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La Medicina Personalizada
Motor de cambio
Dr. Jaime del Barrio
@jaime_delbarrio
Medicina Personalizada
Transcriptómica
Bioinformática
Investigación
traslacional
Biología de Sistemas
4P
Medicina Individualizada
Firma genética
Test Genético
Estudios de Asociación a
Escala Genómica (GWAS)
CGH-arrays
Metabolómica
Biomarcador
Medicina Genómica
Exoma
Farmacogenética
Nextgeneration
sequencing
(NGS)
Farmacogenómica
Proteómica
I+D del medicamento
Tiempo Invertido en Descubrimiento y Desarrollo
Fase de descubrimiento
Tests preclínicos
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
Post-Comercialización
0
2
4
6
8
Años
10
12
14
16
Revisión AARR/ aprobación
El PGH irrumpe en la historia
El Genoma Humano: un cuadro dinámico
Para quedarse
98-99%
ADN no codificante
1-2%
ADN codificante
( ̴ 20.000 genes)
Encyclopedia of DNA Elements
Múltiples niveles de variación
Cifras
o
o
o
o
o
o
Secuencia, estructura, regulación (expresión)…
~ 20.000 genes
> 3.200 millones de pares de bases (Mb)
> 17.000.000 SNPs (2009)
> 100.000 inserciones/deleciones
> 10.000 copy number variant (CNVs)
> 100.000 genomas individuales completos secuenciados en el mundo (2012)
Que es “Medicina Personalizada”
La evolución
Medicina
Futuro
Medicina
Molecular
?
Biología de sistemas
Hoy
Inmunología
Oncología
1970
Transplante
Medicina
moderna
C. intensivos
Microbiología
1850
prevención, diagnóstico y tratamiento más
adaptadas al sustrato genético de cada
paciente y al perfil molecular de cada
Vacunación
Medicina
clásica
Diseño y aplicación de intervenciones de
enfermedad
Cirugía
Sangrías
1200
?
Medicina
antigua
Tacto, Olfato
Gusto
Disección
Micros- RayosX Análisis
copio
clínico
-ómicas
(ej. PCR)
Bioinformática
Tecnologías
Hacia la Medicina Personalizada
Farmacogenética
Estudio de la relación entre las variaciones en la secuencia de ADN y la
respuesta a fármacos.
► Bases genéticas de las diferentes respuestas de los pacientes a un
mismo fármaco
Farmacogenómica
Estudio de la relación entre las variaciones en las características del
ADN y el ARN y la respuesta a fármacos.
► Identificación de nuevos compuestos y dianas terapéuticas mediante
herramientas de análisis genómico.
Transcriptómica
Proteómica
Farmacogenética / Farmacogenómica
Metabolómica
Estudios de asociación a escala genómica
(GWAS)
Biología de sistemas
Biomarcadores
Tests diagnósticos
Terapias dirigidas
Medicina Personalizada
Impulsores de la Medicina Personalizada
Hacia un nuevo modelo de Medicina
Eficacia/Toxicidad
Riesgo/beneficio
Economía
Coste/beneficio
Avances
Ciencia/Tecnología
Eficacia muy variable
de los tratamientos
Eficiencia decreciente
de la I+D farmacéutica
Coste decreciente y
avances de las -ómicas
Eficacia y toxicidad variables
El coste de la no diferenciación de los medicamentos
Tasa de respuesta farmacológica (%)
RAMs relacionadas con hospitalización
80
60
Analgésicos
0
Oncología
20
A. reumatoide
40
Spears et al., Trends Mol Med, 2001
Lundkvist et al., Fund Clin Pharmacol, 2004
EXPECTATIVA DE VIDA
100
80
60
40
20
0
Fuente: C.I.A. The 2008 world factbook
220Suazilandia
200-Ruanda
101-China
22-España
8-Francia
7-Canadá
4-Singapur
3-Japón
1-Andorra
> 100.000 muertes / año por RAMs en EE UU
Lazarou et al., Lancet 1998
Eficiencia decreciente de la I+D farmacéutica
53
New Molecular Entities (NME)
$ 47 Bn
$ 17 Bn
17
1996
2007
Gasto en I+D
Fuentes: FDA/CDER, PhRMA data, Price Waterhouse Coopers analysis, Pharma 2020
Un proceso ineficiente (y costoso)
Tasa de éxito: 11%
(fase I a registro)
Terapias biológicas
Tasa de éxito: 24%
(fase I a registro)
Causas de fracaso
>50% Eficacia/Seguridad
Kola & Landis., Nature Rev Drug Discovery, 2004
Avances tecnológicos y grandes proyectos de
secuenciación (2001-2010)
The first of the rest of us
ER Mardis. Nature 470, 198-203 (2011)
La secuenciación, cada vez más barata
Wetterstrand KAhttp://www.genome.gov/pfv.cfm?pageID=27541954
¿Un genoma completo por 1.000$ ?
