Download 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un

Metodología de los ensayos clínicos.
Aplicación a las propuestas actuales
GEMCAD
Xabier García de Albéniz, MD, ScM.
Department of Epidemiology
Harvard School of Public Health
Índice
1.  Propuesta de estadificación bio-­‐molecular en cáncer de colon metastá8co 1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores 2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste. 3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales. 2.  Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador. 1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio Índice
3.  Propuesta de estudio fase II para ealuar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado 1.  Descripción de la propuesta 2.  Aleatorización en estudios fase II 3.  Tamaño muestral 4.  Ensayos fase II-­‐III 5.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 4.  Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. 1.  Caracterís,cas de este ,po de diseño 2.  Ventajas y limitaciones 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5.  Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago 1.  Ensayos de enriquecimiento 2.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio Índice
1.  Propuesta de estadificación bio-­‐molecular en cáncer de colon metastá8co 1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores 2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste. 3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales. 2.  Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador. 1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Población a estudio: pacientes con cáncer colorectal metastá,co Obje8vo primario: •  Evaluar el impacto pronós,co de una clasificación molecular establecida a priori. Obje8vos secundarios: •  Evaluar si la clasificación molecular es superior a la clasificación clínica basada en el PS, LDH y resecabilidad hepá,ca. •  Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-­‐molecular. •  Explorar la adquisición de resistencia mediante la evaluación con,nuada de marcadores en sangre. 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Población a estudio: pacientes con cáncer colorectal metastá,co Obje8vo primario: •  evaluar el impacto pronós,co de una clasificación molecular establecida a priori. Obje8vos secundarios: •  evaluar si la clasificación molecular es superior a la clasificación clínica basada en el PS, LDH y resecabilidad hepá,ca •  evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-­‐molecular. •  explorar la adquisición de resistencia mediante la evaluación con,nuada de marcadores en sangre. 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Puntos clave a la hora de estudiar la capacidad de clasificación: •  El valor pronós,co es necesario pero no suficiente (ejemplo más adelante) •  La capacidad de clasificación se mide con una curva ROC y los valores predici,vos •  Imprescindible realizar una validación, preferiblemente externa. 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Pasos: 1.  Usar el juicio clínico para calcular un punto de corte. Imprescindible un outcome dicotómico (e.g. vivo a los 18 meses). 0.6
0.4
0.2
Sensitivity
y
0.8
1.0
ROC curve
0.0
2.  Construir una curva ROC usando un modelo mul,variante con las variables clínicas. Construir una segunda curva ROC usando un modelo mul,variante con las variables clínicas + clasificación biomolecular. 0.0
0.2
0.4
0.6
1−Specificity
x
0.8
1.0
1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Pasos: 3.  Evaluar los valores predic,vos (VPP y VPN). La sensibilidad y la especificiad no son realmente ú,les. •  Calcular es,mación puntual e IC. •  Calcular la significación estadís,ca de la diferencia. 4.  Realizar una validación. •  “Interna”: bootstrapping, Monte Carlo, Cross-­‐valida,on. •  Idealmente validación externa en cohorte independiente. 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Ejemplo real: expresión de RNA en cáncer de mama. •  Van’t Veer et al (2002) desarrolló un clasificador basado en la expresión de 70 genes. •  Van de Vijver et al (2002) evaluó el impacto pronós,co de este clasificador usando curvas de KM y un modelo de supervivencia. Mul,variate HR: 4.6 (95% CI 2.3-­‐9.2) 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Ejemplo real: expresión de RNA en cáncer de mama. Pero… ¿esto mejora la clasificación clínica de las pacientes basada en la afectación ganglionar y el status hormonal? Modelo clínico Modelo clínico + genes Diferencia (0.95 CI) VPP 0.35 0.45 0.10 (0.01 a 0.24) VPN 0.77 0.85 0.08 (0.06 a 0.19) Índice
