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Marcadores tumorales en cáncer
de mama
A. Ruibal Morell
Catedrático de Radiología y MF. USC
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Complejo Hospitalario Universitario
Santiago de Compostela
FEMA
Fundación Tejerina
Marcadores tumorales
 Surge como una necesidad clínica:


Inicio: años 20 del siglo pasado
Cristalización: años 60

Moléculas que indican la presencia de un cáncer o dan
información acerca de su comportamiento ulterior

SUJETOS ASINTOMATICOS: detección precoz de un tumor
SUJETOS SINTOMATICOS:



Diagnóstico diferencial entre benignidad – malignidad
Tras el diagnóstico y cirugía: pronóstico, predicción respuesta y
monitorización de una terapia
Concepto actual de marcador tumoral (MT): TIPOS

MT de secreción (clásicos)
 Origen: tumor u organismo
 En líquidos biológicos
 Seguimiento:



Detección precoz de recidivas y/o metástasis
Eficacia terapéutica
MT tisulares
 En el tejido
 Caracterización biológica
 Individualización
Marcadores de secreción
Marcadores de secreción
•
•
•
•
•
•
No son elementos diagnósticos
Inespecíficos de un tumor
Ligados a determinadas funciones metabólicas
Aumentan en ciertas situaciones no tumorales
Tienen funciones biológicas
No deben ser considerados como un parámetro bioquímico
más
• Importante la evolución del MT, no dinteles
• No hacer demasiadas determinaciones; sólo las necesarias
¿Cuáles nos interesan en clínica diaria?
• CEA (antígeno carcinoembrionario)
• CA15.3
• erbB2/HER-2
• Citoqueratinas
• Marcadores óseos
• Marcadores sensibilidad a la RT
Estructura bioquímica de los principales MT de secreción
Familia CEA
CEA
 Funciones biológicas:
 Adhesión homo y heterotípica
 Interrupción polarización tisular
 Inhibición apoptosis de células que han perdido el anclaje a la MEC : anoikis
 Disminución lisis tumoral
 Inhibición funciones de los linfocitos T y B
 Marcador de:
 Masa tumoral
 Proliferación (anclaje membrana)
 Es inespecífico de un tumor
 Sus concentraciones séricas en el CM reflejan:
 Mayor tamaño, proliferación celular
 diseminación a distancia, afectación axilar
 grado histológico 3
 Hormonodependencia
 Bajos incrementos en tumores TN
 Correlación inversa con el IMC (menores cifras en obesos (CEBP march 2014;
Fang Li et al.))
CEA e hígado
Correlación significativa entre CEA sérico y :










GOT/GPT
Fosfatasa alcalina
Bilirrubina directa
Albúmina
IgG
IgA
IgM
Telangiectasias
Arañas vasculares
Ascitis
Curvas de supervivencia en función del CEA preoperatorio
Dintel: 3,88 ng/ml
ILE
SG
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
Mucinas
 Crecimiento aberrante e invasión
 Reprogramación de la señalización celular
 Alteración adhesión célula-célula y célula-MEC
 Supresión del fenotipo de las células NK
 Inhibición del sistema del complemento
 Adhesión a células mesoteliales
 Invasión del parénquima en lugares distantes
 Establecimiento células metastáticas
Tipos de mucinas


















MUC1
MUC2
MUC3A
MUC3B
MUC4
MUC5AC
MUC5B
MUC6
MUC7
MUC8
MUC9
MUC11/12
MUC13
MUC15
MUC16 (CA125)
MUC17
MUC19
MUC20


Asociadas a membrana
Secretadas
MUC1: Mucina polimórfica epitelial
 Proteína transmembrana: tres dominios
 Adhesión celular tumoral
 Adhesión endotelio vascular con la ICAM-1
 Osmoadaptación
 Funciones (SM3):





