Download los cannabinoides para el tratamiento del cáncer: avances y promesa

 LOS CANNABINOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER: AVANCES Y PROMESA REVISIÓN MCCR El cáncer se caracteriza por la división incontrolada de las células y su
capacidad de propagarse, este daño es producido por un trastorno en el ADN
que provoca mutaciones o defectos en los ciclos celulares. En estos tiempos
hay una necesidad de encontrar o crear nuevos agentes anti-cancerígenos.
Para los años 70 se demostró que los cannabinoides (una serie de químicos que
se encuentran de manera natural en nuestro cuerpo y en el cannabis) podían
inhibir el crecimiento y alargar la vida de los ratones con los que se
experimentaban y que portaban adenocarcinoma de pulmón de Lewis.
Después de este hallazgo se realizaron otras pruebas que demostraron que los
cannabinoides inhibían el crecimiento de las células tumorales, no tanto en
pulmones, si no que en otras áreas como la del cáncer de próstata, mama, piel
y del páncreas, con esto se han abierto sugerencias de que los cannabinoides
pueden ser agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.
Se han hecho varios estudios para evaluar la mejora y el funcionamiento de
varios cannabinoides (Delta 9-tetrahidrocannabidiol/THC y WIN-55, 212-2) con
los receptores agonistas de cannabinoides. Se han llevado a cabo pruebas de
gliomas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en los 3 estudios se demostró
que el comportamiento de los ya nombrados cannabinoides con sus respectivos
receptores agonistas, inhiben la producción o el crecimiento de estas células
cancerígenas y ayuda a la supresión de estas.
Con estos estudios llevados a cabo, los cannabinoides han sido reportados
como adyuvantes útiles a regímenes quimioterapéuticos convencionales para la
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prevención
de
dolor,
vomito,
etc.
Los cannabinoides han demostrado ser eficaces en la acción contra las células
cancerosas,
la
sobreexpresión
de
los
receptores
CB1
y
CB2
pueden
ser
satisfactorias a la hora de tratar con los tumores, incluso se puede llegar a
la muerte/eliminación de este tumor. Pero si se evalúa en una baja o ninguna
expresión
los
receptores
podrían
llegar
a
proliferación
celular
y
la
metástasis, ya que suprime la respuesta inmune antitumoral.
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RESUMEN ABSTRACTO Los
cannabinoides
son
una
clase
de
compuestos
farmacológicos
que
ofrecen
aplicaciones potenciales como fármacos antitumorales, basados en la capacidad
de
algunos
miembros
proliferación
de
celular,
esta
y
la
clase
para
limitar
supervivencia
la
inflamación,
la
particular,
la
celular. En
evidencia emergente sugiere que los agonistas de los receptores cannabinoides
expresadas por las células tumorales pueden ofrecer una nueva estrategia para
tratar el cáncer. En este artículo examinamos el trabajo reciente que plantea
el interés en el desarrollo y exploración de los cannabinoides en forma
potentes y no tóxicos para la terapia del cáncer.
RECEPTORES CANNABINOIDES: UNA BREVE DESCRIPCIÓN Cannabinoides se refiere a un grupo de productos químicos que se encuentra
naturalmente
en
la
planta
de
marihuana,
Cannabis
sativa,
esta
incluye
compuestos que son o bien estructuralmente o farmacológicamente similar a Δ
(9)-tetrahidrocannabinol
o
cannabinoides. Fue
que
efectos
antes
fisiológicos
y
de
aquellos
pensaban
que
se
que
los
comportamiento
a
unen
a
los
cannabinoides
través
de
la
receptores
ejercen
sus
interacción
inespecífica con las membranas celulares. Aunque los efectos anticancerígenos
de los cannabinoides, se mostró ya en 1975 en el carcinoma de pulmón de
Lewis, un renovado interés se generó poco después del descubrimiento del
sistema
cannabinoide
y
la
clonación
de
los
receptores
cannabinoides
específicos. Los efectos de los cannabinoides diversificados ahora se sabe
que está mediada por la activación de receptores de proteína G unida que
normalmente
están
vinculados
por
una
familia
de
ligandos
endógenos. Dos
receptores cannabinoides se han caracterizado y clonado a partir de tejidos
de mamíferos: el receptor CB1 “central” y el receptor CB2 “periférico”. Los
receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro, específicamente en
los
ganglios
basales
hipocampo. También
se
y
en
encuentran
el
en
sistema
el
límbico,
cerebelo
y
en
incluyendo
ambos
el
sistemas
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reproductores masculino y femenino. Los receptores CB2 se encuentran casi
exclusivamente en el sistema inmunitario, con la mayor densidad en el bazo.
