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 EL CANNABINOIDE D9-­‐
TETRAHIDROCANNABINOL INHIBE RAS-­‐
MAPK Y PI3K-­‐AKT SUPERVIVENCIA DE SEÑALIZACIÓN E INDUCE LA APOPTOSIS MEDIADA BAD EN CÉLULAS DE CÁNCER COLORRECTAL REVISIÓN MCCR La desregulación de las vías de supervivencia celular y la resistencia a la apoptosis es ampliamente
aceptado que los aspectos fundamentales de la tumorigénesis. Como en muchos tumores, el
crecimiento aberrante y la supervivencia de las células tumorales colorectales es dependiente de un
pequeño número de vías de señalización altamente activadas. En consecuencia, existe un
considerable interés en la terapéutica que pueden modular rutas de señalización de supervivencia y
una diana de las células cancerosas para la muerte. Hay pruebas de que los cannabinoides,
especialmente
el
Δ9-tetrahidrocannabinol
(THC),
pueden
representar
nuevos
agentes
anticancerosos, debido a su capacidad para regular las vías de señalización críticas para el
crecimiento celular y la supervivencia. En este caso, se informan de que los receptores CB1 y CB2 se
expresan en células de adenoma y carcinoma colorrectal humano, y muestra por primera vez que el
THC induce la apoptosis en células de cáncer colorrectal. La apoptosis inducida por el THC fue
rescatada por el bloqueo farmacológico de los receptores CB1, CB2, pero no, los receptores
cannabinoides. Es importante destacar que, el tratamiento resultó en THC CB1 mediada por la
inhibición de ambas / ERK y AKT-PI3K de supervivencia cascadas de señalización RAS-MAPK; dos
principales vías de supervivencia celular desreguladas frecuentes en los tumores colorrectales. La
inhibición de la actividad de ERK y AKT por el THC fue acompañado por la activación de la
proapoptótico BCL-2 BAD. La reducción del BAD expresión de la proteína de interferencia por ARN
rescató células de cáncer colorrectal de la apoptosis inducida por el THC. Estos datos sugieren un
papel importante para los receptores CB1 y BAD en la regulación de la apoptosis en células de
cáncer colorrectal. El uso de THC, o el señalamiento selectivo del receptor CB1, puede representar
una nueva estrategia para la terapia del cáncer colorrectal.
2015
Este documento es solo para fines educativos y uso no comercial. Más información en
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A pesar de los avances en el tratamiento, el cáncer colorrectal sigue siendo la segunda causa más
común de muerte por cáncer en el mundo occidental. Comprensiblemente, existe un gran interés
en el descubrimiento de nuevas estrategias para la terapia del cáncer colorrectal. En los últimos
años ha habido un intenso interés en los cannabinoides (los componentes activos de la marihuana,
Cannabis sativa) y sus derivados como agentes terapéuticos para una variedad de enfermedades
comunes.
La
identificación
del
principal
componente
activo
de
la
marihuana,
Δ9-
tetrahydrocannabidiol (THC), llevo al descubrimiento de que los cannabinoides mediante la
activación de la función específica de la superficie celular a la proteína G esta acoplada a los
receptores CBD: CB1 y CB2. Los receptores CB1 son particularmente abundantes en el cerebro, y los
receptores CB2 son altamente expresados en las células del sistema inmune. Los receptores
cannabinoides son ahora conocidos por estar acoplados por una familia de ligandos endógenos
denominados los endocannabinoides, que están implicados en una variedad de procesos
fisiológicos en muchos tejidos y órganos, incluyendo el sistema gastrointestinal. Se sugiere a las
pruebas que el uso de los cannabinoides, o la manipulación de los receptores cannabinoides y el
sistema endocannabinoide, podría ser de beneficio en muchas enfermedades, incluyendo el dolor,
la espasticidad y el temblor en la esclerosis múltiple, ateroesclerosis, en trastornos intestinales