Inmunotolerancia
Inmunosupresión
Disminución adhesión celular (caderina E)
Antiapoptosis
CA15.3/B27.29
CA15.3: falsos +
 Inespecífico de un tumor
 Hepatopatías crónicas
 Neumoconiosis
 Gammapatías monoclonales
 > 40 U/ml: 3%
 Nunca >100 U/ml
CA15.3 sérico
•
ALTAS CONCENTRACIONES SERICAS PREOPERATORIAS REFLEJAN:
– Mayor tamaño
– Mayor diseminación a distancia
– No hormonodependencia
•
ALTAS CONCENTRACIONES EN EL SEGUIMIENTO REFLEJAN:
• progresión de la enfermedad
• inhibición de la citotoxicidad celular
Curvas de supervivencia de acuerdo con el
CA15.3 preoperatorio
Dintel: 20,1 U/ml
ILE
Park BW et al. Ann Oncol 2008; 19: 675-81
SG
Cáncer de mama: recurrencia sistémica
Lee SJ et al. BCRT 2013; sep 27
• CA15,3: 55,6%
• CEA: 36%
• Valores elevados: correlación con múltiples metástasis o
viscerales . Correlación con el tamaño tumoral
• Elevaciones del CA15.3:
– Mayores en mujeres jóvenes y tumores primitivos N+
• Elevaciones del CEA:
– En mujeres mayores y RE+
• Ambos factores pronósticos de supervivencia
Otros hechos de interés
• Mayores concentraciones de C15.3 en los pacientes HER2/neu
positivos
– Hashim ZM. Int J Immunopathol Pharmacol 2014; 27:
45-51
• Mayores concentraciones séricas de CA15.3 en los pacientes
luminal A y sólo en éstos es factor pronóstico. En los otros
subtipos , el CEA es mejor marcador
– Li H, et al. J Surg Res 2014; Mar 2
The FDA approved the CA 27.29 blood test in June 1996.
It is the first and only blood test that is specific to breast cancer.
erbB2
 GEN



Cromosoma 17q21.
Receptores tirosínquinasa
Sobre-expresiòn:
20-25% invasivos
 60-70% in situ (comedocarcinomas)

 RECEPTOR:

Glucoproteíona 185 KD
1255 aa

erbB2/neu sérico (95-105 Kda))

HRG
(NRG1)
The EGFR/HER Family
Ligand
binding
domain
Transmembrane
Tyrosine
kinase
domain
Erb-b2
HER2/Neu
Erb-b3
HER3
Erb-b4
HER4
The ErbB family of receptors and actions of anti-HER2 agents.
Capelan M et al. Ann Oncol 2012;annonc.mds328
erbB2
 Estimula la expresión de genes prometastáticos:

S100A4
 Interrelación con la enzima ácido grasos sintetasa (FAS)



