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VI Jornadas de Vacunas en
Atención Primaria
21 de Octubre de 2005
Valencia.
Las vacunas que vienen: Vacunas
frente a Virus del papiloma humano
Joan Puig-Barberà
Grupo de Vacunas (CAVA) de la SVMFIC
Grupo de Enfermedades Infecciosas semFYC
Centro de Salud Pública de Castellón.
La magnitud del problema
El 99% del cáncer de cérvix está
asociado a la infección genital por
VPH.
El VPH es la infección más frecuente
del aparato reproductivo.
Se estima que afecta a 660 millones
de personas.
Tras el cáncer de mana, el cáncer de
cérvix es la principal causa de muerte
por cáncer en las mujeres de los países
en desarrollo
Se producen 500.000 nuevos casos y
239.000 muertes anuales.
80% de estas muertes en las mujeres
de países en vías de desarrollo.
El segundo cáncer más frecuente en mujeres
La mayoría de
nuevas infecciones se
producen en
adolescentes y en
mujeres jóvenes de
menos de 25 años.
La infección es
asintomática.
En 20 años progresa a
cáncer genital en el
1% de las mujeres
infectadas con VPH
de alto riesgo.
El cáncer de cérvix es una
enfermedad de transmisión sexual
El riego de cáncer cervical de una mujer
determinada depende no sólo de sus
hábitos sexuales, sino de los de su(s)
compañero(s)
Características biológicas del VPH
Especificidad de especie.
Tropismo por el tejido epitelial.
Predilección de algunos tipos virales para
infectar regiones particulares del cuerpo.
Capacidad para establecer infecciones
crónicas:
Capacidad de estimular un
crecimiento celular anormal.
Capacidad para inmortalizar líneas
celulares
Algunas características de la respuesta
inmunitaria
La mayoría de las infecciones se resuelven de
manera espontánea, seguramente por una
activación de inmunidad celular específica.
La incapacidad para desarrollar una respuesta
inmunitaria apropiada puede estar relacionado
con la recurrencia o la persistencia de la
infección.
Los anticuerpos frente a la cápside del virus no
contribuyen a que se elimine la infección.
Los anticuerpos pueden ser utilizados como
marcadores de infección actual o pasada.
Los anticuerpos frente a la cápside del virus
confieren protección frente a reinfecciones.
Tipos de VPH y manifestaciones clínicas
asociadas
Manifestación clínica
Tipos de VPH asociados con
mayor frecuencia
Verrugas plantares
1,2
Verrugas comunes
2,1
Verrugas planas
Displasia epitelial verruciforme
Condilomas acuminados
3,10
2, 3, 10, 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17
6,11
Neoplasia intraepitelial
Riesgo alto
Riesgo intermedio
Riesgo bajo
Papilomatosis respiratoria recurrente
16,18, 31, 45
33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 68
6, 11, 42, 43, 44
6,11
El riesgo de infección
Factor de riesgo
RO
IC95%
Edad de la primera relación
0,85
0,76
0,97
Número de parejas
1,65
1,26
2,16
Antecedentes de ETS
2,23
1,14
4,35
Alcohol y drogas relacionados con la
actividad sexual
19,1
4,01
91,8
Número de parejas sexuales de la
propia pareja
1,06
1,01
1,12
Edad de la pareja
1,15
1,04
1,27
Kahn JA, Rosenthal SL, Succop PA, Ho GYF, Burk RD. Mediators of the Association Between Age
of First Sexual Intercourse and Subsequent Human Papillomavirus Infection. Pediatrics. 2002;
109(1):e5.
Historia natural de la infección del tracto genital
femenino por VPH
95% a
90%
De
1000
600
LSIL
SIL
60%
a
70%
5% a
10%
15 a
HSIL
De
1000
30-60
De
1000
14 a
30
10%
20 a
≥25
De
1000
3a6
≥35
De 10000
1
La relación causal de la infección del VPH y el
cáncer de cérvix: fuerza de la asociación.
La relación causal de la infección del VPH y el
cáncer de cérvix: Especificidad y consistencia
VPH y cáncer
Presencia regular del ADN VPH en las piezas de
biopsias tumorales.