inflamatorios, y de especial relevancia aquí, cáncer. Los cannabinoides han atraído mucha atención
en los últimos años como agentes anticancerígenos potenciales, debido a su capacidad para ejercer
efectos antitumorales en un número de tipos de células tumorales. Se ha informado anteriormente
de que la anandamida endocannabinoide ejerce efectos antitumorales en células de cáncer
colorrectal; Sin embargo, la capacidad de los cannabinoides, ya sea endógeno o de origen vegetal,
para inducir la apoptosis en células de cáncer colorrectal está un por informarse, Por lo tanto,
aunque el THC se ha demostrado que induce la apoptosis en otros tipos de células tumorales, dada
la significación de cáncer colorrectal como una causa principal de muerte por cáncer, es importante
para determinar si la aplicabilidad de THC como un agente anticancerígeno podría ser
potencialmente extensible a cánceres colorrectales. Hay una creciente evidencia de que los
cannabinoides pueden ser capaces de dirigirse selectivamente a células tumorales, al menos en
parte a través de la regulación diferencial de las vías de señalización que controlan la supervivencia
celular y la apoptosis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los efectos antitumorales de los
cannabinoides se conocen por completo, y la evidencia sugiere que estos efectos pueden ser de tipo
celular específico. Dos vías de señalización que han sido reportadas a ser ya sea positiva o
negativamente regulada por los cannabinoides (dependiendo del tipo de célula y cannabinoide
estudiado) son los ERK vía RAS-MAPK y la vía PI3K-AKT. La activación aberrante de estas vías de
supervivencia desregula el crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis, y por tanto son
fuerzas importantes que impulsan la tumorigénesis colorrectal. Dado que el THC tiene el potencial
de modular la RAS-MAPK y vías de señalización PI3K-AKT, a menudo desregulado en los tumores
colorrectales, se ha tratado de determinar si el THC ejerce efectos antitumorales y / o proapoptóticos en células de cáncer colorrectal. Aquí, se muestra, por primera vez, que el THC induce la
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apoptosis en células de cáncer colorrectal, y que esto se produce a través de la activación del
receptor cannabinoide CB1. El tratamiento de THC resultó en la inhibición de ambos RAS-MAPK, las
cascadas de señalización de supervivencia de PI3K-AKT. Estos datos ponen de manifiesto un posible
mecanismo para la apoptosis inducida por el THC-en células de cáncer colorrectal, y sacar a la luz un
posible uso para el cannabinoide natural THC, o la orientación de los receptores CB1, como un
nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer colorrectal.
Es interesante observar que BAD ha sido previamente demostrado que es un mediador clave de la
apoptosis en respuesta a la inhibición de la constitutivos RAS-MAPK y PI3K-AKT en las células de
cáncer de mama, apoyando la noción de que la supresión de la actividad BAD es particularmente
importante en tumores altamente dependientes de señalización de ERK y AKT. En resumen, nuestro
informe por primera vez muestra que el cannabinoide THC de origen vegetal induce la apoptosis en
células de cáncer colorrectal, y que la inducción de la muerte celular está mediada por la activación
de BAD a través de CB1-RAS-MAPK dependiente y la inhibición de la vía PI3K-AKT. Dado que estas
dos vías de supervivencia de señalización están desreguladas con frecuencia en los tumores
colorrectales, nuestros resultados sugieren que la explotación de las propiedades antitumorales del
cannabinoide natural THC, o el señalamiento selectivo del receptor CB1, pueden representar nuevas
estrategias para la terapia del cáncer colorrectal.