Proliferación celular tumoral
Incorporación lipídica a la membrana tumoral
Su inhibición determina la apoptosis de los casos neu+
Her2/Neu and Breast Cancer
Benign epithelial cells: 20,000 Her2 Receptors
Her2+ve BrCa cells:
2 million Her2 Receptors
Her2/Neu expression
Breast Cancer, overall:
High Grade DCIS:
20 – 25%
60 - 70%
Herceptin
Sensitivity
(PTEN expression)
Resistance
(PTEN loss)
Herceptin Response vs PTEN
RR% to Herceptin
• All pts (Her2+ve) N: 47
35-50%
-------------------------------------------------------------------
• High PTEN (30 pts):
• Loss of PTEN: (17 pts):
65%
10%
p = <0.01
* Nagata Y, et.al., Cancer Cell, Aug. 2004, 6: 117-127
erbB2/neu sérico (95-105 Kda)
• 0-38% en no metastático
• 23-80% metastáticos
• Elevación pre:
– Mayor riesgo de metástasis viscerales
– Cáncer contralateral
• Correlación con positividad tisular
• Correlación discreta con CA15.3 (r:0.39)
• En los erbB2 tisular+ : correlación con tamaño y estadio
• Mujeres con c.m. M+ en tratamiento con Acm-erbB2: predictor respuesta
• Correlación con VEGF-C
• Buena respuesta al trastuzumab
Cáncer de mama I-III
Dintel: 15 ng/ml
SLE y erbB2 sérico (DE)
Ludovini et al. Annals Oncology 2008; 19:883-90
La cascada metastática
Pierga JY et al. Annals of Oncology 2012; 23: 618-24.
TUMORES DISEMINADOS CON QT
• Las células tumorales circulantes se asocian a:
– Marcadores tumorales
– Afectación ósea/hepática
– Tamaño tumor
– Estado performance
• Son fpi de Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global
• Tras 2º ciclo: 50% pacientes CTC normales
• Tras terapia anti- HER2 : 100% CTC negativas tras 3 ciclos
Progression-free survival of metastatic breast cancer
patients with <5 or ≥5 circulating tumor cells at baseline
(n=177)
Bidard FC et al. Lancet Oncology 2014; April; 15: 406-14
• 17 centros europeos
• 1944 pacientes con cáncer de mama metastático
• Dintel: 5/7.5 ml (47% de los pacientes)
– Asociado con menor supervivencia libre de enfermedad y
supervivencia global
– No valor CEA y CA15.3 a las CTC
• Valor pronóstico independiente
CITOQUERATINAS
• TPA: 8, 18 y 19
• TPS: 8 y 18
• Cyfra 21.1: 8 y 19
glandular (CK 8/18 +) and basal
/myoepithelial (CK 5/6 +) type
• Se producen en la fase S y G2
• Actividad proliferativa
• Cyfra > 3,5 ng/ml: fpi en mama
– 86% elevaciones en el cáncer de mama
– Fpi en este tumor
Progression-free survival (PFS) according to blood markers at
diagnosis.
Bidard et al. Breast Cancer Research 2012 14:R29 doi:10.1186/bcr3114
Otros hechos: Cancer Res Treat. 2013 Sep;45(3):210-9
• Pacientes con recidiva tumoral tienen
– TUMORES HER2 NEGATIVOS:
• elevaciones séricas de IL6 e IL8, indicadores de < ILE
– TUMORES RE+/RP+:
• elevaciones séricas de leptina, indicadores de < SLE
Marcadores óseos
 OSTEOBLASTOS : formación hueso
– Isoenzima de la fosfatasa alcalina
– periostina
 OSTEOCLASTOS : destrucción,resorción
– telopéptido aminoterninal colágeno I (NTX)
– los dos telopéptidos carboxiterminales (ICTP y
CTX)
BRCRT 2013; 137: 631-6
• Propéptido N-terminal del procolágeno tipo I (P1NP)
• Una concentración basal de 75 ng/ml predice el incremento
de riesgo de MO (HR: 2,7) y peor supervivencia en estadios IIII del cáncer de mama
Marcadores de fibrosis
•
•
•
•
•
•
•
•
TGFbeta 1
TGFbeta 3
IL4
PDGF-Rbeta
TNFa
FGF2
PAI-1 (activador por H202)
MUC-1 (CA15.3)
Marcadores tisulares
IMPORTANCIA PRONOSTICA Y TERAPEUTICA
OBLIGATORIOS
• RE
• RP
• HER/2 NEU
• KI67
uAP/PAI-1
 Altas concentraciones:


Mayor respuesta a la quimioterapia adyuvante y menor
número de recidivas en NO-3+
DAR SIEMPRE QUIMIOTERAPIA
 Bajas concentraciones:

N0, RE+ y HT: SG e ILE 10 años > 92%
M.D. Duffy. Medical Principles and Practice 2013; 22:4-11
• uPA and PAI-1 are the best validated prognostic markers in breast cancer,
especially for patients with lymph node-negative disease .
•
uPA is a protease that mediates invasion and metastasis. Although PAI-1
normally functions as an endogenous inhibitor of uPA activity, at the
high concentrations frequently present in tumors it appears, like uPA, to
also play a role in cancer spread .
•
Unlike any other marker in breast cancer, the prognostic impact of uPA
and PAI-1 has been validated in both a multicenter randomized
prospective trial and a pooled analysis of raw data from several small
retrospective and a prospective study i.e., in 2 level I evidence studies.
s
OTRAS OPCIONES
Paneles de genes
• 21-Gene signature (Oncotype DX)
– Cancer type: Breast cancer
– Tissue analyzed: Tumor
– How used: To evaluate risk of recurrence
• 70-Gene signature (Mammaprint)
– Cancer type: Breast cancer
– Tissue analyzed: Tumor
– How used: To evaluate risk of recurrence
• Genes metastáticos
¿Hacia donde vamos?
 Celulas circulantes
 DNA circulante

