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 EL CANNABIDIOL ATENÚA LA DISFUNCIÓN CARDÍACA, EL ESTRÉS OXIDATIVO, LA FIBROSIS, INFLAMATORIA Y LA MUERTE DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR EN LA MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA. REVISIÓN MCCR Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en los pacientes
que sufren de diabetes. Esto se debe a que se caracteriza por la disfunción miocárdica ventricular
izquierda, es muy complejo en sí, ya que activan diversos factores como NK-kB y la inactivación de
las vías de pro-supervivencia tales como Akt. En la planta de Cannabis Sativa, existen unos
componentes llamados cannabinoides que ejercen muy fuertes efectos analgésicos, estos ya han
sido probados para diferentes puntos, tales como la inflamación, el dolor, entre otros… la ventaja de
los cannabinoides es que no tienen propiedades psicoactivas y no causan toxicidad.
Se hicieron ciertos estudios midiendo la función ventricular izquierda, que se midió con el sistema
de presión-volumen. Con respecto a la muerte celular, el estrés oxidativo, y los marcadores de
fibrosis, se evaluaron con técnicas de biología molecular, por ejemplo con la espectroscopia de
resonancia spin-eléctrica.
Después de estos estudios sorprendentemente el CBD atenúa o elimina, la disfunción miocárdica, la
fibrosis cardiaca, el estrés oxidativo y por supuesto la más importante, la muerte celular. Otro dato
importante es que el CBD también atenuó el aumento de la alta generación de especies de oxigeno
reactivo inducido por la glucosa. Colectando estos resultados, más la baja toxicidad y el efecto no
psicoactivo del CBD, se sugiere como un tratamiento de gran potencial terapéutico hacia la diabetes
e incluso ayuda con otros trastornos cardiovasculares, la inflamación y la muerte celular.
2015
Este documento es solo para fines educativos y uso no comercial. Más información en
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RESUMEN RESUMEN: OBJETIVOS: En este estudio, hemos investigado los efectos del cannabidiol (CBD) en la disfunción miocárdica, la
inflamación, el estrés oxidativo / nitrosativo, la muerte celular y las vías de señalización relacionadas
entre sí, utilizando un modelo de ratón de tipo I miocardiopatía diabético y cardiomiocitos primarios
humanos expuestos a alta glucosa.
HISTORIAL: El CDB, la más abundante constituyente no psicoactivo de la planta Cannabis sativa (marihuana),
ejerce efectos anti-inflamatorios en diversos modelos de enfermedad y alivia el dolor y la
espasticidad asociada a la esclerosis múltiple en seres humanos.
MÉTODOS: La función ventricular izquierda se midió mediante el sistema de presión-volumen. El estrés
oxidativo, la muerte celular y marcadores de fibrosis fueron evaluados por técnicas de biología
molecular / bioquímica, la espectroscopia de resonancia de spin-electrónico y citometría de flujo.
RESULTADOS: Miocardiopatía diabética se caracteriza por diastólica disminuido y el rendimiento de miocardio
sistólica asociada con un aumento del estrés oxidativo-nitrosativo, NF-kB y MAPK (JNK y P-38, p38)
de activación, una mayor expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1), TNF-α, marcadores
de fibrosis (TGF-β, CTGF, fibronectina, colágeno-1, MMP-2 y MMP-9), el aumento de la muerte celular
(caspasa 3/7 y la actividad de PARP, la fragmentación de la cromatina y de TUNEL) y la disminución
de la fosforilación de Akt. Sorprendentemente, el CDB atenúa la disfunción miocárdica, fibrosis
cardiaca, estrés oxidativo / nitrosativo, la inflamación, la muerte celular, y las vías de señalización
interrelacionadas. Además, el CDB también atenuó el aumento de la alta generación de especies de
oxígeno reactivo inducido por la glucosa, la activación de NF-kappa B y la muerte celular en
cardiomiocitos primarios humanos.
CONCLUSIONES: Colectivamente, estos resultados junto con el excelente perfil de seguridad y tolerabilidad del
cannabidiol en los seres humanos, sugieren firmemente que puede tener un gran potencial
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terapéutico en el tratamiento de las complicaciones diabéticas, y tal vez otros trastornos
cardiovasculares, atenuando oxidativa / estrés nitrosativo, la inflamación, la muerte celular y
fibrosis.
