofia del cerebro. La enfermedad es relativamente común en Finlandia (1:20000) (Kalviainen et al.,
2008) y fue conocida como mioclono Báltico hasta que fue demostrado que en el Mediterráneo y otras
poblaciones con el mismo fenotipo tienen el mismo genotipo. Lundborg describió a una familia sueca
con una enfermedad totalmente diferente con, además de mioclonía, temblor progresivo, rigidez, y en
última instancia, la parálisis; en sus palabras, "parálisis agitante" (enfermedad de Parkinson)
(Puschmann, 2008). Lundborg era racista (Puschmann, 2008) por encima y más allá del racismo tan
frecuentes en la Europa en que vivió. Si esto le descalifica de un epónimo se puede discutir, pero es
evidente que, a pesar de que escribió extensamente sobre la EMP, dado que él no describió a una
familia con la enfermedad Unverricht-Lundborg, y que su propio término para EMP fue "mioclonías de
Unverricht" (Lundborg , 1903), parece que una simplificación del nombre a enfermedad de Unverricht se
justifica.
La Enfermedad de Unverricht fue la primera de las EMP en ser descrita. En el momento de Unverricht y
Lundborg, en ausencia de medicamentos antiepilépticos y antimioclónicos eficaces, era claramente una
enfermedad progresiva. Más tarde, cuando los pacientes fueron tratados con fenitoína, desarrollaron
una ataxia progresiva dramática, ya que, como ahora sabemos, las células de Purkinje del cerebelo son
dramáticamente vulnerables a este medicamento. En nuestro tiempo, como descrito anteriormente, de
este prototipo de EMP afortunadamente tiene casi todo, excepto por la condición de "progresiva".
El gen de la enfermedad Unverricht es CSTB (alias EPM1) (Pennacchio et al., 1996). La enfermedad es
debida a la regulación negativa masiva (a menos del 10% de lo normal), pero no una pérdida completa
de la CSTB. La causa de la regulación negativa es una particularidad del genoma humano en el promotor
de CSTB, la presencia de una repetición dodecámero que de vez en cuando se expande, y cuando lo hace
tan drásticamente reduce la transcripción del gen. Pocos pacientes tienen otras mutaciones dentro del
gen, pero sólo en un alelo. Un paciente con la enfermedad de Unverricht necesariamente tiene la
expansión de la repetición dodecámero en al menos uno de los dos alelos (Virtaneva et al., 1997;
Joensuu et al., 2008).
El producto de la CSTB es cistatina B, llamada así porque interactúa e inactiva ciertas proteasas
lisosomales, catepsinas B, L, S y H (Turk y Bode, 1991). Se piensa que la cistatina B protege las células de
estas catepsinas si encuentran la manera de salir del lisosoma. Recientemente, una nueva función de la
proteína ha sido delineada, a saber, la protección de la célula contra el estrés oxidativo (Lehtinen et al.,
2009). Si las dos funciones, la protección contra las hidrolasas lisosomales y la protección contra los
oxidantes, son por separado o parte de una interconexión todavía desconocida entre las catepsinas y el
daño celular oxidativo, espera un mayor estudio.
Enfermedad de ATAXIA-EMP
Entre 2005 y 2006, tres grupos describieron una enfermedad neurológica autosómica recesiva en tres
grandes familias árabes separadas en aldeas cercanas en el norte de la frontera entre Israel y Jordania.
En una familia, los pacientes eran adolescentes y adultos que presentan principalmente una EMP, tan
semejantes a la enfermedad de Unverricht que fue llamado EPM1B (Berkovic et al., 2005). En las otras
dos familias, los individuos afectados eran los niños que manifiestan una ataxia (Straussberg et al,
2005;.. El-Shanti et al, 2006). Una reevaluación colaborativa de las familias mostró que dos compartían
el mismo apellido, que los niños que se presentaron con ataxia exhibían mioclonías a medida que
crecian, y que los adolescentes y adultos con mioclonías en realidad habían tenido ataxia temprano en la
vida. Todos los pacientes tenían la misma mutación con cambio de sentido (R104Q) en el gen PRICKLE1
(Bassuk et al., 2008). El fenotipo parece ser el siguiente: ataxia poco después de caminar en la primera
mitad del segundo año de vida, el temblor a partir de las 3 ó 4 años de edad, las convulsiones después
de 8 años, y mioclonías poco después. La mayoría de los pacientes también tienen una parálisis de
fijación de la mirada hacia arriba, y algunos han mostrado una neuropatía sensorial. Las características
fundamentales de la ataxia y mioclonías son progresivos y los adultos dependen de la silla de ruedas con
mioclonías floridos. Las convulsiones están bien controladas y no hay demencia. La resonancia
magnética no muestra atrofia incluso en el cerebelo. Tejidos periféricos no presentan material de
inclusión y el cerebro todavía no se ha estudiado (Berkovic et al., 2005; Straussberg et al., 2005; ElShanti et al., 2006; Bassuk et al., 2008). El producto del gen parece influir en las vías REST y Wnt,
cascadas de señalización separadas que regulan la expresión de genes, incluyendo genes neuronales
(Bassuk et al., 2008). Las dudas sobre cuales genes son controlados por PRICKLE1 y cómo su
desregulación provoca una enfermedad neurológica progresiva y sin atrofia cerebral esperan a ser
abordadas.