RESUMEN RESUMEN La desregulación de las vías de supervivencia celular y la resistencia a la apoptosis es ampliamente
aceptado que los aspectos fundamentales de la tumorigénesis. Como en muchos tumores, el
crecimiento aberrante y la supervivencia de las células tumorales colorectales es dependiente de un
pequeño número de vías de señalización altamente activadas. En consecuencia, existe un
considerable interés en la terapéutica que pueden modular rutas de señalización de supervivencia y
una diana de las células cancerosas para la muerte. Hay pruebas de que los cannabinoides,
especialmente
el
Δ9-tetrahidrocannabinol
(THC),
pueden
representar
nuevos
agentes
anticancerosos, debido a su capacidad para regular las vías de señalización críticas para el
crecimiento celular y la supervivencia. En este caso, nos informan de que los receptores CB1 y CB2
se expresan en células de adenoma y carcinoma colorrectal humano, y muestra por primera vez
que el THC induce la apoptosis en células de cáncer colorrectal. La apoptosis inducida por el THC fue
rescatada por el bloqueo farmacológico de los receptores CB1, CB2, pero no, los receptores
cannabinoides. Es importante destacar que, el tratamiento resultó en THC CB1 mediada por la
inhibición de ambas / ERK y AKT-PI3K de supervivencia cascadas de señalización RAS-MAPK; dos
principales vías de supervivencia celular desreguladas frecuentes en los tumores colorrectales. La
inhibición de la actividad de ERK y AKT por el THC fue acompañado por la activación de la
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proapoptótico BCL-2 BAD. La reducción del BAD expresión de la proteína de interferencia por ARN
rescató células de cáncer colorrectal de la apoptosis inducida por el THC. Estos datos sugieren un
papel importante para los receptores CB1 y BAD en la regulación de la apoptosis en células de
cáncer colorrectal. El uso de THC, o el señalamiento selectivo del receptor CB1, puede representar
una nueva estrategia para la terapia del cáncer colorrectal.
INTRODUCCIÓN A pesar de los avances en el tratamiento, el cáncer colorrectal sigue siendo la segunda causa más
común de muerte por cáncer en el mundo occidental. Comprensiblemente, existe un gran interés
en el descubrimiento de nuevas estrategias para la terapia del cáncer colorrectal. En los últimos
años ha habido un intenso interés en los cannabinoides (los componentes activos de la marihuana,
Cannabis sativa) y sus derivados como agentes terapéuticos para una variedad de enfermedades
comunes.
La
identificación
del
principal
componente
activo
de
la
marihuana,
Δ9-
tetrahydrocannabidiol (THC), llevo al descubrimiento de que los cannabinoides mediante la
activación de la función específica de la superficie celular a la proteína G esta acoplada a los
receptores CBD: CB1 y CB2. Los receptores CB1 son particularmente abundantes en el cerebro, y los
receptores CB2 son altamente expresados en las células del sistema inmune. Los receptores
cannabinoides son ahora conocidos por estar acoplados por una familia de ligandos endógenos
denominados los endocannabinoides, que están implicados en una variedad de procesos
fisiológicos en muchos tejidos y órganos, incluyendo el sistema gastrointestinal. Se sugiere a las
pruebas que el uso de los cannabinoides, o la manipulación de los receptores cannabinoides y el
sistema endocannabinoide, podría ser de beneficio en muchas enfermedades, incluyendo el dolor,
la espasticidad y el temblor en la esclerosis múltiple, ateroesclerosis, en trastornos intestinales
inflamatorios, y de especial relevancia aquí, cáncer . Los cannabinoides han atraído mucha atención
en los últimos años como agentes anticancerígenos potenciales, debido a su capacidad para ejercer
efectos antitumorales en un número de tipos de células tumorales. Nosotros y otros hemos
informado anteriormente de que la anandamida endocannabinoide ejerce efectos antitumorales en
células de cáncer colorrectal; Sin embargo, la capacidad de los cannabinoides, ya sea endógeno o de
origen vegetal, para inducir la apoptosis en células de cáncer colorrectal está un por informarse, Por
lo tanto, aunque el THC se ha demostrado que induce la apoptosis en otros tipos de células
tumorales, dada la significación de cáncer colorrectal como una causa principal de muerte por
cáncer, es importante para determinar si la aplicabilidad de THC como un agente anticancerígeno
podría ser potencialmente extensible a cánceres colorrectales. Hay una creciente evidencia de que
los cannabinoides pueden ser capaces de dirigirse selectivamente a células tumorales, al menos en
parte a través de la regulación diferencial de las vías de señalización que controlan la supervivencia
celular y la apoptosis. Sin embargo, los mecanismos subyacentes a los efectos antitumorales de los
cannabinoides se conocen por completo, y la evidencia sugiere que estos efectos pueden ser de tipo
celular específico. Dos vías de señalización que han sido reportadas a ser ya sea positiva o
negativamente regulada por los cannabinoides (dependiendo del tipo de célula y cannabinoide
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estudiado) son los ERK vía RAS-MAPK y la vía PI3K-AKT. La activación aberrante de estas vías de
supervivencia desregula el crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis, y por tanto son
fuerzas importantes que impulsan la tumorigénesis colorrectal. Dado que el THC tiene el potencial
de modular la RAS-MAPK y vías de señalización PI3K-AKT, a menudo desregulado en los tumores
colorrectales, hemos tratado de determinar si el THC ejerce efectos antitumorales y / o proapoptóticos en células de cáncer colorrectal. Aquí, se muestra, por primera vez, que el THC induce la
apoptosis en células de cáncer colorrectal, y que esto se produce a través de la activación del
receptor cannabinoide CB1. El tratamiento de THC resultó en la inhibición de ambos RAS-MAPK, las
cascadas de señalización de supervivencia de PI3K-AKT. Estos datos ponen de manifiesto un posible
mecanismo para la apoptosis inducida por el THC-en células de cáncer colorrectal, y sacar a la luz un
posible uso para el cannabinoide natural THC, o la orientación de los receptores CB1, como un
nuevo enfoque para el tratamiento del cáncer colorrectal.