CLASIFICACIÓN DE LOS CANNABINOIDES Hay tres tipos de cannabinoides. Cannabinoides derivados de plantas tales
como Δ (9)-tetrahidrocannabinol y cannabidiol que se producen únicamente en
la
planta
de
cannabis; cannabinoides
endocannabinoides
tales
como
endógenos
anandamida
y
también
conocidos
2-araquidonoilglicerol
como
que
se
producen en los cuerpos de seres humanos y animales; y los cannabinoides
sintéticos, tales como WIN-55, 212-2, JWH-133, y (R)-metanandamida (MET), que
se desarrollan en un laboratorio, tienen similitudes estructurales ya sea
natural o los cannabinoides endógenos.
LOS CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER: PROGRESO El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la división incontrolada
de las células y su capacidad de propagarse. Este crecimiento no regulado es
causado por un daño en el ADN, dando lugar a mutaciones, defectos en el ciclo
celular, y la maquinaria apoptótica. Por lo tanto, los agentes que pueden
modular
la
apoptosis
para
mantener
la
población
de
células
en
estado
estacionario al afectar a uno o más productos intermedios de señalización que
conducen a la inducción de la apoptosis pueden ser útiles para la terapia
dirigida del cáncer. Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar nuevas
dianas y agentes basados en el mecanismo para el manejo del cáncer. Un avance
significativo en el uso de cannabinoides en el tratamiento del cáncer vino a
través del descubrimiento de una utilidad potencial de estos compuestos para
la orientación y matar los tumores. En la década de 1970, los cannabinoides,
se mostraron a inhibir el crecimiento tumoral y prolongar la vida de ratones
portadores de adenocarcinoma de pulmón de Lewis. En estudios posteriores, se
analizaron los mecanismos moleculares para estos efectos, y se encontró que
los cannabinoides inhiben el crecimiento de células tumorales y la apoptosis
inducida por la modulación de diferentes vías de señalización de celular en
gliomas y linfomas, de próstata, de mama, de pulmón, la piel y las células de
cáncer de páncreas. Datos alentadores sobre la inhibición del crecimiento
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tumoral
por
tumorales
agonistas
en
de
animales,
los
receptores
como
en
ratas
cannabinoides
Wistar
en
algunos
inoculadas
con
modelos
gliomas
y
xenoinjertos C6 en ratones atímicos implantados con células de cáncer de mama
KiMol o MBA-MD-231, están empezando a surgir. Una advertencia desconcertante
es que en contraste con las propiedades de tumor-matanza, también se han
demostrado algunos cannabinoides a dosis bajas para estimular el crecimiento
de
células
cancerosas
in
vitro. Aunque
los
efectos
observados
de
los
cannabinoides son complejos ya veces contradictorios, hay pruebas abrumadoras
que
sugieren
que
los
cannabinoides
pueden
ser
explorados
como
agentes
quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.
