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Fisiología molecular
Presentan:
Daniel Cudney
Luis Eduardo Hernández
Alejandro Rodriguez
Vanessa Cedillo
Rocio Alcantar
Hedgehog
• Familia de factores parácrinos para generar
límites entre tejidos de embriones. Hay 3
homólogos principales
• Dhh desert hedgehog
• Ihh indian hedgehog
• shh sonic hedgehog
Dhh
• Se expresan principalmente en las células
Sertoli de los testículos.
• Un homocigoto con el alelo null presenta
espergénesis defectuosa
Ihh
• Se expresa principalmente en el intestino y
cartílago.
• Es necesario en el crecimiento óseo postnatal
shh
• Nombrado así por Robert Riddle
http://www.hedgehogpathway.es/home/hedgehog-pathway/hedgehogsignalling.html#mainParsys_articleheader
When Hedgehog ligand activates the Hedgehog pathway the
cell responds by activating expression of target genes
Activation of the pathway is
initiated by Hh ligand binding to
PTCH, eventually resulting in
target gene expression
Target gene
expression
• HH es un factor de crecimiento que al unirse a Ptch, su receptor en
la superficie celular, libera a Smo (Smoothened) de la represión
ejercida por el propio Ptch. Smo activa entonces un proceso de
señalización que conduce a la translocación nuclear de factores de
transcripción Gli, que estaban secuestrados en el citoplasma por
SuFU (suppressor of fused), los cuales regulan un gran numero de
genes involucrados en señalización, incluidos componentes de la
propia vía Hh.
• Ptch y Sufu se comportan como supresores, ya que inhiben la
señalización Hh, y Smo como un oncogen, ya que activa.
• Se han descubierto inhidores de la señalización Hh (ciclopamina y
derivados, que inhiben Smo) que han abierto grandes esperanzas
para el tratamiento de BCCs avanzados y de otros tipos de cáncer.
Hedgehog y Cáncer
La vía de Hh
inactiva en la mayoría de los
tejidos adultos, a excepción de
Activación inapropiada en los
tejidos adultos, relacionada con
Funciones de
mantenimiento
Cánceres humanos, en
particular carcinoma
basocelular (CBC) y
algunos
meduloblastomas
Reparación de tejidos.
Vía de señalización de Hh
representa una potencial
diana terapéutica para los
nuevos tratamientos
antineoplásicos.
Dos mecanismos causan la activación
anormal de la vía de Hh
1.Señalización
independiente de
ligando debida a
mutaciones
2. Señalización
dependiente de
ligando
• Mutaciones en los reguladores clave de la
vía (Patched [PTCH] o Smoothened [SMO]
• Dan lugar a a carcinoma basocelular y
meduloblastoma
• Debido a la sobreexpresión del ligando Hh
en células tumorales
• Dan lugar a cáncer de ovario, cáncer
colorrectal, cáncer pancreático
Mutaciones causantes de cáncer
Identificaron las
mutaciones de
pérdida de función
del gen Patched
(PTH)
Causado por el
síndrome de Gorlin
(también conocido
como síndrome de
nevus de células
basales) un
trastorno
hereditario poco
comun
relación se reforzó
cuando es tas
mutaciones se
identificaron
posteriormente en
CBC esporádico y en
meduloblastoma.
… Respecto a la embriogénesis.
• Órganos: controla la
especificación de los
distintos tipos
celulares y la
proliferación.
• Son unas pocas vías de
señalización las que se
usan
de
manera
repetitiva en diferentes
momentos y lugares del
desarrollo y además
que estas señales están
evolutivamente
muy
conservadas.
• En el desarrollo de las
extremidades Shh juega
un papel fundamental
controlando el número
y la identidad de los
dedos.
• Shh no sólo controla la
especificación sino que
regula
también
la
proliferación
y
supervivencia celular a
través de la regulación
del ciclo celular y de la
expresión de genes
antiapoptóticos
• En humanos la
insuficienca de Shh
produce
holoprosencefalia.
• División defectuosa del
prosencéfalo en los dos
hemisferios cerebrales.
• Se caracteriza por un
cerebro unilobulado,
ciclopia y proboscide.
• Shh es activo en
algunos grupos de
células en órganos
maduros donde parece
participar
en
el
mantenimiento
del
número de células
madre.
La vía de Hedgehog como diana
terapéutica
• 1960, el lirio del
maíz Veratrum californicumfue
identificado como la causa de
defectos de nacimiento graves
en los corderos de ovejas
gestantes
• El agente activo responsable
ciclopamina
• El cual inhibe la actividad de la
proteína SMO
• Otro compuesto «jervina»
• Baja afinidad, solubilidad en
agua y la falta de
biodisponibilidad oral
CONCLUSIONES…
• 1. La vía de señalización Hh, activa durante el
desarrollo embrionario, proporciona información
espacial para el desarrollo normal de una gran
variedad de órganos y tejidos.
• 2. En organismos adultos, la señalización Hh solo
se mantiene activa en un número restringido de
nichos celulares, donde, probablemente, coopera
en el mantenimiento de las células troncales.
• 3. La activación inapropiada Hh en tejidos adultos
puede conducir al cáncer.
referencias
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https://books.google.com.mx/books?id=F6se5wZ6uAC&pg=PA163&lpg=PA163&dq=familia+hedgehog&source=bl&ots=t7v0t0I4Oa&sig=cLJ3ji3AQV
LeVgw7oV8bvJJLGY8&hl=es&sa=X&ei=szULVZ6OOYyyogTZlYKACw&ved=0CFQQ6AEwCw#v=onepag
e&q=familia%20hedgehog&f=false
https://www.youtube.com/watch?v=XVePUTdUdTw
http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/814/784
http://www.hedgehogpathway.es/home/resources/hedgehog-pathway.html