1.  Propuesta de estadificación bio-­‐molecular en cáncer de colon metastá8co 1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores 2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste. 3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales. 2.  Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador. 1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-­‐molecular. Biológico + QT Buen pronós,co QT Población inicial Biológico + QT Mal pronós,co QT 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Biológico + QT Buen pronós,co QT no comparables! Evaluar el impacto de los fármacos biológicos en grupos pronós,cos establecidos por la estadificación bio-­‐molecular. Biológico + QT Mal pronós,co QT ALEATORIZACIÓN no comparables! Población inicial 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Tipos de confusores •  Confusores basales (no cambian a lo largo del ,empo): edad, sexo, carga metastá,ca al diagnós,co, PS basal… •  Confusores que cambian a lo largo del 8empo: PS Técnicas de ajuste para confusores basales: •  Estra8ficación: modelo mul,variante de toda la vida. •  Propensity score: •  Calcular para cada individuo la probabilidad del recibir el tratameinto condicionado a los confusores basales. •  “Pseudopoblación” que mime,za un ensayo clínico. X •  Emparejar individuos con la misma probabilidad de recibir el tratamiento según los confusores basales, pero que han recibido diferentes tratamientos. 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Técnicas de ajuste para confusores dependientes del ,empo: •  Inverse Probability Weigh8ng (Marginal Structural Models) •  Structural Nested Models •  g-­‐es8ma8on. Otras variables que varían a lo largo del ,empo, que son suscep,bles de ajuste y que raramente se abordan: •  Compliance •  Lost to follow-­‐up •  Crossing over Poco a poco se está empezando a abordar en oncología: JCO 2012;30:453 Índice
1.  Propuesta de estadificación bio-­‐molecular en cáncer de colon metastá8co 1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores 2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste. 3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales. 2.  Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador. 1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Qué podemos hacer con determinaciones seriadas de biomarcadores? Básicamente, iden,ficar diferentes patrones evolu,vos. Por ejemplo, en pacientes que responden al tratamiento, cierto marcador sube mientras en los que no, no lo hace. U,lidad: •  Insight biológico •  Predicción de outcomes si los cambios metabolicos son más precoces que los cambios por imagen/clínicos 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Par,cularidades de los datos longitudinales: •  Cada individuo actúa como su propio control •  Mayor eficiencia estadís,ca (menos variabilidad) •  Autocorrelación: necesidad de usar modelos par,culares. •  Hay que usar esos modelos específicos de datos longitudinales para modelar la pendiente (lineal, cuadrá,ca…) y compararla entre los grupos 1. Estadificación bio-­‐molecular en CRC metastá8co
Conclusiones: •  Se plantea a priori una estadificación biomolecular. Se evaluará la capacidad de clasificación pronós,ca (ROC, VPP, VPN) respecto a la estadificación clínica (PS, LDH, resecabilidad hepá,ca). •  Se valorará la eficacia del tratamiento biológico mediante diferentes modelos de ajuste por factores basales (estra,ficación, propensity score) y por ajuste de variables dependientes del ,empo (PS, lost to follow-­‐up, compliance…). •  Uso de métodos específicos de análisis de datos longitudinales para el análisis de la variación de los biomarcadores en sangre. Índice
1.  Propuesta de estadificación bio-­‐molecular en cáncer de colon metastá8co 1.  Cómo cuan,ficar y comparar la capacidad de clasificación en estudios de biomarcadores 2.  Cómo usar una cohorte prospec,va para comparar la eficacia de un tratamiento que no se ha aleatorizado. Técnicas de ajuste. 3.  Determinaciones seriadas en el ,empo de biomarcadores. Par,cularidades del análisis de datos longitudinales. 2.  Propuesta de “estudio fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en cáncer de páncreas metastá8co de acuerdo a un marcador. 1.  Por qué este estudio no es un fase II 2.  Obje,vo de un estudio fase II 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 2. Propuesta de “fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en CPM de acuerdo a un marcador
Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco. Obje8vo primario: •  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”) Obje8vos secundarios: •  “Correla8on of efficacy and addi8onal tumor markes in stromal and tumoral cells” •  “Blood samples will be obtained for all pa8ents ini8ally (at screening). In pts included in the trial blood samples will be obtained every 2 months 8ll PD” •  “Imaging: CT (Ayuso)” Apuntes sobre estudios fase II
fase I fase II fase III fase IV El obje,vo principal de un estudio fase II es determinar si se debe proceder a un fase III Imprescindible: cuando se diseña un fase II, ya hay que saber qué fase III se diseñaría en caso de que el fase II fuera posi8vo. Por lo tanto un estudio fase II ,ene que ser: •  Rápido: uso de marcadores surrogados. Tradicionalmente tasa de respuesta •  Capaz de descartar fu,lidad. Normalmente ,enen dos fases. •  Fiable. Idealmente han de ser aleatorizados. •  Buen escenario para explorar biomarcadores u otros marcadores de eficacia (técnicas de imagen). Apuntes sobre estudios fase II
Un estudio fase II no establece la eficacia clínica (salvo en contadas excepciones) (Vemurafenib en melanoma metastá8co BRAF mutado: 80% respuestas RECIST) Importancia (como siempre) de que el brazo control sea el adecuado. Keep it simple. Intentar usar estudios de dos etapas. Una etapa Dos etapas Diseño Tamaño muestral Fleming 38 A’Hern 42 Simon 46 2. Propuesta de “fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en CPM de acuerdo a un marcador