LOS CANNABINOIDES Y GLIOMAS El glioblastoma multiforme es una de las formas más terribles de cáncer y la
clase más frecuente de los tumores cerebrales primarios malignos. La acción
antitumoral
de
dos
agonistas
tetrahidrocannabinol
demostrado
resultó
ser
en
y
WIN-55
mediada
la
regulada. También
a
los
receptores
,212-2
través
activación
se
de
de
(un
la
de
que
cannabinoides,
agonista
CB1/CB2
acumulación
sostenida
informó
de
de
los
la
de
señal
cannabinoides
Δ
(9)-
mixto),
ceramida,
la
ha
cual
extracelular-quinasa
abajo-regulados
de
fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa B (Akt), y las vías de
señalización
de
ERK,
activa
la
función
proapoptótico
de
proteína
Bad,
y
conduce a la inducción de la apoptosis. También se ha demostrado que la que
la activación selectiva de los receptores CB2 por JWH-133 media la apoptosis
en células de glioma través de una mayor ceramida síntesis de novo. Además,
un
papel
para
el
estrés-regulada
proteína
P8
(también
designado
como
candidato de metástasis-1) y sus objetivos de abajo tales como la activación
de factor de transcripción-4 (ATF-4), proteína homóloga proteína de unión a
CAAT
/
potenciador,
y
la
muerte
de
células
quinasa
inducible
(TRB3)
se
muestra como un mecanismo de la acción antitumoral de los cannabinoides. Un
ensayo
clínico
recurrente
fase
informó
I
un
en
nueve
perfil
pacientes
de
con
seguridad
glioblastoma
razonable
multiforme
de
Δ
(9)-
tetrahidrocannabinol junto con acción anti proliferativa sobre las células
tumorales. Contrariamente
a
estos
resultados,
Massi
et
al.
Mostró
que
el
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tratamiento cannabidiol induce la apoptosis en células de glioma in vitro y
la regresión tumoral in vivo a través de la activación de las caspasas y
especies
reactivas
de
oxígeno
a
través
de
forma
independiente
del
receptor. Aunque hay pocos estudios contradictorios sobre el mecanismo de
acción
de
los
cannabinoides,
todos
ellos
subrayan
la
importancia
de
los
cannabinoides para el tratamiento de cáncer. Por lo tanto, se necesitan más
estudios para dilucidar el mecanismo de acción de los cannabinoides en el
tratamiento del cáncer.
LOS CANNABINOIDES Y EL CÁNCER DE PRÓSTATA La
presencia
de
receptores
cannabinoides
se
muestra
en
el
tejido
de
la
próstata y en el cáncer de células de la próstata PC-3. Sin embargo, se
demostró que el tratamiento de células PC-3 con Δ (9)-tetrahidrocannabinol la
apoptosis
inducida
a
receptor. Curiosamente,
través
otro
de
estudio
una
del
manera
mismo
independiente
grupo
informó
de
del
que
la
activación de receptores de cannabinoides en células PC-3 estimuló la vía
PI3K/Akt con implicación secuencial de Raf-1/ERK1/2 y de crecimiento nervioso
factor
de
expresión
inducción. Recientemente
hemos
de
de
ambos
receptores
demostrado
que
cannabinoides
los
CB1
niveles
y
CB2
de
son
significativamente más altos en las células de cáncer de próstata humanos en
comparación con las células epiteliales de la próstata normales. Basándose en
esta observación, las células LNCaP se trataron con WIN-55 ,212-2, lo que
resultó
en
apoptosis
la
con
inhibición
una
del
detención
crecimiento
de
las
celular
células
en
y
la
la
fase
inducción
G0-G1
del
de
la
ciclo
celular. Este WIN-55 detención del ciclo celular ,212-2 inducida-se asoció
con una activación sostenida de ERK1 / 2. Establecer en vivo relevancia de
nuestros hallazgos in vitro, se demostró que en el modelo de xenotrasplante
CWR22Rν1,
WIN-55
significativa
secreción
de
en
,212
el
ratones
crecimiento
antígeno
tratados
del
prostático
tumor
con
exhibió
con
notable
específico
en
una
inhibición
reducción
de
la
suero. Nithipatikom
et
al. Mostraron que el aumento endógeno 2-arachidonoylgl y su análogo estable
noladin-éter
células
inhibieron
la
independientes
de
invasión
de
cáncer
andrógenos. No
se
de
próstata
encontraron
PC-3
y
efectos
DU-145
anti
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proliferativos y apoptóticos de los cannabinoides endógenos anandamida en
líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP humanos, DU145 y PC3 estar
mediada a través de la baja regulación de factor de crecimiento epidérmico
receptor (EGFR) y la acumulación de ceramida. Curiosamente, análogo de la
anandamida
(R)-metanandamida
ha
demostrado
tener
un
efecto
mitogénico
en
células LNCaP a dosis muy bajas.
