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Capítulo 102 Dismorfología & e102-1
CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS AL NACER
Los defectos congénitos al nacer pueden ser únicos y aislados, o
malformaciones múltiples en un único individuo. Los defectos primarios únicos pueden clasificarse según la naturaleza de la presunta
causa del defecto como malformación, displasia, deformidad o
desestructuración (tabla 102-1). Las malformaciones y las displasias afectan a la estructura intrínseca. Una malformación es un
defecto estructural primario causado por un error localizado en la
morfogénesis y que conduce a la formación anómala de un tejido u
órgano. El término displasia designa una organización celular anormal en los tejidos. La distinción entre malformación y displasia
puede resultar útil, pero ambas están bastante solapadas. Las deformaciones y perturbaciones son defectos secundarios que se deben a
fuerzas generadas desde fuera del tejido u órgano. Una deformidad
es una alteración de la forma o de la estructura de una parte u
órgano que se ha diferenciado con normalidad. El término
desestructuración hace referencia a un defecto estructural secundario a la destrucción de una parte que se había formado con normalidad antes de la agresión.
Más de 1.000 de los cerca de 1.750 trastornos hereditarios
humanos con alteración de la morfogénesis presentan malformaciones múltiples. Cuando se producen varias malformaciones en un
único individuo se clasifican como síndromes, secuencias o asociaciones. Un síndrome se define como un patrón de múltiples
anomalías que se relacionan por la fisiopatología y se deben a
una etiología definida y común. La secuencia consiste en malformaciones múltiples que están causadas por un único hecho que
puede tener muchas etiologías. Una asociación se refiere a una
colección no aleatoria de malformaciones en la que no existe una
relación muy clara entre las malformaciones para que puedan constituir una secuencia o un síndrome.
Malformaciones y/o displasias
Las malformaciones y displasias del ser humano se deben a los efectos
combinados de factores genéticos y medioambientales (tabla 102-2).
Algunas malformaciones se deben a defectos en un único gen o a
anomalías en múltiples genes que actúan conjuntamente, mientras
que el resto se debe a causas medioambientales. En 1996 se pensaba
que las malformaciones se debían a defectos monogénicos en el 7,5%
de los pacientes, a anomalías cromosómicas en el 6%, a defectos
poligénicos en el 20% y a factores del entorno conocidos como
enfermedades maternas, infecciones y teratógenos en el 6-7%
(tabla 102-3). En el 60-70% restante de los pacientes las malformaciones eran de causa desconocida. Una década más tarde el porcentaje ha aumentado para algunas categorías de causas conocidas de
malformaciones, gracias a la mejoría en los métodos citogenéticos
de detección de anomalías cromosómicas pequeñas, así como a la
aparición de mejores técnicas para cartografiar y clonar los genes de
las enfermedades. Desde la edición anterior de este mismo libro, entre
un 10% y un 20% de los defectos al nacer se deben a anomalías
cromosómicas, incluso más pequeñas, detectables mediante análisis
genómicos con métodos de hibridación genómica comparativa
(análisis HGC). No obstante, a pesar de estos avances seguimos sin
saber la causa e incluso el diagnóstico del 40-50% de los niños con
defectos al nacer.
Muchas anomalías del desarrollo se deben a mutaciones en
un único gen y presentan patrones hereditarios mendelianos
característicos. Se conoce la etiología molecular de más de 250
trastornos de un solo gen en los que los genes afectados suelen
formar parte de vías de transducción de señales conservadas evolutivamente, factores de transcripción o proteínas reguladoras necesarias para algunos puntos clave del desarrollo. En la tabla 102-2 se
enumeran algunos ejemplos como el síndrome de disostosis espondilocostal autosómico recesivo (SCD), el síndrome de Smith-LemliOpitz autosómico recesivo (SLOS), el síndrome de RubinsteinTaybi autosómico dominante y el síndrome de lisencefalia ligado
al cromosoma X («cerebro liso»). El síndrome SCD tiene una
etiología heterogénea y suele deberse a mutaciones en el gen que
codifica el DLL3 (delta-like 3), un ligando de los receptores Notch.