Expresión de los oncogenes E6 y E7 en el tejido
tumoral.
Capacidad de estos genes para:
Interactuar con factores de crecimiento
celular.
Inmortalizar líneas celulares.
Estudios epidemiológicos que señalan el papel
del VPH como factor de riesgo mayor para el
desarrollo de cáncer cervical.
VPH y cáncer
Las lesiones tipo HSIL (CIN3) no se resuelven
espontáneamente. Esto es debido a una
“indiferencia inmune”:
Los antígenos E6 y E7 se expresan de forma
atenuada.
La infección viral no produce lisis celular y
por tanto procesos inflamatorios.
Los oncogenes E6 y E7 interfieren la
producción de inteferón.
Tolerancia específica de las linfocitos T a la
E6 y E7.
Defectos en las lesiones avanzadas de los
CMH tipo I.
Estrategias para la prevención
Prevención secundaria:
Diagnóstico precoz y tratamiento de
las lesiones precancerosas.
Prevención primaria:
Cambio de paradigma: ETS vs cáncer
Conductuales.
Vacunación.
Prevención terciaria:
Vacunas terapéuticas
El papel de la detección del VPH en el
diagnóstico precoz.
Los programas de cribado cervical basados en
la citología han reducido la mortalidad por
cáncer de cérvix a pesar de:
Sensibilidad de la citología (50%).
Concordancia entre citólogos.
Coste de los mismos y dificultad para su
implantación.
Dado que no hay cáncer de cérvix sin infección
persistente por VPH la integración de pruebas de
detección de VPH en los programas de cribado
debería:
Mejorar la sensibilidad.
Reducir la práctica de colposcopias.
Estudio HAART. El papel de la detección
del VPH en el diagnóstico precoz.
Mujeres de 30 a 60 años, con una citología con
cambios mínimos y las mujeres con VPH de alto
riesgo pero con una citología normal, que
acudieron para ser sometidas a pruebas de
detección precoz de cáncer de cérvix,
pertenecientes a 161 consultas de primaria.
Ensayo con asignación al azar a:
Colposcopia inmediata (414).
Seguimiento con una nueva prueba de
VPH, citología y colposcopia a los 12 meses
(411).
El papel de la detección del VPH en el
diagnóstico precoz. Estudio HAART
La detección del VPH fue más sensible para
detectar lesiones tipo CIN2 que la citología con
cambios mínimos (97,1% frente a 76,6%; p =
0,002), pero menos específica (93,3% frente a
95,8%; p < 0,001).
82 de 164 mujeres con citología negativa y/o
VPH o con citología con cambios mínimos y
positivas para el VPH en la primera exploración,
resultaron negativas en la segunda exploración
practicada a los 6-12 meses de la primera.
No se observó ninguna lesión CIN2 en estas
mujeres, ni en las mujeres con una prueba
negativa para el VPH en la primera exploración y
con una citología con cambios mínimos (n = 211)
o moderados (n = 32).
El papel de la detección del VPH en el
diagnóstico precoz. Estudio HAART.
¿Un cambio de paradigma?
Si estos resultados se validan en nuevos ensayos
clínicos apoyarían la posibilidad de un cambio
radical en los programas de cribado:
La detección de virus del papiloma humano
de alto riesgo podría ser usada como la
prueba de cribado, reservando la citología
para decidir el curso de acción posterior de
las mujeres positivas frente al virus.
Un nuevo enfoque basado en la prevención
de las ETS en las mujeres y sus compañeros…
El papel de la detección del VPH en el
diagnóstico precoz.
¿Un cambio de paradigma?
Prevención primaria basada en cambios
conductuales:
A, B, C…
VPH: Prevención primaria. Las vacunas que
vienen
La presencia de anticuerpos neutralizantes
evita nuevas infecciones.
Los lugares que estimulan esta respuesta
protectora se ubican en la proteína de la
cápside (L1).
La L1 es específica para cada genotipo.
Estas moléculas L1 son capaces de
autoensamblarse conformando
estructuras idénticas a VPH.
