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LA GENÉTICA DEL RECEPTOR DE LA HORMONA
ESTIMULANTE DE LA TIROIDES
Composición Genética de la enfermedad de Graves.
Br. Jesús Alexander Goncalves Cisneros
En la enfermedad de Graves pueden surgir factores ambientales y genéticos, como
polimorfismos de HLA-DR, CTLA-4 y PTPN22 (gen regulador de células T que
contribuyen a su susceptibilidad). El hipertiroidismo de la enfermedad de Graves se debe a
TSI (inmunoglobulinas estimuladoras de tiroides) que se sintetizan en la glándula tiroides,
en la medula ósea y en los ganglios linfáticos. Estos anticuerpos se pueden identificar por
medio de bioensayos. Los pacientes con enfermedad de Graves sufren otras reacciones auto
inmunitarias tiroideas semejantes a las del hipotiroidismo auto inmunitario. El 80% de los
casos podemos encontrar anticuerpos anti-TPO marcadores sencillos de medir, como la
citoxicidad mediadas por células T que pueden afectar la función tiroidea, pero destacando
que no hay una correlación directa entra la concentración de TSI y la de las hormonas
tiroideas en esta enfermedad (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
En tal sentido, la enfermedad de Graves se ajusta a la condición de enfermedades
genéticas multifactoriales, por interacción de un componente poligénico y otro ambiental,
de tal forma que personas predispuestas genéticamente (sobre todo mujeres), después de
exponerse a factores precipitantes o desencadenantes (infecciones bacterianas, virales,
stress, yoduros, hormonas esteroideas, Rx), se rompe la tolerancia inmunológica y se inicia
el proceso autoinmune. Dentro de un mismo grupo familiar se puede evidenciar el
agrupamiento de sujetos con la enfermedad cuyos componentes se ven afectados por otras
tiroideopatías autoinmunes, en algunos casos tiroiditis de Hashimoto y aun en la misma
glándula ambas afecciones pueden coexistir.
En este orden de ideas las investigaciones han reflejado que existen varias asociaciones
genéticas en las endocrinopatías autoinmunes así como diabetes mellitus, anemia
perniciosa, miastenia gravis, atrofia adrenal, Síndrome de Sjorgren, lupus eritematoso
sistémico, artritis reumatoidea, siendo estas las más significativas en relación al complejo
HLA que contiene genes que controlan la capacidad del individuo para producir una
respuesta inmunológica cuando se exponen antígenos extraños (Terry,Xiaoming y Latif,
2010).
Cabe mencionar que el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) es la
llave reguladora de la función del tirocito. El gen para la TSH en el cromosoma 14q31, ha
sido implicado codificando para un autoantígeno importante en el hipertiroidismo
autoinmune de la enfermedad de Graves (GD) al que las células T y autoanticuerpos están
dirigidos (Terry, Xiaoming y Latif, 2010).
El Receptor TSH
El receptor de la hormona estimulante de la tiroides
(TSH) expresado en la membrana
plasmática de las
células epiteliales de la Tiroides, es expresado para la
regulación del crecimiento y función de la misma. Sin
embargo, se expresa también en una variedad de
tejidos, incluyendo adipocitos y células óseas. La TSH
es el antígeno importante en el hipertiroidismo
autoinmune de la enfermedad de Graves en donde las
células T y autoanticuerpos se dirigen al antígeno TSH.
El TSH se clonó en 1989 y se encontró que una
secuencia
de
764
aminoácidos
con
un
largo
ectodominio glicosilado de 395 residuos (Después de la
eliminación de la señal del péptido) codificado por 9
exones (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Los restantes 349 residuos, codificados por el décimo y más largo axón, constituyen el
dominio transmembrana dominante (TMD) y la cola intracitoplasmática. El TSH expresado
sufre dos cambios importantes post trasduccionales en la superficie celular (a) la escisión
intramolecular en α covalentemente y subunidades β y (b) la formación de formas
diméricas/multiméricas (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Así pues, a través de una serie de secuencia/alineaciones de estructura, los
investigadores primero modelaron el dominio rico en leucina, el dominio de escisión (CD)
y la TMD de la TSH; recientemente, la estructura cristalina del ectodominio TSH en el
complejo con una región Fab del anticuerpo de TSH ha sido determinada. La activación del
receptor implica la unión de la hormona afín al gran ectodominio de la probable THS
seguida por las interacciones entre TMDS receptores y las proteínas G (Terry,Xiaoming y
Latif, 2010).