Obje8vo primario: •  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”) en pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco. Comparación Marcador + Páncreas metastá,co tratado con fármaco F Marcador -­‐ tamaño muestral determinado por esta comparación (obje,vo primario) 2. Propuesta de “fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en CPM de acuerdo a un marcador
Propuesta de estudio: •  Reconver8rlo a un fase II de verdad aleatorizado. El tamaño muestral dependerá de la eficacia es,mada del nuevo fármaco. Si la eficacia del nuevo fármaco respecto al tratamiento estándar es un 20% mayor en tasa de respuesta, el tamaño muestral requerido sería de unos 80 pacientes.   Un estudio de 80 pacientes ,ene la potencia suficiente para detectar las diferencias en PFS propuestas en el obje,vo primario (5 meses vs. 10 meses). •  Bien plantearlo como un estudio de biomarcadores (cohorte prospec,va). 2. Propuesta de “fase II” para evaluar la eficacia diferencial de una nueva droga en CPM de acuerdo a un marcador
Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas metastá,co tratados con un nuevo fármaco. Obje8vo primario: •  evaluar el impacto pronós,co de un biomarcador (“Median PFS [HR>2 ] improvement in M posi8ve compared with M nega8ve”) Obje8vos secundarios: •  “Correla8on of efficacy and addi8onal tumor markes in stromal and tumoral cells” •  “Blood samples will be obtained for all pa8ents ini8ally (at screening). In pts included in the trial blood samples will be obtained every 2 months 8ll PD” •  “Imaging: CT (Ayuso)” Índice
3.  Propuesta de estudio fase II para ealuar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado 1.  Descripción de la propuesta 2.  Aleatorización en estudios fase II 3.  Tamaño muestral 4.  Ensayos fase II-­‐III 5.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 4.  Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. 1.  Caracterís,cas de este ,po de diseño 2.  Ventajas y limitaciones 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5.  Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago 1.  Ensayos de enriquecimiento 2.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Población a estudio: pacientes con cáncer de páncreas resecable tratados con una nueva estrategia neoadyuvante basada en un nuevo fármaco. Obje8vo primario: •  “Pathological complete response >20%” Obje8vos secundarios: •  Asociación entre la expresión de un marcador y la presencia de respuesta completa. •  “Imaging: CT (Ayuso)” 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Estudio fase II de un solo brazo en toda regla 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Estudio fase II de un solo brazo en toda regla Los estudios fase II no aleatorizados están sistemá,camente sesgados. número de individuos 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Peso número de individuos 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Eficacia de FOLFOX (supervivencia, respuesta...) número de individuos 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado FOLFOX FOLFOX + agua Eficacia de FOLFOX (supervivencia, respuesta...) 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Fase II Fase III The
new england
journal of medicine
august 26, 2010
vol. 363
no. 9
Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma
Keith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,
Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D.,
Jeffrey A.
PeterBR
J. O’Dwyer,
M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D.,
Inhibition
of Sosman,
Mutated,M.D.,
Activated
AF
Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.
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A bs t r ac t
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Background
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The identification
mutations in the gene encoding the serine–threonine
protein kinase B-RAF(BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to
test oncogene-targeted
therapy
for this disease.
Methods
ofsomatic
6
)0&1).+%
6
'.0!0&1/.-1&
We conducted a multicenter,
phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known
"$$.0%*-(
as RG7204), an orally
inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension
6
available
2.!!
phase involving the6
maximum dose that could be administered without adverse effects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until
they had disease
progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess&$#"&,#)%,!
ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was performed before and during treatment to validate BRAF inhibition.
Results
A total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-escalation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF
with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended
phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2
or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 patients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who
were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response
and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24
had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median progression-free survival among all patients was more than 7 months.