MATERIALES Y MÉTODOS CULTIVOS CELULARES Y REACTIVOS Las líneas celulares de adenoma y carcinoma colorrectal humano derivado se mantuvieron en
condiciones estándar como se describe anteriormente. Las líneas celulares de carcinoma colorrectal
SW480, HCT-15, HT29, células Caco-2, HCT116, las células LS174T y SW620 eran de la ATCC (Rockville,
MD). El AA adenoma colorrectal / C1, AN / C1, BH / C1, RG / C2; carcinoma JW2; y transformado AAC1
adenoma / SB / 10C (SB10C) líneas celulares que derivan en este laboratorio y se describen en otros
lugares. Colonia HCA7 29 células (HCA7) eran un de regalo del Dr. Susan Kirkland (Imperial College
Lon- don, Reino Unido). Células de glioma de rata c6.9 fueron un regalo del doctor Didier Wion
(Centro Hospitalario Universitario, Angers, Francia). (Relacionado con el factor de necrosis tumoral
ligando inductor de apoptosis) TRAIL era un regalo del doctor Marion MacFarlane (MRC Unidad de
Toxicología de la Universidad de Leicester, Reino Unido). THC se obtuvo de Sigma (Poole, Reino
Unido); AM251 y AM630 fueron de Tocris (Bristol, Reino Unido); ZVAD.fmk se obtuvo de Alexis (San
Diego, CA); LY 294002 se obtuvo de Calbiochem (La Jolla, CA); U0126 fue de Señalización Celular
Tecnología (Beverly, MA); peróxido de hidrógeno (H2O2) se obtuvo de BDH (Poole, Reino Unido).
LA PROLIFERACIÓN CELULAR Y ENSAYOS DE APOPTOSIS Para los experimentos, las células se sembraron a una densidad de 40.000 células / cm2 en DMEM
suplementado con 10% de suero bovino fetal (FBS). Es importante señalar que los informes
anteriores indican que cuando se utiliza cannabinoides tales como THC en modelos de cultivo
celular in vitro en, la presencia de suero (es decir, FBS) ha sido reportado para afectar los resultados
experimentales. Por lo tanto, en todos los experimentos, después de 24 horas de crecimiento en
medio que contiene suero, las células se mueren por inanición de suero en DMEM: durante 24
horas, antes del tratamiento en DMEM libre de suero. Las células de control se trataron con vehículo
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equivalente (etanol o DMSO). Después del tratamiento, el rendimiento celular se determinó ya sea
usando el MTT (3 [4,5-dimethylthia- zol-2-il] -2,5-difenil bromuro de tetrazolio), o por la recolección
de las células unidas, que posteriormente se contaron por separado como se describe
anteriormente. Las células apoptóticas en líneas de células tumorales colorrectales cultivadas se
separaron en el medio de crecimiento.