El avance imparable de la secuenciación
Proyecto (año)
PGH
Venter (2007)
Watson (2008)
2016-2020?
(2003)
Duración
13 años
4 años
4,5 meses
Tiempo real
Personal
> 2.800
31
27
1
2.700 mill $
100 mill $
1,5 mill $
1.000 $
Instituciones
16
5
2
1
Países
6
3
1
1
Coste
Diagnóstico
tradicional en
Patología
Diagnóstico Genético:
Cariotipo, Bª Molecular y
FISH
La sociedad demanda tratamientos médicos más rápidos,
efectivos y con menos efectos secundarios
Diagnóstico medianteEL
genómica:
¡¡¡¡¡ SE SECUENCIA
Seguridad
Paciente
Estudiar undel
genoma
individual:
GENOMA HUMANO
!!!!
Acceso a Medicina Personalizada
Diagnóstico de biomarcadores más completo que permita
la implantación de
Medicina Personalizada
Biomarcador
 Característica medible (del ADN, el ARN, etc) que es indicador de un proceso
biológico normal, patológico, o de respuesta a una intervención terapéutica o de
otro tipo
 Medibles mediante técnicas de distinto tipo





Inmunohistoquímica
Hibridación in situ
Microarrays
Amplificación de ADN (PCR)
Otras
Detección temprana de
artritis reumatoide usando
marcadores biológicos
¿Por qué son clave los biomarcadores?
• Durante la fase preclínica y clínica
–
–
–
–
–
–
–
Conocimiento profundo de mecanismos y vías de señalización
Predicción temprana de eficacia y toxicidad
Estratificación/selección de pacientes (menor tamaño muestral)
Reducción de tiempos
Reducción de la tasa de fracasos
Rescate de compuestos/moléculas
Ahorro de costes de desarrollo
• Post-autorización
–
–
–
–
–
Farmacovigilancia
Búsqueda de nuevas indicaciones
Mayor velocidad de adopción en segmento del mercado
Mejor adherencia al tratamiento
Mayor duración del tratamiento
Tipos de biomarcadores
 Diagnósticos
 Clasificación de la enfermedad
 Pronósticos
 Predicción de la aparición y/o desarrollo de la enfermedad
 Mammaprint ®
 Arthrosischip ®
 Predictivos
 Predicción de respuesta a un tratamiento concreto (eficacia)
 HER2 (HercepTest) ®
 Test de determinación de la mutación del KRAS
 Predicción de toxicidad (ajuste de dosis)
 Gen TPMT
 CYP450 (Amplichip) ®
Tests pronósticos - Mammaprint®
 Firma de 70 genes
 Pacientes con cáncer de mama localizado
 Tras cirugía, riesgo de metástasis a 5 años es
variable: ¿merece la pena tratar a todas las
pacientes con quimioterapia?
 ¿Cómo identificar a aquellas de más alto riesgo?
Mammaprint®
Validación en ensayo clínico
prospectivo
- Estudio MINDACT
- Microarray in Node-negative Disease to Avoid ChemoTherapy
- 6.000 pacientes
- Adjuvant! Online vs Firma 70 genes
- DMFS 5 años en pacientes “discordantes”
Consecuencias del PGH
Biomarcador y tratamiento específico
Fármacos de nueva generación diseñados para grupo de pacientes tras prueba molecular.