From the Abramson Cancer Center of the
University of Pennsylvania, Philadelphia
(K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General
Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.);
Vanderbilt University, Nashville (I.P.,
J.A.S.); the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston (K.B.K.);
UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, VIC,
Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon,
Berkeley, CA (K.N.); and Memorial SloanKettering Cancer Center, New York (P.B.C.).
Address reprint requests to Dr. Flaherty
at Massachusetts General Hospital Cancer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston,
MA 02114, or at [email protected].
N Engl J Med 2010;363:809-19.
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.
RR=80 ! Conclusions
Treatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry
the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the&+"-.,"!12"(&!"
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majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)
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of
m e dic i n e
original article
The
established in 1812
n e w e ng l a n d j o u r na l
Improved Survival with Vemurafenib
in Melanoma with BRAF V600E Mutation
Paul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,
John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D.,
Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,
Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D.,
Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D.,
Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D.,
John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,
Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A.,
Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,
and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*
A bs t r ac t
Background
Phase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032)
have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma
with the BRAF V600E mutation.
Methods
We conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with
dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with
the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of
body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of
overall and progression-free survival. Secondary end points included the response
rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths
and an interim analysis after 98 deaths.
Results
At 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the
vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim
analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib
The authors’ affiliations are listed in the
Appendix. Address reprint requests to
Dr. Chapman at the Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, 1275 York Ave., New York, NY
10065, or at [email protected].
Drs. Flaherty and McArthur contributed
equally to this article.
*Members of the BRAF Inhibitor in Melanoma 3 (BRIM-3) study group are listed in
the Supplementary Appendix at NEJM.org.
This article (10.1056/NEJMoa1103782) was
published on June 5, 2011, and updated
on March 13, 2012, at NEJM.org.
N Engl J Med 2011;364:2507-16.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.
3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Fase II Fase III The
new england
journal of medicine
august 26, 2010
vol. 363
no. 9
Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma
Keith T. Flaherty, M.D., Igor Puzanov, M.D., Kevin B. Kim, M.D., Antoni Ribas, M.D.,
Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D.,
Jeffrey A.
PeterBR
J. O’Dwyer,
M.D., Richard J. Lee, M.D., Ph.D.,
Inhibition
of Sosman,
Mutated,M.D.,
Activated
AF
Joseph F. Grippo, Ph.D., Keith Nolop, M.D., and Paul B. Chapman, M.D.
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Background
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The identification
mutations in the gene encoding the serine–threonine
protein kinase B-RAF(BRAF) in the majority of melanomas offers an opportunity to
test oncogene-targeted
therapy
for this disease.
Methods
ofsomatic
6
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We conducted a multicenter,
phase 1, dose-escalation trial of PLX4032 (also known
"$$.0%*-(
as RG7204), an orally
inhibitor of mutated BRAF, followed by an extension
6
available
2.!!
phase involving the6
maximum dose that could be administered without adverse effects (the recommended phase 2 dose). Patients received PLX4032 twice daily until
they had disease
progression. Pharmacokinetic analysis and tumor-response assess&$#"&,#)%,!
ments were conducted in all patients. In selected patients, tumor biopsy was performed before and during treatment to validate BRAF inhibition.
Results
A total of 55 patients (49 of whom had melanoma) were enrolled in the dose-escalation phase, and 32 additional patients with metastatic melanoma who had BRAF
with the V600E mutation were enrolled in the extension phase. The recommended
phase 2 dose was 960 mg twice daily, with increases in the dose limited by grade 2
or 3 rash, fatigue, and arthralgia. In the dose-escalation cohort, among the 16 patients with melanoma whose tumors carried the V600E BRAF mutation and who
were receiving 240 mg or more of PLX4032 twice daily, 10 had a partial response
and 1 had a complete response. Among the 32 patients in the extension cohort, 24
had a partial response and 2 had a complete response. The estimated median progression-free survival among all patients was more than 7 months.
From the Abramson Cancer Center of the
University of Pennsylvania, Philadelphia
(K.T.F., P.J.O.); Massachusetts General
Hospital Cancer Center, Boston (K.T.F.);
Vanderbilt University, Nashville (I.P.,
J.A.S.); the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston (K.B.K.);
UCLA, Los Angeles (A.R.); Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne, VIC,
Australia (G.A.M.); Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ (R.J.L., J.F.G.); Plexxikon,
Berkeley, CA (K.N.); and Memorial SloanKettering Cancer Center, New York (P.B.C.).