Las vacunas frente al virus del papiloma
humano
Las partículas L1 de VPH se obtienen
mediante recombinación genética en:
Virus de la vacuna,
Baculovirus
Levaduras
Adyuvantes:
Hidróxido de aluminio
AS040
Las vacunas frente al virus del papiloma
humano
La primera generación de vacunas de
partículas virales frente a los genotipos 16 y 18
puede ser aprobada en el año 2006 o 2007.
La proporción de cáncer cervical evitable con
esta formulación será de 80% en países
desarrollados y del 60-65% en los países en vías de
desarrollo.
Koutsky et al.
N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651.
¿Es menor el desarrollo de infección
persistente por virus del papiloma
humano tipo 16 en mujeres de 16 a 23
años que reciben una serie primaria de
vacuna recombinante de la cápside viral
del VPH 16 frente que el observado en
mujeres que reciben un placebo de
hidróxido de aluminio?
Koutsky et al.
N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651.
2392 mujeres de 16 a 23 años reclutadas
en 16 centros de EE.UU.
1194 recibieron la vacuna y 1198 el
placebo. 1533 mujeres, fueron seguidas
durante 17,4 meses, e incluidas en el
análisis de eficacia, tras ser excluidas
aquellas mujeres infectadas por VPH (n =
510).
Koutsky et al.
N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651.
La incidencia de infección persistente por el
VPH16 fue de 3,8 por 100 mujeres año en el
grupo placebo y de 0 por 100 mujeres año en el
grupo vacuna, con una eficacia del 100% (IC95%
de 90 a 100%).
Los 41 casos de infección persistente del VPH16
observados en el grupo placebo fueron:
31 infecciones persistentes sin CIN;
5 con CIN grado 1;
4 con CIN grado 2.
Se observaron 44 casos adicionales de CIN sin
relación con el VPH16, 22 en el grupo vacuna y
22 en el grupo placebo.
Koutsky et al.
N Engl J Med. 2002; 347:1645-1651.
La administración de una vacuna
de partículas similares a la proteína
L1 de la cápside del virus del
papiloma humano tipo 16 redujo la
incidencia de infección persistente
por este virus y la aparición de
lesiones premalignas intraepiteliales.
Harper DM et al.
Lancet 2004;364:1757-65
¿Cuál es la eficacia de una vacuna de partículas virales
de los tipos 16 y 18 de papiloma virus humano para evitar
infecciones persistentes y las alteraciones asociadas a las
mismas en la citología cervical en mujeres no infectadas
previamente?
Harper DM et al.
Lancet 2004;364:1757-65
Población: 1113 mujeres (EEUU, Canadá y Brasil) de
15 a 25 años, con menos de 6 parejas sexuales a lo
largo de la vida, seronegativas para el HPV 16 y 18.
Ensayo clínico, doble enmascaramiento,
asignación aleatoria:
A) Vacuna (L1 de VPH tipos 16 y 18, adyuvadas
con hidróxido de aluminio y un adyuvante
lipídico denominado MPL).
B) Inyectable placebo con de hidróxido de
aluminio.
Se obtuvieron muestras cervicales a los 0, 6, 12 y 18
meses.
El tiempo total de seguimiento fueron 27 meses.
Harper DM et al.
Lancet 2004;364:1757-65
Objetivo Primario:
Evaluar la eficacia de la vacuna HPV16/18 L1
adyuvada con MPL y sales de aluminio, en la
prevención de la infección por HPV 16 y18
Objetivo secundario:
Evaluar la eficacia en la prevención de la
infección persistente por HPV y en la prevención
de la aparición de lesiones histológicas de bajo
grado (CIN1) o de alto grado (CIN 2 o 3)
Harper DM et al.
Lancet 2004;364:1757-65
La eficacia para evitar infección por
ambos tipos (VPH 16 ó 18) fue del 91,6%
(IC95% de 64,5 a 98,0).
La eficacia de la vacuna para evitar
infección persistente por ambos tipos
(VPH 16 ó 18) fue de 95,1%, (IC95% de
63,5% a 99,3%).
La eficacia para evitar anomalías en la
citología asociadas a la infección
persistente fue del 92,9%, (IC95% de 70 a
98,3%).
Villa et al.