Trastuzumab sólo para pacientes
con cáncer de mama HER2 + (“gen
conductor”): 25-30 %.
Hace 12 años: mortalidad del 90%
Hoy: 90 % > han cumplido 10 años
libres de progresión.
“nunca pudimos predecir que
este fármaco cambiaría de
modo tan radical la vida de
las mujeres con cáncer de
mama HER2 positivo”.
* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009
Dr. Josep Baselga, 2011
Test predictivo de toxicidad
Variantes del gen TPMT en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda
Relationship between a parent drug and its major metabolite
(metabolic ratio) and the CYP2D6 genotypes causing altered
CYP2D6 activity
UM: ultra rapid metabolisers; EM: extensive metabolisers; IM: intermediate metabolisers; PM: poor metabolisers.
Dotted bars: individuals with two or more gene copies; Filled bars: individuals with two wild-type alleles; Open bars:
individuals who are heterozygous for one deficient allele or carry two alleles that cause reduced activity; Striped bars:
individuals without any functional allele.
Van der Weide J & Hinrichs JJW: Clin Biochem Rev 2006, 27: 17-25.
Medicina Personalizada
Diseño y aplicación de estrategias de prevención, diagnóstico y tratamiento mejor
adaptadas a las especificidades genético-moleculares de cada paciente y cada
enfermedad
Diagnóstico molecular
Todavía hoy, casi todos los pacientes
son tratados de manera similar
Cada vez más, los tratamientos se
adaptarán a grupos de pacientes
seleccionados definidos por
marcadores moleculares
La genómica y otras disciplinas asociadas en el
desarrollo de fármacos
Aprobación
Desarrollo
Identificación de
dianas
terapéuticas
Validación
de dianas
- Genómica
- Proteómica
- Quimiogenómica
- Interferencia de - RN
Desarrollo
Ciclo de
clínico
vida del
Preclínico
Fase 0
Medicamento
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
- Farmacogenética – Farmacogenómica
- Proteómica
- Inmunohistoquímica, hibridación in situ, RT-PCR
- Búsqueda de biomarcadores de respuesta y toxicidad
- Selección de pacientes
- Desarrollo de tests diagnósticos
¿Podemos rescatar fármacos?
Chong & Sullivan (2007) Nature
Identificación de nuevas dianas
Dianas terapéuticas potenciales: 130 familias de dominios proteicos
> 50% de los fármacos aprobados
dirigidos contra sólo 4 familias
Hopkins (2006) Nature Rev Drug Discovery
“ Esta es mi secuencia… ..”
Genes y enfermedades
Enfermedades monogénicas
"Un gen, una enfermedad"
(herencia mendeliana)
Enfermedades complejas
Varios genes de influencia
moderada + factores ambientales
Varias mutaciones de baja incidencia
Polimorfismos de alta incidencia
Fibrosis quística, E. de Huntington, fenilcetonuria,
…….
Enf. coronaria, diabetes, cáncer…
La complejidad genómica del cáncer
Biopsia de Ca. renal y
metástasis / 4 pacientes:
- 69 % de la mutaciones no
están en todas las muestras
- Total: 118 mutaciones:
- 40 ubicuas
- 53 compartidas
Paugh et al. Clin Pharmacol Ther 90, 461-6 (2011)
- 25 en una de las
biopsias.
Búsqueda sistemática de marcadores genómicos
de sensibilidad
Nature 483, 570-5 (2012)
639 líneas celulares de distintos
tipos de cáncer.