Address reprint requests to Dr. Flaherty
at Massachusetts General Hospital Cancer Center, 55 Fruit St., Yawkey 9E, Boston,
MA 02114, or at [email protected].
N Engl J Med 2010;363:809-19.
Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society.
RR=80 ! Conclusions
Treatment of metastatic melanoma with PLX4032 in patients with tumors that carry
the V600E BRAF mutation resulted in complete or partial tumor regression in the&+"-.,"!12"(&!"
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majority of patients. (Funded by Plexxikon and Roche Pharmaceuticals.)
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original article
The
established in 1812
n e w e ng l a n d j o u r na l
Improved Survival with Vemurafenib
in Melanoma with BRAF V600E Mutation
Paul B. Chapman, M.D., Axel Hauschild, M.D., Caroline Robert, M.D., Ph.D.,
John B. Haanen, M.D., Paolo Ascierto, M.D., James Larkin, M.D.,
Reinhard Dummer, M.D., Claus Garbe, M.D., Alessandro Testori, M.D.,
Michele Maio, M.D., David Hogg, M.D., Paul Lorigan, M.D.,
Celeste Lebbe, M.D., Thomas Jouary, M.D., Dirk Schadendorf, M.D.,
Antoni Ribas, M.D., Steven J. O’Day, M.D., Jeffrey A. Sosman, M.D.,
John M. Kirkwood, M.D., Alexander M.M. Eggermont, M.D., Ph.D.,
Brigitte Dreno, M.D., Ph.D., Keith Nolop, M.D., Jiang Li, Ph.D., Betty Nelson, M.A.,
Jeannie Hou, M.D., Richard J. Lee, M.D., Keith T. Flaherty, M.D.,
and Grant A. McArthur, M.B., B.S., Ph.D., for the BRIM-3 Study Group*
A bs t r ac t
Background
Phase 1 and 2 clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032)
have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma
with the BRAF V600E mutation.
Methods
We conducted a phase 3 randomized clinical trial comparing vemurafenib with
dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with
the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of
body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of
overall and progression-free survival. Secondary end points included the response
rate, response duration, and safety. A final analysis was planned after 196 deaths
and an interim analysis after 98 deaths.
RR=48 !!! Results
At 6 months, overall survival was 84% (95% confidence interval [CI], 78 to 89) in the
vemurafenib group and 64% (95% CI, 56 to 73) in the dacarbazine group. In the interim
analysis for overall survival and final analysis for progression-free survival, vemurafenib
The authors’ affiliations are listed in the
Appendix. Address reprint requests to
Dr. Chapman at the Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center, 1275 York Ave., New York, NY
10065, or at [email protected].
Drs. Flaherty and McArthur contributed
equally to this article.
*Members of the BRAF Inhibitor in Melanoma 3 (BRIM-3) study group are listed in
the Supplementary Appendix at NEJM.org.
This article (10.1056/NEJMoa1103782) was
published on June 5, 2011, and updated
on March 13, 2012, at NEJM.org.
N Engl J Med 2011;364:2507-16.
Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.
3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado No sólo el azar hace que las muestras varíen y los controles históricos sean inválidos También cambian las pruebas diagnós,cas, el manejo de la toxicidad por parte de los oncólogos y el tratamiento de soporte. Los fases II han de ser aleatorizados. Pero atención: el tamaño muestral no se calcula para hacer un test formal de hipótesis como en un fase III Tamaño muestral en un fase III Número de pacientes suficiente para descartar la hipótesis nula de no eficacia del tratamiento (que el intervalo de confianza de la medida de eficacia –HR-­‐ no abarque el valor nulo) Tamaño muestral en un fase II Número de pacientes suficiente para demostrar que el tratamiento ,ene una eficacia que sería compa,ble con la eficacia buscada. 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Fase III Fase II Error alfa bilateral 5 % Potencia 80% Eficacia esperada en brazo control 20% Eficacia esperada en brazo experimental 40% Tamaño muestral total 182 86 43 brazo control: su eficacia nos permi,rá ver si nuestras asunciones eran correctas (20% de eficacia) 86 43 brazo experimental: si 13 de 43 pacientes responden el estudio es posi,vo y está jus,ficado pasar a un fase III [30%, 95% CI 19 a 45%] 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Idealmente, estudios fase II-­‐III •  Más eficientes •  Sólo hay que hacer un protocolo y poner en marcha un estudio (un pase por comité de é,ca, una visita de estudio…) •  Adecuadamente diseñado con análisis interinos de fu,lidad •  Como se “mira” más veces los datos, hay que penalizar el error ,po uno, lo cual aumenta ligeramente el tamaño muestral •  Globalmente disminuye el número de pacientes expuestos a tratamientos inú,les. 3. Propuesta de estudio fase II para evaluar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado Propuesta de diseño para este estudio: Estudio fase II aleatorizado. 200