Esto conduce a la iniciación de múltiples vías de señalización y la síntesis y secreción de
hormonas tiroideas, así como la proliferación y supervivencia celular. Se ha demostrado
que el gen para la TSH en el cromosoma 14q31 es variante en un número de trastornos
humanos y también se ha asociado exclusivamente con GD y no la tiroiditis de Hashimoto
(HT) (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Enfermedad de Graves Hormona
La enfermedad de Graves es una enfermedad tiroidea autoinmune (AITD), que en
conjunto con la HT (Hormona Tiroidea), se caracteriza por desórdenes inmunes en la
infiltración del tejido de la tiroides por células efectoras inmunes, incluyendo la presencia
de células T tiroides-antígeno-específico y la producción de autoanticuerpos contra
antígenos tiroideos bien definidos tal como la peroxidasa tiroidea (TPO), tiroglobulina
(Tg), y el TSHr. Ambas enfermedades se ven con más frecuencia en mujeres que en
hombres, con una relación mujer: hombre de al menos 5:1 y tienen una prevalencia
poblacional de 10%. Se sospechó por primera vez de un determinante genético a la
susceptibilidad a la AITD debido a la agrupación familiar de las enfermedades, un hermano
de alto riesgo de recurrencia (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Cabe mencionar, que la incidencia familiar de anticuerpos de la tiroides, y la
concordancia 30% de la enfermedad estando entre los gemelos idénticos. Dado que tanto el
GD y la HT pueden ocurrir dentro de una misma familia, esto también sugirió la existencia
de genes de susceptibilidad comunes a ambas enfermedades (Terry,Xiaoming y Latif,
2010).
Gen Proyectado en la AITD
Había dos opciones para el desarrollo de la genética de la enfermedad tiroidea autoinmune
más allá de autoanticuerpos tiroideos y las asociaciones de HLA. Uno de ellos era
concentrarse en genes candidatos y el segundo para iniciar la proyección de todo el
genoma. Hasta la fecha, sólo tres grupos han informado sobre los datos de la proyección en
la AITD de todo el genoma, pero un gran número de informes adicionales se han publicado
con estudios de asociación de genes candidatos. Además del la localización del gen HLA,
confirmaron asociaciones (dos o más informes) con AITD, incluyen genes para CTLA-4,
PTPN22, CD40, CD25, FCRL3, TG y el TSH y hay un número significativo de
asociaciones de genes adicionales que todavía esperan confirmación. También siguen
esperando los
resultados
completos
de los
estudios
de asociación
genómica
(Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
¿Existen genes significativos para la AITD (enfermedad tiroidea autoinmune)?
Tras la aclaración de que muchos genes están trabajando en la AITD, los resultados de
todo el genoma y los estudios de asociación publicados para otras enfermedades
autoinmunes, incluyendo la diabetes tipo 1, nos lleva a predecir que potencialmente 20
genes pueden contribuir a los fenotipos de la AITD. Sin embargo, la pregunta sigue siendo
si los genes importantes, los esenciales para el desarrollo de la enfermedad, existen
realmente. Si el riesgo asignado por un gen en particular es verdaderamente significativo,
entonces el gen responsable debe estar vinculado a la enfermedad y se mueve con él dentro
de las familias, pero en primer lugar, que los genes HLA no obedecieron esa norma para
AITD, y se comenzó la búsqueda de lo que se cree que son los genes importantes realmente
esenciales que la causaron AITD(Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Entre tanto, Genes muy importantes se consideran probables de los principales
contribuyentes de riesgo genético para una enfermedad. La enfermedad no debe ocurrir sin
algunos de los polimorfismos responsables. Por lo tanto, estos genes deben estar
fuertemente ligados dentro de las familias y podrían llegar a ser clínicamente útiles como
predictores de la enfermedad. En la selección de todo el genoma de las familias y los
hermanos con AITD, un número de sitios se han establecido para GD y HT, pero ninguno
de ellos tenía un alto logaritmo (base 10) de probabilidades en las puntuaciones, indicando
sólo influencias menores (este se encontró no sólo para AITD sino también para otras
enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1). De hecho, incluso aumentando
la potencia de los datos mediante la adición de más y más familias y/o hermanos no ayuda
