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La nomenclatura de las variantes y el fin de los polimorfismos
y las mutaciones
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J,
Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm H
Genet Med 17(5):405-23. (2015) doi: 10.1038/gim.2015.30
Es un hecho que debido a las modernas técnicas de secuenciación se ha incrementado
la identificación de nuevas variantes de secuencias asociadas a trastornos genéticos.
Algunos fenotipos están asociadas a un solo gen, muchos otros a múltiples genes En
este largo artículo, del cual solo se comentarán algunos aspectos, el American College
of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology de Estados
Unidos, exponen una seria de normas y directrices para la interpretación de estas
variantes. Estas recomendaciones se aplican principalmente a pruebas genéticas
utilizadas en los laboratorios clínicos, incluyendo el genotipado, genes individuales,
paneles, exomas y genomas. El enfoque de clasificación de las variantes descrito en
este artículo debería aplicarse solo a las variantes de genes mendelianos identificadas
por pruebas genéticas individuales, paneles multigene, secuenciación del exoma, o
secuenciación del genoma. No se aplica para la interpretación de la variación somática,
variantes farmacogenómicas y variantes de genes asociados con trastornos complejos
multigénicos no mendelianos. En primer lugar el artículo propone revisar la
terminología vigente para interpretar estas variantes, particularmente los términos de
mutación y polimorfismo tan ampliamente utilizados hasta ahora. Una mutación se
define como un cambio permanente en la secuencia de nucleótidos, mientras que un
polimorfismo se define como una variante con una frecuencia por encima del 1%. Sin
embargo, los términos "mutación" y "polimorfismo", a menudo conducen a confusión
debido a suposiciones incorrectas acerca de los efectos patógenos de la “mutación” y
benignos del “polimorfismo”. El articulo propone por lo tanto sustituir ambos términos
por el término “variante” con los siguientes términos modificadores: (i) patogénica, (ii)
probablemente patógena, (iii) significado incierto, (iv) probablemente benigna, o (v)
benigna. Se recomienda que todas las afirmaciones de patogenicidad (incluyendo
"probablemente patógena") se informen con respecto a una condición y su modo
herencia, por ejemplo: c.1521_1523delCTT (p.Phe508del), patógena, fibrosis quística,
autosómica recesiva. Se recomienda tener en cuenta las diferencias entre una variante
patógena (es decir, causal) para una enfermedad y una variante benigna que puede ser
perjudicial o dañar a la proteína que codifica, pero que no está necesariamente
implicada en una enfermedad. Se proponen dos conjuntos de criterios para las
variantes patógenas y benignas. Los criterios patógenos se ponderan como: muy fuerte
(PVS1), fuerte (PS1-4); moderado (PM1-6), o secundario (PP1-5). Los criterios benignos
se ponderan como: autónomo (BA1), fuerte (BS1–4), o secundario (BP1–6). En tablas
adicionales se proporcionan las evidencias que deben reunir para definir los distintos
criterios de patogenicidad o benignidad. Estos criterios a su vez se pueden combinar
entre sí de acuerdo con las reglas de puntuación originando un sistema de clasificación
de 5 niveles.
Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus
recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the
Association for Molecular Pathology.
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E,
Spector E, Voelkerding K, Rehm H (2015) Genet Med 17(5):405-23. doi: 10.1038/gim.2015.30
The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) previously developed
guidance for the interpretation of sequence variants. In the past decade, sequencing technology
has evolved rapidly with the advent of high-throughput next-generation sequencing. By
adopting and leveraging next-generation sequencing, clinical laboratories are now performing
an ever-increasing catalogue of genetic testing spanning genotyping, single genes, gene panels,
exomes, genomes, transcriptomes, and epigenetic assays for genetic disorders. By virtue of
increased complexity, this shift in genetic testing has been accompanied by new challenges in
sequence interpretation. In this context the ACMG convened a workgroup in 2013 comprising
representatives from the ACMG, the Association for Molecular Pathology (AMP), and the
College of American Pathologists to revisit and revise the standards and guidelines for the
interpretation of sequence variants. The group consisted of clinical laboratory directors and
clinicians. This report represents expert opinion of the workgroup with input from ACMG,
AMP, and College of American Pathologists stakeholders. These recommendations primarily
apply to the breadth of genetic tests used in clinical laboratories, including genotyping, single
genes, panels, exomes, and genomes. This report recommends the use of specific standard
terminology—“pathogenic,” “likely pathogenic,” “uncertain significance,” “likely benign,” and
“benign”—to describe variants identified in genes that cause Mendelian disorders. Moreover,
this recommendation describes a process for classifying variants into these five categories based
on criteria using typical types of variant evidence (e.g., population data, computational data,
functional data, segregation data). Because of the increased complexity of analysis and
interpretation of clinical genetic testing described in this report, the ACMG strongly
recommends that clinical molecular genetic testing should be performed in a Clinical
Laboratory Improvement Amendments–approved laboratory, with results interpreted by a
board-certified clinical moleculargeneticist or molecular genetic pathologist or theequivalent.