Tamaño muestral depende de porcentaje de respuesta completa esperado en el brazo control. 146
126
100
100
70
50
58
0
Sample Size (both arms)
150
178
5
6
7
8
9
Percentage of Response in the Control Arm
10
Índice
3.  Propuesta de estudio fase II para ealuar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado 1.  Descripción de la propuesta 2.  Aleatorización en estudios fase II 3.  Tamaño muestral 4.  Ensayos fase II-­‐III 5.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 4.  Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. 1.  Caracterís,cas de este ,po de diseño 2.  Ventajas y limitaciones 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5.  Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago 1.  Ensayos de enriquecimiento 2.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5. Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago Población a estudio: adenocarcinoma de esófago distal o unión GE T2 N1, T3-­‐4 Nx Obje8vo primario: •  evaluar el beneficio de la QRT (respuestas completas patológicas) en pacientes sensibles a la QT Obje8vos secundarios: •  Capacidad predic,va del PET en el brazo de pacientes sensibles a la QT •  Capacidad predic,va del PET en el brazo de pacientes no sensibles a la QT •  Biomarcadores? 5. Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago Background sólido: •  RCp buen marcador de supervivencia •  QRT en población no seleccionada se asocia a un aumento de RCp (JCO 27:851) •  PET a los 14 días de QT predice la RCp y supervivencia. Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Marcador pronós8co Marcador que está asociado con el desenlace clínico independientement del tratamiento recibido (e.g. BRAF en CCR) No tratamiento o QT estándar Marcador + Marcador -­‐ Marcador predici8vo Marcador que está asociado con el desenlace clínico cuando recibe el tratamiento específico (e.g. BRAF en melanoma No tratamiento o QT estándar Tratamiento dirigido Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Para validar un marcador predici8vo es imprescindible la aleatorización. Obje8vo: determinar qué tratamiento será eficaz para cada ,po de paciente. Enriquecimiento: •  Biomarcadores •  Evolución en pruebas de imagen Fac8ble cuando: •  El mecanismo de acción es conocido •  El test es fiable y rela,vamente rápido •  Evidencia previa sólida Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Ventajas: se gana eficiencia. Esta ganancia en eficiencia depende de la prevalencia del marcador y de la eficacia rela,va del tratamiento en la población de pacientes con el marcador comparada con la población de pacientes sin él. Prevalencia Eficacia rela8va Ganancia en eficiencia 25% 0% 16x 25% 50% 2.5x 50% 0% 4x 50% 50% 1.8x 75% 0% 1.8x 75% 50% 1.4x Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Dan Sargent, ASCO GI 2012 Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Ensayos de enriquecimiento y ensayos adapta8vos Fase exploratoria Fase confirmación X X Iden,ficación de biomarcadores para el enriquecimiento de nuevos ensayos 5. Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago Propuesta de diseño: •  Primera fase 15 pacientes por brazo. Con,nuar si hay 8 respuestas. •  Segunda fase, llegar a 43 pacientes. Posi,vo si 25 respuestas. •  Asunciones: alfa 5%, potencia 80%, RCp brazo control/exp 45/65% •  Si la toxicidad es una preocupación, se puede adoptar un diseño de “Bryant and Day”, que incorpora la toxicidad en el interim analysis. El tamaño muestral aumentaría entre un 10-­‐15% dependiendo de las asunciones. Índice