La vía Notch/delta se conserva con la evolución y regula una gran
cantidad de acontecimientos del desarrollo. Los pacientes con SCD
presentan un patrón característico de segmentación vertebral
anómala asociada a muchas otras malformaciones, como defectos
del tubo neural. El SLOS (fig. 102-1) se debe a mutaciones en el gen
de la delta-7-reductasa de esterol, una enzima importante en la
biosíntesis del colesterol. Los pacientes con SLOS presentan sindactilia (fusión de los dedos de los pies y las manos), a menudo con
polidactilia, nariz girada hacia arriba, ptosis, criptorquidia, hipoplasia del sistema nervioso central y holoprosencefalia. Estas
mutaciones muestran una asociación patológica entre la biosíntesis de colesterol y la vía de Sonic hedgehog (SHH), ya que
muchas de las características del primer trastorno se relacionan con
los defectos en el SHH que está modificado después de la traducción
por el colesterol (cap. 80). El síndrome de Rubinstein-Taybi (v. fig.
102-1) se debe a mutaciones heterocigóticas de pérdida de función
en la codificación génica de un coactivador de la transcripción con
gran acción en el organismo, denominado CBP o proteína de unión
a CREB. El coactivador CBP regula la transcripción de muchos
genes, lo que explica por qué los pacientes con mutaciones en el
CBP tienen un fenotipo muy variado que consta de retraso mental,
pulgares y dedos gordos de los pies anchos y cardiopatía congénita.
Uno de los factores de la transcripción que se une al CBP es el GLI3,
un factor de la transcripción que forma parte de la vía del SHH
Tabla 102-1 MECANISMOS, TERMINOLOGÍA Y DEFINICIONES DE DISMORFOLOGÍA
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TERMINOLOGÍA
DEFINICIÓN
Secuencia de malformación
Anomalía única de la morfogénesis del tejido local que produce
una cadena de defectos
Secuencia de deformidad
Fuerzas mecánicas (uterinas) que alteran la estructura del tejido
intrínsecamente normal
Secuencia de desestructuración
Destrucción tisular intrauterina tras un período de morfogénesis
normal
Secuencia de displasia
Organización celular defectuosa en tejidos u órganos
Síndrome malformativo
Aparición de múltiples malformaciones en tejidos no relacionados
sin una causa común clara; se puede identificar una etiología
única si se realiza investigación genética
EJEMPLO
Secuencia de DiGeorge de defectos del cuarto arco braquial y
tercera y cuarta bolsas faríngeas que conducen a aplasia o
hipoplasia del timo y paratiroides, anomalías del arco aórtico y
micrognatia
El oligohidramnios produce deformidades por compresión
intrauterina de las extremidades (luxación de cadera, deformidad
del pie en equinovaro), orejas arrugadas, luxación nasal o tórax
pequeño
La secuencia de la rotura de la membrana amniótica conduce a la
amputación de dedos de la mano y del pie, fibrosis tisular y bridas
de destrucción
La secuencia de la melanosis neurocutánea con fallo de la
migración de las células precursoras de los melanocitos desde la
cresta neural a la periferia se manifiesta como una hamartosis
melanocítica de la piel, las meninges y más partes
Trisomía 21
Teratógenos
De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy, 2.a ed., Filadelfia, 2004, Elsevier Saunders.
e102-2 & Parte XII El feto y el recién nacido
Tabla 102-2 EJEMPLOS DE MALFORMACIONES CON CAUSAS, MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y PATOGENIA DISTINTAS
TRASTORNO
CAUSA/HERENCIA
Síndromes de disóstosis
espondilocostal
Mendeliana autosómica recesiva
Síndrome de Rubinstein-Taybi
Mendeliana autosómica recesiva
Lisencefalia asociada
al cromosoma X
Mendeliana ligada al cromosoma X
Aniridia
Síndrome de Waardenburg
Autosómica semidominante
Autosómica semidominante
Holoprosencefalia
Pérdida de función o
heterocigosidad
Síndrome velocardiofacial
Microdeleción 22q 11.2
Síndrome de Down
Cromosómica
Defectos del tubo neural
Multifactorial
Síndrome alcohólico fetal
Teratógena
Embriopatía del ácido retinoico
Teratógena
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Segmentación vertebral anormal
Defectos del tubo neural
Retraso mental
Pulgares y dedos del pie anchos
Hipoplasia maxilar
Nariz prominente
Cardiopatía congénita
Varones:
Retraso mental grave
Convulsiones
Mujeres:
Variable
Iris pequeño o ausente
Sordera
Mechón blanco
Hiperterlorismo
Pigmento ocular pálido
Microcefalia
Ciclopia
Incisivo central único
Cardiopatía congénita conotruncal
Paladar hendido
Defectos de las células T
Anomalías faciales
Retraso mental
Rasgos dismórficos característicos
Cardiopatía congénita
Riesgo de leucemia aumentado
Enfermedad de Alzheimer
Mielomeningocele
Microcefalia
Retraso del desarrollo
Anomalías faciales
Anomalías de conducta
Microtia
PATOGENIA
Mutación DLL3
Mutaciones CBP
Mutaciones DCX
Mutaciones PAX6
Mutaciones PAX3
Mutaciones MITF
Mutaciones SHH
Mutaciones TBX1
Aumento del 50% de 250 genes del cromosoma 21
Trisomía 21
Defectos en las enzimas sensibles al folato o en la captación
del ácido fólico
Toxicidad del etanol para el cerebro en desarrollo
Efectos de la isotretinoína sobre el desarrollo de la cresta
neural y el arco branquial
Cardiopatía congénita
(v. fig. 102-1). La lisencefalia ligada al cromosoma X es un defecto de
la migración neuronal grave en el que los hombres presentan un
cerebro liso con pocos surcos y circunvoluciones, o incluso ausencia
de éstos, y en las mujeres da lugar a un patrón variable de retraso
mental y convulsiones, causado por mutaciones en la DCX, una
proteína que regula la actividad de los motores de dineína y mueve
el núcleo durante la migración neuronal.