Lancet Oncol. 2005;6:271
Población: 552 mujeres (Europa, Brasil, EEUU), 16
a 23 años de edad, con citología normal y con 4
o menos parejas masculinas.
Ensayo clínico, fase II, doble enmascaramiento,
asignación aleatoria a:
Vacuna VPH (6, 11, 16 y 18) adyuvada con
hidróxido de aluminio.
Placebo, sólo el adyuvante.
Citología y toma de muestras para PCR a los 7,
12,18,24, 30 y 36 meses.
Villa et al.
Lancet Oncol. 2005;6:271
El objetivo principal fue el de determinar la
incidencia combinada de infección por
cualquiera de los cuatro genotipos, o
enfermedad de cervical o de genitales externos,
definidas como:
Infección persistente, infección en la última
visita, CIN, cáncer o lesiones genitales
causadas por los VPH incluidos en la
vacuna.
La eficacia de la vacuna para evitar este
resultado compuesto fue del 88% (IC95% de 76 a
94%).
Conclusiones que pueden derivarse de estos
estudios.
Las vacunas a base de partículas virales
han demostrado una eficacia notable
para evitar infección persisten y lesiones
escamosas intraepiteliales asociadas a
los genotipos 16 y 18 del VPH.
Los resultados son tan esperanzadores
que en ellos mismos suponen un acicate
para “quemar etapas”… una de las
siguientes preguntas a responder podria
ser:
Las vacunas que vienen, estudios en curso:
Fase III de eficacia, para prevenir CIN 2+ , y
de seguridad.
Preguntas a las que todavía es preciso dar
respuesta:
¿Qué composición?
La proporción de cáncer cervical evitable
con la formulación bivalente de genotipos
del VPH de AR sería de 80% en países
desarrollados y del 60-65% en los países en
vías de desarrollo.
Preguntas a las que todavía es preciso dar
respuesta:
¿A quién debe ser administrada?
¿A las adolescentes?
¿En la edad escolar?
Necesidad de estudios puente.
¿A ambos sexos?
El argumento que justifica los
serotipos 6 y 11 en la vacuna de
Merck.
Necesidad de estudios en varones.
Preguntas a las que todavía es preciso dar
respuesta:
¿Duración de la protección conferida?
Una duración de la inmunidad inferior a 5 años
es un verdadero impedimento si las mujeres
pueden reinfectarse más tarde.
En el peor escenario una protección poco
duradera podría ocasionar que la vacunación
careciese de impacto sobre la incidencia de
cáncer de cérvix.
Si la duración de la protección conferida es de
10 a 30 años, una serie primaria a los 12 años de
la vacuna VPH16/18 y un solo cribado de VPH-AR
podría reducir a la mitad el cáncer de cérvix
comparado con otros estrategias:
No hacer nada.
Cribado VPH-AR solamente.
Cribado mediante citología.
Preguntas a las que todavía es preciso dar
respuesta:
¿Cuál será el impacto de la vacunación sobre
los programas de cribado?
Los costes de la vacunación podrían recuperarse al retrasar la
edad de inicio y disminuir la frecuencia del cribado.
La vacunación de las adolescentes a los 12 años de edad y el
inicio de un cribado bianual a los 24 años presenta la mejor
relación de coste-efectividad.
Preguntas a las que todavía es preciso dar
respuesta:
¿Cuál será el impacto de la vacunación sobre
los programas de cribado?
Los costes de la vacunación podrían recuperarse al retrasar la
edad de inicio y disminuir la frecuencia del cribado.
La vacunación de las adolescentes a los 12 años de edad y el
inicio de un cribado bianual a los 24 años presenta la mejor
relación de coste-efectividad.
Las estimaciones son sensibles a la edad, coste y duración de la
efectividad de la vacunación.
De estos modelos trasciende que a mayor frecuencia
menor es el coste-efectividad de los programas al
aumentar el número de lesiones CIN de bajo grado
transitorias más frecuentes en mujeres jóvenes.
La mayoría de mujeres no estarán vacunadas por lo que no
deberían producirse cambios a corto plazo en los programas de
cribado.
Algunos elementos: como la duración de la inmunidad o la
posibilidad de “reemplazo” de genotipos no estarán resueltos a
corto o medio plazo.