CANNABINOIDES Y CÁNCER DE PULMÓN Pulmón cifras de supervivencia del cáncer argumentan poderosamente de nuevos
enfoques para el control de esta enfermedad por parte de agentes que podrían
revertir, suprimir o completamente detener el desarrollo de tumores. Guzmán
informó por primera vez que el crecimiento de adenocarcinoma de pulmón de
Lewis fue retardado por la administración po de Δ (9)-tetrahidrocannabinol, y
se
basa
en
estudios
in
vitro,
la
inhibición
de
la
síntesis
de
ADN
fue
identificado como un mecanismo para estos efectos. Otro estudio mostró que
las
concentraciones
de
Δ
(9)-tetrahidrocannabinol
comparables
con
los
detectados en el suero de los pacientes después de Δ (9)-tetrahidrocannabinol
administración aceleran la proliferación de células de cáncer de pulmón. El
tratamiento
de
concentraciones
la
línea
nano
celular
molares
de
de
Δ
carcinoma
de
pulmón
NCI-H292
(9)-tetrahidrocannabinol
con
condujo
a
la
proliferación celular acelerado que era dependiente de la activación mediada
por
EGFR
de
ERK1
/
2,
así
como
PKB
/
Akt
señalización
(ref.
8
y
las
referencias en él). Recientemente, se ha demostrado que Δ tratamiento (9)tetrahidrocannabinol
de
crecimiento
epidérmico
inhibió
la
fosforilación
inducida por el factor de ERK1 / 2, c-Jun-NH2-kinase1 / 2, y Akt en el A549
de
pulmón
crecimiento
humano
del
línea
tumor
celular
y
la
de
cáncer,
metástasis
sc
así
en
como
ratones
la
supresión
del
inmunodeficientes
combinados graves.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS: PROMESA Los
cannabinoides,
los
componentes
activos
de
la
marihuana
y
sus
otros
análogos naturales y sintéticos han sido reportados como adyuvantes útiles a
regímenes quimioterapéuticos convencionales para la prevención de náuseas,
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vómitos, dolor, y para estimular el apetito. Antes del descubrimiento de los
sistemas
y
los
receptores
cannabinoides
específicos,
se
especuló
que
los
cannabinoides producen sus efectos a través de interacción no específica con
las membranas celulares. Los cannabinoides han demostrado ser única en base a
su acción específica sobre las células cancerosas y su capacidad sobre las
células
normales. La
diferentes
expresión
líneas
variación
celulares
diferencial
de
y
los
en
los
modelos
efectos
de
receptores
de
tumor
CB1
los
podrían
y
cannabinoides
en
ser
a
la
tanto,
la
CB2. Por
debido
lo
sobreexpresión de los receptores de cannabinoides puede ser eficaz para matar
los tumores, mientras que baja o ninguna expresión de estos receptores podría
conducir a la proliferación celular y la metástasis debido a la supresión de
la respuesta inmune antitumoral. También se informó de que las dosis bajas de
la administración de cannabinoides acelerar la proliferación de las células
cancerosas en lugar de inducir la apoptosis y, por lo tanto, contribuyen a la
progresión del cáncer. Hasta la fecha, se sabe muy poco sobre el mecanismo de
acción
de
los
cannabinoides. Existe
la
necesidad
de
más
estudios
en
profundidad para aclarar el mecanismo de acción preciso de cannabinoides en
las
células
cancerosas. La
seguridad
de
la
administración
de
Δ
(9)-
tetrahidrocannabinol ha sido determinada, y un régimen de escalada de dosis
demostró que la entrega de cannabinoides era seguro y podría lograrse sin
efectos psicoactivos manifiestos. En vista del perfil de seguridad razonable
de la mayoría de los cannabinoides, junto con su acción anti proliferativa
sobre las células tumorales, se requieren ensayos clínicos para determinar si
los cannabinoides podrían ser utilizados para la inhibición del crecimiento
del tumor en un entorno clínico. Si esto pudiera ser establecido, entonces se
puede esperar que, formando cannabinoides no tóxicos podrían desarrollarse
como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer.
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INFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-00187
PUBMED ID: 18199524
PMCID: N/A
Nombre Original: Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. 2015
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