LA REDUCCIÓN DE LA EXPRESIÓN DE PROTEÍNAS BAD UTILIZANDO SIRNA Los
pequeños
RNAs
de
interferencia
(siRNAs)
se
obtuvieron
de
Ambion
(Huntingdon,
Cambridgeshire, Reino Unido). Las células fueron transfectadas con 2 secuencias independientes
siRNA dirigidos contra las malas humana, o un ARNsi de control negativo validado utilizando
Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA) antes del tratamiento THC. Las células se cultivaron en
DMEM 10% de FBS durante 24 horas y tratados con siRNAs durante 6 horas en OptiMEM
(Invitrogen), después de lo cual fresco DMEM: F12 se añadió medio a las células. Células siRNAtransfectadas fueron tratadas con THC durante 72 horas en DMEM: F12.
LOS ANÁLISIS ESTADÍSTICOS Los análisis estadísticos se realizaron utilizando la prueba t de Student y la prueba t de Dunnett y se
expresan como: * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001, NS: No significativa.
RESULTADOS THC, EL CB1DE ORIGEN VEGETAL Y AGONISTA DEL RECEPTOR CB2, INDUCE LA APOPTOSIS EN CÉLULAS DE CÁNCER COLORRECTAL Los cannabinoides se han propuesto como nuevas terapias de cáncer, debido principalmente a su
capacidad para inducir la apoptosis en un número de diferentes tipos de células tumorales. Sin
embargo, no se ha informado de la capacidad de los cannabinoides para inducir la apoptosis en
células de cáncer colorrectal. Por lo tanto, se investigó si el cannabinoide THC de origen vegetal
podría afectar el crecimiento y la supervivencia de las células del cáncer colorrectal en la cultura. Se
han tratado un panel de líneas celulares de cáncer colorrectal con THC; La supervivencia celular se
evaluó mediante el ensayo MTT. En informes anteriores indican que cuando se utiliza en modelos
de cultivo celular in vitro, la presencia de suero en el medio de cultivo celular puede afectar los
resultados experimentales en el estudio de los efectos de los cannabinoides sobre la supervivencia y
la proliferación celular; Por esta razón, todos los experimentos que implican los cannabinoides se
llevaron a cabo en un medio libre de suero. El tratamiento con THC de células de cáncer colorrectal
se tradujo en una reducción dosis-dependiente en la supervivencia celular, que fue significativa en
todas las líneas celulares de la prueba a concentraciones de 2,5 lm, y superior. Las concentraciones
más bajas de THC (es decir, 100 nM-1 lm) no tenían efecto en la supervivencia discernible de células
de cáncer colorrectal o proliferación. Para establecer si la disminución en la supervivencia celular
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inducida por el THC era como consecuencia de la apoptosis, se trataron las células con cáncer
colorrectal con THC y examinamos las células para la evidencia de la apoptosis. El tratamiento de
células SW480 con THC condujo a un aumento dependiente de la dosis en la actividad de la caspasa3, un efector clave de la apoptosis, tal como se mide por un aumento en la presencia de troceados
(activo) de caspasa-3 en productos de proteína de células tratadas con THC. Además, el THC causó
un aumento simultáneo en la escisión de PARP el sustrato de la caspasa-3. En particular, la
presencia de PARP escindido sólo en la población de células flotante sugiere que la mayoría de la
muerte celular inducida por el tratamiento THC era apoptosis.