Otros síndromes de malformaciones se deben a un desequilibrio
cromosómico, a herencia multifactorial y a teratógenos (v. tablas
102-2 y 102-3). El síndrome de Down se debe a una dosis extra de
parte o de todo el cromosoma 21, un cromosoma pequeño que
contiene alrededor de 200 genes conocidos o predecibles. La causa
habitual es la trisomía 21, lo que significa que los niños con
síndrome de Down tienen una cantidad mayor de los 250 genes
contenidos en este cromosoma (cap. 76.1). Los defectos del tubo
neural (DTN) son un ejemplo de trastorno con herencia multifactorial en la mayoría de los casos. Los DTN y muchas otras malformaciones congénitas, como labio leporino y paladar hendido, son
recurrentes en las familias, pero la patogenia se debe a la
combinación de varios factores genéticos y medioambientales (v.
tabla 102-2). No se conocen muchos de los genes implicados en los
DTN, de modo que no se puede predecir con certeza un modo de
herencia o un riesgo de recurrencia concreto. Pueden aportarse
riesgos empíricos según los estudios de población o en función de
la presencia de la misma malformación en uno o varios familiares.
No obstante, se ha identificado una importante interacción génica y
medioambiental en los DTN (cap. 585.1). La concentración de
ácido fólico se asocia con los DTN y puede deberse a una
combinación de carencias de la dieta y aumento de la utilización
durante el embarazo, así como a una variante frecuente en el gen
para una enzima de la vía de recuperación del folato, la 5,10-metilen-tetrahidrofolato reductasa, a la que desestabiliza. Estos hallazgos han conducido a la recomendación de que todas las mujeres
complementen su dieta con 400-800 mg de ácido fólico al día 1 mes
antes del embarazo y durante los 2 primeros meses del mismo. Este
complemento ha reducido la incidencia de DTN en un 75%. Se han
descrito también varias causas teratógenas de defectos al nacer
(tablas 102-2 y 102-3). El etanol provoca un síndrome de malformación reconocible que recibe la denominación de síndrome alcohólico fetal (SAF) (cap. 100.2). Los niños con SAF presentan microcefalia, retraso del desarrollo, hiperactividad y dismorfias faciales. El etanol es tóxico para el desarrollo del sistema nervioso central y provoca la muerte de las neuronas en desarrollo.