130 compuestos antitumorales
Interacción compuesto/diana
Cáncer gástrico
La Medicina Personalizada aporta una nueva opción terapéutica
– Más de 1 millón de casos diagnosticados en el mundo cada año
– Metástasis asociada a mal pronóstico
– 16–22 % de los tumores sobreexpresan HER2
Trastuzumab y test HER2
•Trastuzumab prolonga la supervivencia en
pacientes con cáncer gástrico metastásico
HER2-positivo
– Trastuzumab más quimioterapia prolonga
supervivencia global un 37% comparado
con quimioterapia sola
– Test HER2 permiten identificar pacientes
que se pueden beneficiar del tratamiento
* Van Cutsem et al. Abstract #7BA ECCO/ESMO 2009
Medicina Personalizada en melanoma metastásico
Terapia dirigida para pacientes con mutaciones BRAF
Melanoma metastásico
• Unos160.000 casos nuevos en el
mundo cada año, con mal pronóstico
(50 % pacientes BRAFV600).
• Incidencia: se espera que duplicada
en los próximos 10 años
• Sin avances terapéuticos
significativos en los últimos 30 años
cobas 4800 test mutación V600 de BRAF
Antes del tratamiento
Después del tratamiento
15 dias
Vemurafenib – inhibidor oncogen BRAF
Aprobación FDA (Ago´11); EMA (Feb´12)
España: ?.... 2013?
Cáncer de mama
Nueva generación
PERTUZUMAB es el primero de la nueva generación de agentes
dirigidos denominados inhibidores de la dimerización del HER2 (HDI).
Se dirige contra un dominio del receptor
HER2 diferente de trastuzumab, por ello, al
añadirse al tratamiento estándar con
trastuzumab + quimioterapia permite un
bloqueo más completo de las vías de
señalización del HER (que median la
proliferación y la supervivencia de las
células cancerígenas).
Javier Cortés: “Los
resultados son
espectaculares,
mejorar lo que
teníamos es realmente
increíble”.
Miguel Martín: “Mi
reacción inicial fue
de entusiasmo.
Estamos ante el
nuevo estándar de
tratamiento”.
Principales medicamentos y biomarcadores
Recomendado (12)
Necesario (10)
Fuente: “The case for Personalized Medicine, 3rd edition (2011)”. Personalized Medicine Coalition
http://www.personalizedmedicinecoalition.org/sites/default/files/files/Case_for_PM_3rd_edition.pdf
Marcadores predictivos de respuesta con test comercial
Terapias anticancerosas que pueden usarse con un test farmacogenético
Fármaco
Diana
Técnica
Indicación
Tamoxifeno (Nolvadex,
AstraZeneca)
Inhibidores de aromatasa:
Letrozol (Femara, Novartis)
Anastrozol (Arimidex, AstraZeneca)
Exemestano (Aromasil, Pfizer)
ER
IHQ
C. mama
Aromatasa/ER
IHQ
C. mama
HER2
IHQ y FISH
C. mama
Lapatinib (Tykerb, GSK)
HER2 y EGFR
IHQ y FISH
C. mama
Epirubicina (Pfizer)
Doxorubicina (Pfizer)
Topisomerasa
IIa
FISH
C. mama*
Cetuximab (Erbitux, Merck)
EGFR
KRAS
IHQ
PCR
C. colorrectal
C. colorrectal
Panitumumab (Vectibix, Amgen)
KRAS
PCR
C. colorrectal
Erlotinib (Tarceva, Roche)
EGFR
IHQ
CPNM
Imatinib (Glivec, Novartis)
Vemurafenib (Zelboraf, Roche)
C-KIT
BCR-ABL (Ph+)
BRAF
Dasatinib (Sprycel, BMS)
Crizotinib (Xalkori, Pfizer)
Pertuzumab (Perjeta, Roche)
BCR-ABL (Ph+)
EML4-ALK
HER2
IHQ
FISH/PCR
Cobas 4800 test
V600
FISH/PCR
FISH
IHQ/FISH
GIST
LMC
Melanoma
metastásico
LMC
CPNM
C. mama mtx
Trastuzumab (Herceptin, Roche)
Feb. 2013
Medicamento y test acompañante
 Co-desarrollo
o Aporta beneficios durante desarrollo y post-autorización, pero
no es fácil
 Importancia del test en la aprobación del fármaco
o Ej.: Panitumumab aprobado por EMA, para el tratamiento del
carcinoma colorrectal metastásico, tras estudio retrospectivo
que demuestra mayor beneficio clínico en subpoblación de
pacientes con gen KRAS no mutado.