LOS RESULTADOS DEL TRATAMIENTO THC EN LA INHIBICIÓN DEPENDIENTE DEL RECEPTOR CB1 DE RAS-­‐MAPK / ERK Y AKT-­‐PI3K SUPERVIVENCIA VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN CÉLULAS DE CÁNCER COLORRECTAL, PERO NO TIENE NINGÚN EFECTO SOBRE P38-­‐MAPK O DE LAS VÍAS DE JNK Se ha propuesto que los cannabinoides pueden regular las vías de señalización celulares que
controlan el destino celular. Dos vías de supervivencia celular regulados por los cannabinoides
principales son la RAS-MAPK y se mantuvo a 48 y 72 h de tratamiento. Es importante destacar que
estos eventos precedidos aumentos significativos en la activación de la caspasa-3, lo que indica que
estos eventos podrían desempeñar un papel importante en el inicio de la apoptosis inducida por el
THC. Para establecer si la señalización a través del receptor CB1 era responsable de la inhibición de
la actividad de ERK y AKT, las células de cáncer colorrectal se trataron con THC en presencia del
antagonista CB1 AM251, y el antagonista de CB2 AM630, y se examinaron los niveles de fosforilación
de ERK y AKT. El tratamiento de células de cáncer colorrectal con THC en presencia de AM251
impidió la desfosforilación de ambos ERK y AKT causada por THC, mientras que AM630 no pudo
prevenir la desfosforilación de ERK y AKT. Esto sugiere que la inhibición de la actividad de ERK y AKT
por el THC podría desempeñar un papel causal en la apoptosis mediada por THC, dado que AM251
impidió tanto la apoptosis mediada por THC, y ERK y AKT por la inhibición de THC. Por último, se
examinó si el THC modulaba otras dos vías de señalización previamente reportados que se rige por
los cannabinoides; la p38-MAPK y c-Jun N-terminal quinasa (JNK). Curiosamente, no vimos ninguna
evidencia de la regulación de p38 MAPK o bien las vías de JNK por THC. Tomados en conjunto, estos
datos indican que la inhibición de la RAS-MAPK y las vías PI3K-AKT, pero no la activación de JNK o
p38, pueden estar involucrados en la inducción de la apoptosis por THC en células de cáncer
colorrectal. En resumen, estos datos sugieren que el THC provoca una disminución en la actividad
de ERK y AKT a través de la activación de los receptores CB1, CB2, pero no, los receptores
cannabinoides.
DISCUSIÓN Como las principales causas de muerte por cáncer en gran parte del mundo industrializado, el
cáncer colorrectal sigue siendo un problema de salud pública de gran significación. La capacidad de
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las terapias contra el cáncer para inducir la apoptosis en las células tumorales se considera
fundamental para el éxito del tratamiento del cáncer, dado que las perturbaciones a los
mecanismos normales de supervivencia celular que desregulan la proliferación y la apoptosis son
ampliamente aceptados para ser características de la mayoría, si no todos los cánceres. En el
presente estudio, se presenta por primera vez que el cannabinoide THC de origen vegetal induce la
apoptosis en células de cáncer colorrectal, y que esto está mediado por la activación del receptor
cannabinoide CB1. Es importante destacar que se muestra que mediante la señalización a través del
receptor CB1, el THC induce la apoptosis en células de cáncer colorrectal. El cannabinoide THC de
origen vegetal es de particular interés para la terapia del cáncer; THC se ha demostrado que
promueve la regresión de algunos tipos de tumores in vivo, y está aprobado para su uso en la clínica
por los EE.UU. por la FDA como un estimulante del apetito y antiemético. Además, como parte de un
ensayo clínico pequeño, el THC se ha administrado intratumoralmente en un número de pacientes
con glioblastoma multiforme, sin provocar efectos psicoactivos. Anteriormente, se ha informado de
los cannabinoides causar cambios heterogéneos para el crecimiento y la supervivencia de las células
tumorales. Estos cambios incluyen alteraciones en el ciclo celular, dando como resultado la
detención del crecimiento, la inducción de la apoptosis, muerte celular no apoptótica, necrosis, y en
algunos casos la promoción de la proliferación celular. Curiosamente, se encontró que se requerían
concentraciones relativamente bajas de THC para causar una reducción considerable en la
supervivencia de células de cáncer colorrectal (es decir, 7.5 a 12.5 Lm), que es comparable con las
concentraciones de THC necesarios para provocar respuestas antitumorales en otras células
epiteliales, tales como líneas celulares de cáncer de mama. Es interesante observar que en un
estudio, se ha informado de bajas concentraciones de THC (100 nM-1 lm) para aumentar la
proliferación de células de cáncer. Sin embargo, en las células de cáncer colorrectal, se encontró que
100 nM-1 lM THC no tuvo ningún efecto discernible sobre la proliferación celular. Hasta hace