Cancer Biol Ther 2013; 14:8
 ARNm
 Expresión génica
 Proteómica
 Glicómica
 Degradoma
 Células stem
 Epigenética
 Metabolomica
Epigenética: CM tipo basal y epigenética
D´Anello L, et al. Molecular Cancer 2010; 9:300
• Déficit de p53 (80% de los casos)
• Pérdida de metilación del promotor de IL-6
• Pérdida de metilación de CD133 y CD44
• Mayor transcripción de CD133 y CD44
• Metilación del REa
• Pérdida de expresión de RE
Metabolomica
• Es el estudio del estado metabólico de los seres vivos
• Tiene potenciales ventajas sobre los otros métodos diagnósticos, pues
pequeños cambios en el ser viviente puede determinar grandes cambios
en las concentraciones de metabolitos
• La monitorización de las fluctuaciones de ciertos metabolitos puede ser
una importante vía para:
– Detectar precozmente tumores
– Ser utilizados en el despistaje
– Ser parámetros diagnósticos y pronósticos
– Conocer la génesis de los tumores
• Tecnología: Espectrometría de masas y la espectroscopia de la RM
• Buscamos medir metabolitos de bajo peso molecular en un líquido
biológico
Cáncer de mama
• Perfil metabólico sérico:
– S. 86% y E: 84% (Cancer Res 2010; 70: 8309-18)
• Despistaje:
– Relación Citidina-5-monofosfato/acido pentadecanoico (Budczies J, et al. BMC
Genomics 2012; 13:334)
• S: 94.8%, E: 93,9%
• Orina:
– biomarcadores (Nam H, et al. Bioinformatics 2009; 25: 3151-7)
•
•
•
•
Homovanilato
4-OH-fenilacetato
5-Oh-indolacetato
Urea
– Perfiles de nucleósidos (Henneges C, et al. BMC Cancer 2009; 9:104)
• S: 83,5%, E: 90,6%
Otros hechos
Zhang H, et al.. Metabolomics in non invasive breast cancer. Clin Chim Acta 2013; 424: 3-7
• Sn-glicero-3-fosfato: elevado en cáncer vs TN
• Altas concentraciones de glicina y lactato se asocian a menor
supervivencia
• Metabolitos distintos entre CM inicial y metastático
– S: 75%, E: 69%, EF: 72%
Proteómica
J Proteome Res 2013, oct 9
• Aumentaron en el carcinoma invasivo:
– Cofilin-1
– P23
• Disminuyeron en el carcinoma invasivo:
– MEMBRANE COPPER AMINE OXIDASE 3
• Cofilin-1:
– Correlación positiva con el grado
• P23:
– Correlación positiva con los RE
miRNAs
• miRNA expression profiling of 51 human breast cancer cell lines reveals
subtype and driver mutation-specific miRNAs
• Muhammad Riaz†, Marijn TM van Jaarsveld†, Antoinette
Hollestelle, Wendy JC Prager-van der Smissen, Anouk AJ Heine, Antonius
WM Boersma, Jingjing Liu, Jean Helmijr,Bahar Ozturk, Marcel Smid, Erik
A Wiemer, John A Foekens and John WM Martens*
• Breast Cancer Research 2013, 15:R33 doi:10.1186/bcr3415
miRs implicated in the hallmarks of breast cancer. miRs implicated by a particular study to be tumourogenic are
shown in red. Tumour-suppressing activities are shown in green. Experimentally supported target mRNAs are
shown in black.
Global miRNA expression analysis of 51 human breast cancer cell
lines
BMC Cancer 2012, 12:29
• E2 significantly induced bcl-2, cyclin D1 and survivin
expression by suppressing the levels of a panel of miRNAs
(miR-16, miR-143, miR-203) in MCF-7 cells.
• bcl-2 was regulated by miR-16 and miR-143,
• cyclinD1 was modulated by miR-16.
• survivin was found to be targeted by miR-16, miR-143, miR203
Reflexión
¿Cuál es el lugar de los MT en la práctica diaria?
• MT TISULARES:
– OBLIGATORIOS: RE, RP, HER2, KI67
– PERFILES GENETICOS
• MT SERICOS:
– UTILES EN EL SEGUIMIENTO
– NO ES OBLIGATORIO PEDIRLOS