Sin embargo… invertimos menos del 5% del presupuesto de
nuestros sistemas sanitarios en tests diagnósticos
La PHC ¿una buena relación calidad/precio?
Un ejemplo….cáncer de mama
Análisis coste-eficacia (CEA) de las
estrategias de testing vs no trastuzumab
- Variables económicas
- Coste de cada estrategia
- Eficacia en la calidad de años de vida (AVAC)
- Determinación del incremento de coste-efectividad
Conclusiones.-
Objetivo del estudio..- Evaluar el impacto económico de las estrategias de salud
clínicamente relevantes del HER2-testing.
.- La inmunohistoquímica (IHC) por sí sola.
.- La fluorecence hibridación in-situ (FISH) por sí sola.
.- IHC y FISH en paralelo
.- La FISH para confirmación de IHC-2 estado +.
.- El posterior tratamiento con trastuzumab sólo en pacientes HER2 +
.- Cohorte de pacientes con tto adyuvante del cáncer de mama.
.- Estrategia del Sistema Suizo de Salud.
.- El coste-efectividad de las diferentes estrategias
de predicción de pruebas HER-2 fue modelada a
partir de una propuesta del Sistema Suizo de Salud.
.- El ahorro potencial en las estrategias de
predicción venía porque la terapia se dirigía a los
pacientes que más se beneficiaban.
.- La Prueba FISH era la más rentable: 12‘ 245 € por
AVAC ganado vs no uso del trastuzumab.
La PHC ¿una buena relación calidad/precio?
Hacia un nuevo modelo eficiente
 Justificación económica de la PHC
 El incremento de la eficacia de los medicamentos
personalizados justificará el aumento de los precios.
 El incremento de la seguridad de los medicamentos
personalizados reducirá los costes debidos a las
reacciones adversas a los medicamentos
convencionales.
 Se reducirá el alto coste de las hospitalizaciones.
 La medicina predictiva/diagnóstica, reducirá los
costes a través de la prevención.
La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios
Beneficio para la sociedad.
Pacientes
 Tratamientos
óptimos
 Mucha
información
 Seguridad del
Paciente
Financiadores y
gestores
 Uso eficiente de
los presupuestos
sanitarios
 Sostenibilidad del
Sistema Nacional
de Salud
Clínicos
 Máximo beneficio
 Mínima toxicidad
 Prevención
 Diagnóstico
precoz y preciso
 Seguimiento
MP
Reguladores y
Legisladores
 Inclusión en su
agenda
 Adaptación a una
nueva realidad
La Medicina Personalizada en los sistemas sanitarios
Visión Global.
Eric D. Green, Mark S. Guyer & National Human Genome Research Institute
204/Nature/Vol 470/10 February 2011
Next Generation Sequencing
Sequencia de un exoma
Genome
Exome
Reads
Mapping
G
G
A
A
Indels
G
SNPs
Translocations
Hacia donde nos dirigimos
Una hoja de ruta de la secuenciación
The expanding scope of DNA sequencing.
Jay Shendure & Frez Lieberman Aiden
Nature Biotechnology
Volume: 30, Pages: 1084–1094
Published online 08 November 2012
La Medicina Personalizada es ya una realidad
La colaboración entre Diagnóstica y Farmacéutica ha sido clave
La Medicina Personalizada ya está
permitiendo a los clínicos:
 Estratificar pacientes en función
de las mutaciones de sus
tumores (HER2, BRAF, EGFR)
Diagnóstica
Farma
 Mejorar la calidad del diagnóstico
(VHB, VHC)
 Monitorizar la evolución del
tratamiento (VHC, HER2)
 Identificar la secuencia óptima de
tratamientos
 Monitorizar la eficacia del
tratamiento (VIH, VHB, VHC)
Investigación, validación y diagnóstico
PCR a tiempo real tests
para diagnóstico
cual/cuant, expresión
Biochips alta densidad
polimorfismos, expresión,
fenotipos
Secuenciación y análisis de
mutaciones
- Expresión diferencial
- Polimorfismos, SNP’s
- Identificación de genes
- Virología
Validación de marcadores
Secuenciación ultra
sensible: tipado,
virología, mutaciones
- Chips específicos.