INTRODUCCIÓN: Las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbilidad y mortalidad en los
pacientes diabéticos. La miocardiopatía diabética se caracteriza por la disfunción miocárdica
ventricular izquierda (tanto diastólica y sistólica), independiente de la aterosclerosis y la enfermedad
de la arteria coronaria, ha sido bien documentado en los seres humanos y animales. El mecanismo
de la disfunción cardíaca diabética es compleja e implica un aumento del estrés oxidativo /
nitrosativo, la activación de diversos factores de transcripción intermedios, pro-inflamatorios y las
vías de muerte celular tales como NF-kB, poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), y MAPKs, la
inactivación de las vías de pro-supervivencia tales como Akt, eventualmente culminan en la muerte
celular, los cambios en la composición de la matriz extracelular con la fibrosis cardiaca mejorada y
aumento de la inflamación.
Varios componentes de la planta Cannabis sativa (marihuana), llamados cannabinoides (por
ejemplo, el ingrediente activo más caracterizado, el delta 9-tetrahidrocannabinol (THC)), ejercen
potentes efectos analgésicos a través de la activación de los receptores CB1 clásicos localizados en
el sistema nervioso central y con sus propiedades anti-inflamatorias a través de la activación de los
receptores de cannabinoides CB2 en las células inmunes.
Sin embargo, la principal limitación de la utilidad terapéutica de THC es el desarrollo de CB1
mediada centralmente depende de efectos psicoactivos. Además, la activación de los receptores
CB1 en el sistema cardiovascular por endocannabinoides también puede contribuir a la
fisiopatología de varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo la insuficiencia cardiaca y la
aterosclerosis, En contraste con el THC, el cannabidiol (CBD), el más abundante de los
cannabinoides de Cannabis sativa, que ha sido aprobado para el tratamiento de la inflamación, el
dolor y la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple en seres humanos desde 2005 en Canadá,
no se une a estos receptores, por lo tanto, carece de propiedades psicoactivas y no tiene potencial
para causar toxicidad cardiaca adversa. Es importante destacar que, el CDB es bien tolerado sin
efectos secundarios cuando se administra crónicamente a seres humanos. Un estudio previo ha
demostrado la protección cardíaca por el CDB en la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica; Por
lo tanto, hemos investigado los posibles efectos protectores del CDB en corazones diabéticos y en
cardiomiocitos humanos primarios expuestos a la glucosa alta. Nuestros hallazgos subrayan el
potencial del CDB para la prevención / tratamiento de las complicaciones diabéticas.
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MATERIALES Y MÉTODOS: ANIMALES Y TRATAMIENTO: Todos los protocolos se ajustaban a los Institutos Nacionales de Salud (NIH) Directrices y fueron
aprobados por el Cuidado de Animales institucional y el empleo Comisión de NIAAA / NIH. La
diabetes fue inducida en ratones C57/BL6J entre 8-12 semanas de pesaje 23-25g (macho, Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) por inyección intraperitoneal (IP) de estreptozotocina (STZ, Sigma, St.
Louis, MO) a la dosis de 50 mg / kg disueltos en 100 mM de regulador de citrato pH 4,5 durante 5
días consecutivos. Después de una semana, se midieron los niveles de glucosa en la sangre usando
Glucómetro de contorno Ascensia (Bayer HealthCare, NY) por muestreo de sangre de punción
mandibular. Los ratones que tenían valores de azúcar en sangre> 250 mg / dl se utilizaron para el
estudio. En la primera serie de experimentos ratones diabéticos de 1 semana fueron tratados con el
cannabidiol (CBD; 1, 10 o 20 mg / kg ip) o excipientes durante 11 semanas. El CDB se aisló como se
describe anteriormente. En otro conjunto de experimentos, los ratones diabéticos de 8 semanas
fueron tratados con CBD o excipiente durante 4 semanas. El CDB se aisló como se describe
anteriormente. Los grupos de control correspondientes fueron tratados con excipiente o con CDB
por la misma duración. Todos los animales se les proporcionaron alimentos y agua tanto como
quisieran.