en el proceso (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Asimismo, los genes que estaban vinculados y/o asociados resultaron ser sólo
contribuyentes en menor riesgo genético, es decir, significando que cada polimorfismo no
se ha encontrado en todos los pacientes o incluso en la mayoría de los pacientes, ni
tampoco es ese su caso dentro de todas las familias, y por lo tanto la unidad para descubrir
polimorfismos más raros de nucleótidos únicos (SNPs) en genes asociados, mediante una
profunda secuenciación, para ver si ese vínculo puede determinarse mediante la búsqueda
de polimorfismos más raros (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
La Genética de la TSH
La característica distintiva de la GD es la generación de autoanticuerpos TSHr
estimulantes y la presencia de células T reactivas al antígeno TSH. Por lo tanto, el gen
TSH, en el cromosoma 14q31, ha sido durante mucho tiempo considerado como un gen
especifico de susceptibilidad probable de la enfermedad. Los estudios realizados, utilizando
marcadores microsatélites, fueron incapaces de demostrar la vinculación directa
significativa o de la asociación del gen TSH con la GD, se obtuvieron datos irrelevantes o
contradictorios. Los estudios de asociación con tres tipos comunes de SNPs TSH exonic y
no sinónimas (en el dominio extracelular e intracelular del receptor) también fueron
inconsistentes (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Relación entre el TSH y HLA
Se ha demostrado desde hace tiempo que HLA-DR3 se asocia con GD. Recientemente,
la presencia de Arg en la posición 74 de la cadena HLADRb ha demostrado estar asociada
con GD. Este hallazgo podría proporcionar un mecanismo atractivo para la asociación de
HLA con GD. Las células T reconocen y responden a un antígeno unido a la molécula HLA
expresado en una célula presentadora de antígeno tal como una célula dendrítica o células
B. Ha sido bien demostrado que diferentes alelos de HLA tienen diferentes afinidades para
los péptidos de un autoantígeno (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Algunos estudios de unión HLADR han demostrado una mayor afinidad de HLA-DR3 a
TSH péptidos inmunodominantes, lo que sugiere que ciertas secuencias DR influyen en la
unión y la presentación de péptidos TSHr. Esto puede proporcionar un mecanismo por el
cual DRB 74Arg influye en la susceptibilidad a la GD ya que la presencia de HLA-DR3 es
un factor de riesgo bien establecido (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
No obstante, la mecanografía de HLA-DR estaba disponible para 80% de los pacientes
en una forma no seleccionada en nuestro estudio reciente, pero los análisis mostraron que
no hay evidencia de una interacción entre TSHR-SNP-rs2268458 y HLA-DR3 en pacientes
con GD, lo que sugiere que cada gen estaba actuando de forma independiente. En la
relación entre el TSH y los CTLA 4, genes de susceptibilidad, hemos examinado la
interacción entre el gen TSH y el SNP (A/G49) en el exón 1 del gen CTLA 4, demostrado
previamente para ser asociado con AITD (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
En efecto, tampoco hubo evidencia de ningún riesgo aditivo entre TSH-SNP-rs2268458
y CTLA 4 SNP A/G49 en los pacientes con GD. De hecho, el o los niveles eran menos
aditivos en este tipo de análisis. Esto sugiere que el polimorfismo del gen TSH puede
asignar una mayor susceptibilidad a GD que la asignada por el CTLA 4.
De igual manera, hay evidencia convincente de que el gen receptor de la TSH confiere
mayor susceptibilidad para GD, pero no la tiroiditis de Hashimoto. La GD está asociada
con polimorfismos en la región del intrón 1. Si las modalidades de los nucleótidos no
codificantes cambian la influencia en la susceptibilidad de la enfermedad es incierto, pero
es probable que incluyan variantes de empalme de la TSHr y/o microRNAs que surjan de
esta región del gen. Ya sea que tales influencias se limitan a la glándula tiroides o si
influyen en la función celular de los muchos sitios de expresión extratiroidea de la TSH
sigue siendo desconocido (Terry,Xiaoming y Latif, 2010).
Referencia Bibliográfica:
 Terry F. Davies, Xiaoming Yin, and Rauf Latif .The Genetics of the Thyroid
Stimulating Hormone Receptor Mary Ann Liebert, Inc. 2010. 20 (7) 727-736.