- ICH, FISH, ISH mRNA.
Diagnóstico en tejidos
ICH, ISH, FISH,
biomarcadores
Debe existir una estrategia integrada única para la identificación,
validación e integración en la práctica clínica de biomarcadores
Investigación traslacional en Medicina Genómica
 El modelo ACCE de evaluación




A nalytic validity
C linical validity
C linical utility
E thical, legal & social
implications
La formación, área clave.
Gestores y profesionales sanitarios necesitan incrementar sus conocimientos en Medicina Personalizada.
•
El 77-87% de los médicos considera que
la Medicina Genómica tendrá una
influencia considerable o muy importante
en la Medicina
•
El 50% de los médicos declara no recibir
formación sobre medicina genómica en
el ámbito académico
•
•
El 41% de los médicos está poco o
nada familiarizado con la Medicina
Genómica
El 93% de los médicos está interesado o
muy interesado en formarse en
Medicina Genómica
Instituto Roche. MDI Campus.
Campus virtual de Medicina Individualizada
Plataformas
 Oncobyg
 Cancer Familiar
 Dianas terapéuticas
 ……………
•
Desarrollo de un entorno virtual para impulsar la Formación Continuada en
Medicina Individualizada/Personalizada en los países de habla hispana
•
Un Campus Virtual y Punto de Encuentro para profesionales sanitarios
interesados en la formación e intercambio de conocimientos en diferentes
aspectos de la Medicina Personalizada/Individualizada
•
Proveer de una extensa oferta de actividades educacionales, desarrolladas por
un amplio y multidisciplinar panel de expertos
Canal MDI: Vídeos
formativos, debates,
entrevistas.
Dinamización del
Campus
Integración de distintos canales
Retransmisión simultánea en “streaming” (Canal MDI y twitter).
Twitter es, al mismo tiempo, un sistema que te obliga a
expresarte (quien no 'tuitea' no está en twitter) y da
información en tiempo real muy segmentada y especializada
Debates en Red
Nuevos artículos
en web IR
Actualidad (noticias,
publicaciones…)
Anuncios próximos
eventos IR
Youtube es la segunda
página más usada del
Una buena estrategia en Twitter ahorra mucho tiempo y
economiza esfuerzos.
Seleccionar muy bien a quién sigues (constituirán
fuentes clave y complementarias de tus mensajes, que
enriquecerán a tus seguidores)
Búsqueda exhaustiva de usuarios (personas e
instituciones) potencialmente interesados en nuestros
contenidos y mensajes
mundo (especialmente
por hispanohablantes)
Es un medio inespecífico, pero nos permite
llegar a usuarios potencialmente interesados en
nuestro mensaje y a la sociedad en general.
Potenciamos nuestro canal audiovisual del
MDIcampus y sus contenidos.
Conclusiones
Oportunidad vs Necesidad
.- La PHC es una oportunidad clave para mejorar la eficiencia en la
prestación de la asistencia sanitaria y el desarrollo de elementos
diagnósticos y nuevos medicamentos y/o evaluación de existentes.
.- La comprensión de los aspectos económicos de los ensayos clínicos de la
PHC es crucial.
.- La evidencia empírica demuestra claramente que la PHC representa buena
relación calidad-precio en el manejo de pacientes con hepatitis C, cáncer
de mama, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal.
.- La calidad de las pruebas moleculares PHC debe ser excelente.
.- Son necesarios sistemas de reembolso más flexibles para compensar las
tecnologías de PHC que demuestran evidencia de valor.
Conclusiones
Oportunidad vs Necesidad
Crenezumab Mechanism of Action
Enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer
En la búsqueda de su tratamiento personalizado
07/09/2012
17/05/2012
La Medicina Personalizada
Motor de cambio
Dr. Jaime del Barrio
[email protected]
www.institutoroche.es
Innovamos Salud