Sialidosis tipo I (Síndrome de Manchas rojo cereza y Mioclonía) y Enfermedad de Gaucher tipo IIIA
Las mutaciones del gen que codifica la neuraminidasa, una enzima lisosomal que elimina el ácido siálico
de diversas macromoléculas, causan una enfermedad infantil severa con deformidad ósea, dismorfia,
mioclonías, puntos de color rojo cereza en el fondo de ojo, y principios de letalidad. Algunas mutaciones
causan una variante fenotípica (tipo I sialidosis), que presenta una EMP típica con una amplia gama de
edades de inicio. Esto parece tener una mayor frecuencia de ocurrencia en los pacientes italianos, pero
también se ha visto en otros lugares (Chen et al., 2006). La ataxia es prominente, y la presencia de una
mancha de color rojo cereza en el fondo de ojo es altamente indicativo de la enfermedad en el contexto
de una EMP. La enfermedad puede ser diagnosticada por la presencia de sialo-oligosacáridos en la orina
(Bonten et al., 2000).
La enfermedad de Gaucher, causada por mutaciones de GD1, que codifica la enzima lisosomal
glucocerebrocidasa, se caracteriza por hepatoesplenomegalia, anemia, trombocitopenia, dolor de
huesos, y otras características sistémicas. En algunos pacientes, el sistema nervioso central está
involucrado, y en un subgrupo de estos pacientes la presentación neurológica es una EMP típica
(enfermedad de Gaucher tipo IIIA). En ocasiones, la enfermedad sistémica en este tipo es tan leve que
no se reconoce y la EMP se confunde inicialmente con la epilepsia mioclónica juvenil, y luego con la
enfermedad de Lafora (Filocamo et al., 2004). Una Esplenomegalia, incluso leve, y parálisis visual hacia
arriba, son pistas importantes para considerar el tipo de enfermedad de Gaucher IIIA en un paciente con
EMP.
Conclusión
En la actualidad, unos 120 años después de los escritos de Unverricht y Lundborg en EMP, la primera
enfermedad EMP, Unverricht, ya no se considera como progresiva, porque hemos resuelto cuales
medicamentos anticonvulsivos usar y cuáles no. La enfermedad de Lafora es, sin embargo, del mismo
modo progresivo y fatal como siempre. Desde la enfermedad de Unverricht hemos sacado a luz un
nuevo fenotipo con su propio genotipo (enfermedad de la ataxia-EMP), y hemos diferenciado EMP en
una fracción de los pacientes con sialidosis y la enfermedad de Gaucher común. Asimismo, hemos
aclarado los fenotipos de EMP dentro de las grandes multifacéticas ceroidolipofuscinosis neuronales,
citopatías mitocondriales y enfermedades de la repetición de expansión trinucelotide, y hemos
inmunizado a mayoría de la humanidad contra la SSPE (Panencefalitis esclerosante subaguda).
Finalmente, se ha expuesto las causas de todos estos trastornos y ahora se apresuran a utilizar este
conocimiento para eliminarlas. Esperamos que Lundborg esté de acuerdo en que no lo hemos hecho tan
mal como raza humana. Con suerte, todos vamos a lograr terminar lo que queda por hacer en forma
rápida.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el
Programa de Cátedras de Investigación de Canadá. Agradecemos a los Dres. Cameron Ackerley y
Pasquale Striano por la biopsia y muestras de la autopsia y a la Sra. Nela Pencea por su ayuda en la
preparación de las imágenes. Dr. Berge Minassian tiene en la Universidad de Toronto Michael Bahen
una Cátedra de Investigación de la Epilepsia.