RESULTADOS: LOS NIVELES DE GLUCEMIA, EL CONTENIDO DE INSULINA DEL PÁNCREAS Y EL PESO CORPORAL: Los animales diabéticos mostraron un aumento de los niveles de glucosa en la sangre con la
disminución en el peso corporal. Los animales diabéticos también habían aumentado los niveles de
hemoglobina glicosilada (HbA1c) con una disminución simultánea del contenido de insulina del
páncreas. El tratamiento de CBD o el de excipientes (1, 10 ó 20 mg / kg IP) durante 11 ó 4 semanas,
no alteraron significativamente el peso del cuerpo / nivel de glucosa en la sangre / contenido de
insulina en el páncreas ni en los animales en control ni en los animales diabéticos.
EL TRATAMIENTO DE CBD ATENÚA LAS ALTERACIONES HEMODINÁMICAS INDUCIDAS POR LA DIABETES: 12 semanas de diabetes establecida se asoció con la función diastólica alterada y la función
ventricular izquierda sistólica, que se atenuó en gran medida por el tratamiento con CDB de 11
semanas (comenzando 1 semana después del establecimiento de la diabetes). El tratamiento de
CDB también mejoró la disfunción miocárdica inducida por la diabetes cuando se le dio durante 4
semanas a ratones diabéticos de 8 semanas.
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EL TRATAMIENTO DE CBD ATENÚA EL ESTRÉS OXIDATIVO DEL MIOCARDIO INDUCIDO POR LA DIABETES: Hubo un aumento de la acumulación de peróxidos lípidos, carbonilos proteicos, la generación de
ROS, la expresión del ARN de diversos ROS que generan NADPH oxidasas (p22phox, p67phox,
gp91phox; con disminución concordantes de la relación GSH / GSSG y la actividad atenuada de la
enzima superóxido eliminando, la superóxido dismutasa (SOD) en los corazones de los ratones
diabéticos. Estos cambios fueron atenuados cuando los ratones fueron tratados con CBD durante
11 semanas durante el curso de la diabetes.
EL TRATAMIENTO DE CBD ATENÚA LA ACTIVACIÓN DEL INFARTO DE NF-­‐KB INDUCIDO POR LA DIABETES Y LA INFLAMACIÓN: Como se muestra había una degradación de IkB-α marcado en el citosol de los corazones diabéticos,
con un aumento de la fosforilación de IkB-α que conducen a la liberación del activo p65NF-kappa B,
que posteriormente se traslada al núcleo para inducir la expresión de genes inflamatorios y
apoptóticos. El tratamiento de CDB en ratones diabéticos inhibió el IkB-α y la posterior trasladación
nuclear p65NF-kB. El tratamiento de CDB también inhibió el ARN y la expresión de la proteína NF-KB
dependiente de moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 y pro-inflamatoria de citoquinas TNF-α,
respectivamente, en los tejidos miocárdicos diabéticos.
EL TRATAMIENTOS DE CBD ATENÚA EL ESTRÉS NITROSATIVO INDUCIDO POR DIABETES: No hubo aumento significativo en el óxido nítrico sintasa inducible de expresión (iNOS) y la
acumulación de 3-nitrotirosina (3-NT) en corazones de ratones diabéticos en comparación con los
ratones tratados con excipientes o CDB. El tratamiento de CBD atenúa la expresión iNOS inducida
por la diabetes y la acumulación de 3-NT (marcador de estrés nitrosativo).
DISCUSIÓN: La acumulación de pruebas sugiere que el aumento de oxidativo / estrés nitrosativo junto con la
activación de diversas vías de la muerte pro-inflamatoria y las células intermedias desempeñan un
papel fundamental en el desarrollo de la bioquímica compleja, mecánica y alteraciones estructurales
asociadas con la miocardiopatía diabética. Sin embargo, a pesar de la acumulación de
conocimientos obtenidos durante las últimas décadas, el tratamiento de la miocardiopatía diabética
sigue siendo pobre y en gran medida sintomático.
El cannabidiol, un componente no psicoactivo de la marihuana, se ha demostrado que ejercen
efectos anti-inflamatorios y antioxidantes tanto in vitro y en varios modelos preclínicos de
trastornos inflamatorios y de neurodegeneración, independientes de los receptores CB1 y CB2
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clásicos. Además, el CDB se ha descrito recientemente que reduce la incidencia de la diabetes en
ratones diabéticos no obesos y para preservar la barrera sangre-retina en la diabetes experimental.