3.  Propuesta de estudio fase II para ealuar un esquema neoadyuvante en cáncer de páncreas localizado 1.  Descripción de la propuesta 2.  Aleatorización en estudios fase II 3.  Tamaño muestral 4.  Ensayos fase II-­‐III 5.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 4.  Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. 1.  Caracterís,cas de este ,po de diseño 2.  Ventajas y limitaciones 3.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 5.  Propuesta de estudio fase II aleatorizado con diseño de enriquecimiento mediante PET en cáncer de esófago 1.  Ensayos de enriquecimiento 2.  Propuesta de diseño y análisis para este estudio 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Ensayo de “enriquecimiento” mediante selección de aquellos pacientes que no son resistentes al fármaco 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Mo,vación: Los fármacos biológicos sólo son eficaces en una fracción de los pacientes con unas caracterís,cas biológicas determinadas. En etapas tempranas del desarrollo de la droga puede no exis,r marcador molecular iden,ficado. En ciertas ocasiones es más eficiente, pero no siempre (más adelante). Asunciones (fuertes): No hay carry over effect. No hay desarrollo de resistencia al fármaco en el periodo de selección (12 semanas). 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Docetaxel Población no seleccionada Docetaxel + droga t=0 t=12 t=t 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Aquí se empieza a contar el TTP Docetaxel Población no seleccionada Docetaxel + droga t=0 t=12 t=t 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Aquí se empieza a contar el TTP Docetaxel Población no seleccionada Docetaxel + droga t=0 t=12 Toxicidad limitante Muertes tóxicas Muertes debidas al tumor Muertes por otras causas t=t 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Aquí se empieza a contar el TTP Docetaxel Población no seleccionada Docetaxel + droga t=0 t=12 Toxicidad limitante Muertes tóxicas Muertes debidas al tumor Muertes por otras causas t=t Población de mejor pronós8co: No resistente al fármaco Tumores de crecimiento más lento Menos comorbilidades Menos suscep,ble de toxicidad 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. NO es un sesgo de selección La aleatorización es posterior a la selección y hace los brazos intercambiables Aquí se empieza a contar el TTP Evalúa la eficacia del fármaco en un escenario no reproducible en un fase III Docetaxel Población no seleccionada Docetaxel + droga t=0 t=12 Toxicidad limitante Muertes tóxicas Muertes debidas al tumor Muertes por otras causas t=t Población de mejor pronós8co: No resistente al fármaco Tumores de crecimiento más lento Menos comorbilidades Menos suscep,ble de toxicidad 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Sobre el tamaño muestral: •  Depende de: alfa, potencia, eficacia esperada del brazo control, eficacia esperada del nuevo fármaco, y además… •  Asunción de un modelo para es,mar la población resistente •  Modelo de humbral del crecimiento del tumor: decidir un humbral de crecimiento para definir la población resistente •  Modelo de fracción de pacientes sensibles: es,mar cuál es la fracción de pacientes sensibles 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. (Cálculos hechos con un alfa de 0.05 unilateral y TTP como outcome) Modelo Humbral de crecimiento Fracción de Eficacia del pacientes sensibles tratamiento N Potencia en DA Humbral 25% N/A 50% 60 99% Humbral 25% N/A 30% 80 79% Fracción N/A 40% 50% 100 57% Fracción N/A 40% 30% 140 33% Potencia en AI > > < < 64% 37% 72% 35% JCO 27:4135 JCO 22:5094 JCO 26:1346 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. (Cálculos hechos con un alfa de 0.05 unilateral y TTP como outcome) Modelo Humbral de crecimiento Fracción de Eficacia del pacientes sensibles tratamiento N Potencia en DA Humbral 25% N/A 50% 60 99% Humbral 25% N/A 30% 80 79% Fracción N/A 40% 50% 100 57% Fracción N/A 40% 30% 140 33% Potencia en AI > > < < 64% 37% 72% 35% JCO 27:4135 JCO 22:5094 JCO 26:1346 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. JCO 24:2505 N inicial: 502 N riñón: 202 4. Propuesta de estudio fase I-­‐II para evaluar un esquema en segunda línea de cáncer gástrico. Diseño de discon8nuación aleatorizada. Propuesta de estudio: estudio fase II aleatorizado de inicio Población no seleccionada Docetaxel Docetaxel + droga Tamaño muestral, asunciones: •  Alfa bilateral 0.05 •  Potencia 80% •  Porcentaje de respuesta a Docetaxel: 20% •  Porcentaje de respuesta a Docetaxel más droga: 40% •  N=33 por brazo. Primera fase, 18 (5 respuestas para pasar a la segunda fase). Si 11 respuetas de 33 pacientes incluidos en brazo experimental, estudio posi,vo (siempre y cuando las respuestas del brazo control sean del 20% aprox). Si queréis saber más… http://www.hsph.harvard.edu/academics/clinical-effectiveness/
Si queréis saber más… http://www.hsph.harvard.edu/academics/clinical-effectiveness/
Muchas gracias
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