relativamente poco, se pensaba que la expresión de los receptores cannabinoides CB1 y CB2
estaban restringidos en gran medida en el cerebro y el sistema nervioso central, y las células del
sistema inmune, respectivamente. Ahora está claro que los receptores cannabinoides se expresan
más ampliamente en los tejidos humanos que se pensaba originalmente. En el tracto
gastrointestinal, el sistema cannabinoide endógeno y los receptores de cannabinoides regulan las
funciones tales como el vaciado gástrico, la secreción, la motilidad intestinal; principalmente a través
de los receptores CB1 expresados en las neuronas de los plexos mientéricos y submucosas. A pesar
de que recientemente se ha informado que los receptores CB1 funcionales están presentes en las
células epiteliales del colon humano, el papel preciso del CB1 y / o CB2 en las células epiteliales del
colon sigue siendo poco clara. Por lo tanto, nuestro hallazgo que el THC inhibe la supervivencia de
señalización y la apoptosis inducida en células de cáncer colorrectal a través del receptor CB1 es de
potencial importancia por dos razones. En primer lugar, estos resultados sugieren que el receptor
CB1 puede tener un papel en el control del número de células en el colon; y en segundo lugar, el
receptor de CB1 puede representar una nueva diana para la terapia del cáncer colorrectal. Otro
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informe observó recientemente una inducción sinérgica similar de la apoptosis en respuesta a la
inhibición de PI3K y MEK en el melanoma y glioblastoma con aberrante RAS-MAPK y PI3K-AKT. Por lo
tanto, la inhibición CB1 mediada tanto de la actividad de ERK y AKT se observó en este estudio
puede ser significativa sobre todo para los tumores colorrectales, y otros tumores con ERK
desregulado y la supervivencia AKT de vías de señalización. Recientemente, se ha informado de que
el tratamiento de células de glioma de rata C6 con cannabinoide sintético WIN 55.212-2-resultó en
una reducción de la fosforilación de BAD. Por lo tanto, nuestros datos sugieren, un papel importante
para el BAD en la apoptosis inducida por el THC. Curiosamente, sin embargo, hay varias diferencias
importantes entre el mecanismo de la apoptosis inducida por THC-en células de cáncer colorrectal
(nuestros hallazgos), en comparación con el mecanismo de la apoptosis inducida por THC en células
de
leucemia
Jurkat.
En este estudio, encontramos que BAD, una proteína pro-apoptótica inhibido aguas abajo de tanto
RAS-MAPK y la supervivencia PI3K-AKT señalización, juega un papel crítico en la inducción de
apoptosis por el THC. Este hallazgo, junto con los estudios previos que informaron la fosforilación
constitutiva, y por lo tanto, la inactivación de BAD en líneas de células tumorales de colon, sugiere
un papel importante para la supresión de la actividad en BAD colorrectal y la supervivencia de las
células tumorales y la tumorigénesis. Una posible causa de la fosforilación constitutiva de BAD en
las células tumorales de colon es la activación aberrante de RAS-MAPK y PI3K- AKT que se
encuentran con frecuencia en estos tumores. Por lo tanto, mediante la inhibición de la actividad de
ERK y AKT, el THC puede inducir la apoptosis en células de cáncer colorrectal mediante la
reactivación de la vía de la muerte celular mediada-BAD que las células tumorales colorrectales han
vuelto
dependientes
de
la
supresión.
Es interesante observar que BAD ha sido previamente demostrado que es un mediador clave de la
apoptosis en respuesta a la inhibición de la constitutivos RAS-MAPK y PI3K-AKT en las células de
cáncer de mama, apoyando la noción de que la supresión de la actividad BAD es particularmente
importante en tumores altamente dependientes de señalización de ERK y AKT. En resumen, nuestro
informe por primera vez muestra que el cannabinoide THC de origen vegetal induce la apoptosis en
células de cáncer colorrectal, y que la inducción de la muerte celular está mediada por la activación
de BAD a través de CB1-RAS-MAPK dependiente y la inhibición de la vía PI3K-AKT. Dado que estas
dos vías de supervivencia de señalización están desreguladas con frecuencia en los tumores
colorrectales, nuestros resultados sugieren que la explotación de las propiedades antitumorales del
cannabinoide natural THC, o el señalamiento selectivo del receptor CB1, pueden representar nuevas
estrategias para la terapia del cáncer colorrectal.
MCCRID: ARKMCCR-00176
PUBMED ID: 17583570
PMCID: N/A
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Nombre Original: The cannabinoid delta(9)-tetrahydrocannabinol inhibits RAS-MAPK and PI3K-AKT
survival signalling and induces BAD-mediated apoptosis in colorectal cancer cells. 2015
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