El tratamiento de CDB fue capaz de atenuar el estrés oxidativo nitrosativo, las alteraciones de los
mencionados pro-supervivencia (Akt) y señales de estrés (p38, p38, JNK) en las vías de los corazones
diabéticos. También atenúa la activación de NF-kappa B, la expresión de la iNOS, TNF, e ICAM-1, la
muerte celular y la fibrosis en el miocardio diabético, y la mejora de características asociadas a las
alteraciones funcionales. Es importante destacar que el tratamiento de CDB fue capaz de atenuar /
revertir (aunque en menor medida) algunos de los cambios miocárdicos bioquímicos y funcionales
de la diabetes inducida antes mencionada después del establecimiento de la miocardiopatía
diabética con fibrosis. El CDB también atenuó el alto contenido de glucosa inducida por el aumento
de la generación de oxígeno y especies reactivas de nitrógeno, la activación de NF-kappa B y la
muerte celular en cardiomiocitos primarios humanos.
Los efectos beneficiosos mencionados anteriormente del CBD podrían explicar en parte por sus
potentes propiedades antioxidantes, que fue sugerida por primera vez por el ganador del Premio
Nobel Dr. Julius Axelrod. En el estudio de Axelrod CBD era más protector contra la neurotoxicidad
inducida por glutamato que cualquiera de los antioxidantes bien conocidos (por ejemplo, el
ascorbato o α-tocoferol), lo que indica efectos citoprotectores adicionales del CDB más allá de sus
potentes propiedades antioxidantes. De hecho, nuestros resultados recientes sugieren que el CBD
puede ejercer potentes efectos sobre las vías pro-inflamatorias clave como NF-kB y en favor de la
supervivencia de señalización tales como Akt, que es muy probable que no esté relacionado con su
efecto antioxidante. Esto también está apoyado por observaciones de que el CBD reduce la
inflamación en modelos en los que los antioxidantes convencionales no son muy eficaces (por
ejemplo, en la artritis), así como por estudios recientes que demuestran que el CBD es un potente
inhibidor del lipopolisacárido bacteriano activado por NF-kB vía pro inflamatoria en células
microglias. Estos resultados también son en apoyo del nuevo papel de la inflamación en el
desarrollo y progresión de la miocardiopatía diabética.
CONCLUSIÓN: En conjunto, nuestros resultados sugieren fuertemente que el CDB puede tener un tremendo
potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares diabéticas y otras
complicaciones atenuando el estrés oxidativo / nitrosativo inducido por la diabetes, la inflamación,
la muerte celular y las vías fibróticas.
Mohanraj Rajesh, PhD, Partha Mukhopadhyay, PhD, Sándor Bátkai, MD, PhD, Vivek Patel, Keita
Saito, PhD, Shingo Matsumoto, PhD, Yoshihiro Kashiwaya, MD, PhD, Béla Horváth, MD, PhD, Bani
Mukhopadhyay, PhD, Lauren Becker, György Haskó, MD, PhD, Lucas Liaudet, MD, David A
Wink, Aristidis Veves, MD, Raphael Mechoulam, PhD, and Pál Pacher, MD, PhD, FAPS, FAHA1.
2015
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Laboratories of Physiological Studies, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
Radiation Biology Branch, NCI, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
Metabolic Control, NIAAA, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
Department of Surgery, UMDNJ-New Jersey Medical School, Newark, NJ 07103, USA
Department of Intensive Care Medicine, University Hospital, Lausanne, Switzerland
Microcirculation Laboratory and Joslin-Beth Israel Deaconess Foot Center, Beth Israel Deaconess
Medical
Center,
Harvard
Medical
School,
Boston,
MA,
USA
Department for Medicinal Chemistry and Natural Products, Faculty of Medicine, Hebrew University
of
Jerusalem,
Ein
Kerem,
Jerusalem,
Israel
Address correspondence to: Pál Pacher M.D., Ph.D., F.A.P.S., F.A.H.A.; Chief, Section on Oxidative
Stress Tissue Injury, Laboratory of Physiological Studies, National Institutes of Health/NIAAA, 5625
Fishers Lane, MSC-9413, Bethesda, Maryland 20892-9413, USA. Phone: (301)443-4830; Fax: (301)4800257; Email: [email protected]
INFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-00084
PUBMED ID: 21144973
PMCID: PMC3026637
Nombre Original: Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction, oxidative stress, fibrosis, and
inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy. 2015
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