Deformidades
La mayor parte de las deformidades afectan al aparato locomotor
(fig. 102-2). El movimiento fetal es necesario para un correcto desarrollo del aparato locomotor y, por tanto, cualquier factor que limite
el movimiento fetal puede causar deformidad musculoesquelética
por el moldeamiento intrauterino. Es importante saber que las
Capítulo 102 Dismorfología & e102-3
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Tabla 102-3 CAUSAS DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS
MONOGÉNICAS (7,5% de las anomalías graves)
Hidrocefalia ligada al cromosoma X
Acondroplasia
Displasia ectodérmica
Enfermedad de Apert
Síndrome de Treacher Collins
CROMOSÓMICAS (6% de las anomalías graves)
Trisomías 21, 18 y 13
XO, XXY
Deleciones 4p-, 5p, 7q-, 13q-, 18p-, 18q- y 22qSíndrome de Prader-Willi (el 50% de los pacientes afectados tiene deleción
del cromosoma 15)
INFECCIÓN MATERNA (2% de las anomalías graves)
Infecciones intrauterinas (p. ej., virus herpes simple, citomegalovirus,
virus varicela-zóster, virus de la rubéola y toxoplasmosis)
ENFERMEDADES MATERNAS (3,5% de las anomalías graves)
Diabetes mellitus
Fenilcetonuria
Hipertermia
AMBIENTE UTERINO (% desconocido)
Deformidad
Presión uterina, oligohidramnios: pie zambo, tortícolis, luxación congénita de cadera,
hipoplasia pulmonar, parálisis del séptimo par
Desestructuración
Bridas amnióticas, amputaciones congénitas, gastrosquisis, porencefalia, atresia
intestinal
Gemelaridad
Gemelos unidos o siameses, atresia intestinal, porencefalia
SUSTANCIAS AMBIENTALES (% desconocido)
Difenilos policlorados
Herbicidas
Mercurio
Alcohol
FÁRMACOS (% desconocido)
Talidomida
Dietilestilbestrol
Fenitoína
Warfarina
Medicamentos citotóxicos
Paroxetina
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
Isotretinoína (vitamina A)
D-Penicilamina
Ácido valproico
ETIOLOGÍAS DESCONOCIDAS
Poligenéticas
Asociadas con infertilidad (espontánea o con tratamiento)
Anencefalia/espina bífida
Labio leporino/paladar hendido
Estenosis pilórica
Cardiopatías congénitas
SÍNDROMES ESPORÁDICOS COMPLEJOS (ANOMALÍAS)
Síndrome CHARGE (coloboma, defectos cardíacos, atresia de coanas, retraso
del crecimiento, anomalías genitales, anomalías auditivas [sordera])
Síndrome VATER (defectos vertebrales, atresia anal, fistula traqueoesofágica
con atresia esofágica, y anomalías radiales y renales)
Síndrome de Pierre Robin
Síndrome del abdomen en ciruela pasa
NUTRICIONALES
Concentración baja de ácido fólico: defectos del tubo neural
De Behrman RE, Kliegman RM, editores: Nelson’s essentials of pediatrics, 4.a ed., Filadelfia, 2002,
WB Saunders.
causas de estas deformidades pueden ser problemas intrínsecos o
extrínsecos al feto en desarrollo. Las dos principales causas
intrínsecas de deformidades son los trastornos neuromusculares
primarios y el oligohidramnios, o disminución del líquido amniótico, secundario a defectos renales. Las principales causas extrínsecas de deformidad son las que acaban con un hacinamiento
del feto con disminución de los movimientos fetales. Ejemplos de
estas causas extrínsecas son el oligohidramnios por pérdida crónica
de líquido amniótico, la presentación de nalgas (fig. 102-3) y la
forma anómala de la cavidad amniótica. La incidencia de las deformidades se multiplica por diez cuando el feto está en la posición de
nalgas. La forma de la cavidad amniótica tiene una gran influencia
en la forma del feto que se encuentra en su interior y depende de
muchos factores, entre ellos la forma del útero, el volumen de líquido
amniótico, el tamaño y la forma del feto, la presencia de más de un
feto, el lugar de implantación de la placenta, la presencia de tumores
uterinos, la forma de la cavidad abdominal, que a su vez depende de
la pelvis, del promontorio sacro y de los órganos abdominales
adyacentes, y la fuerza de la musculatura abdominal.
Es importante determinar si las deformidades se deben a factores
intrínsecos o extrínsecos, ya que la mayoría de los niños con deformidades de causas extrínsecas son por lo demás completamente normales y su pronóstico suele ser excelente. La corrección suele ser
espontánea. Las deformidades causadas por factores intrínsecos,
como las contracturas múltiples de las articulaciones secundarias a
defectos en el sistema nervioso central, tienen un pronóstico distinto y
de mayor importancia para el niño.
Desestructuración
Los defectos de desestructuración se deben a la destrucción de una
parte que se había formado con normalidad. Se conocen al menos
dos mecanismos básicos en la etiología. Uno consiste en el estrangulamiento seguido de la separación o amputación de una estructura desarrollada con normalidad, generalmente un dedo, un brazo
o una pierna, provocado por una banda amniótica que flota en el
líquido amniótico (brida amniótica) (fig. 102-4). El segundo implica
la interrupción del aporte sanguíneo a una parte en desarrollo, con
el infarto, la necrosis y la reabsorción consiguientes de las zonas
distales al infarto. Si la interrupción del flujo sanguíneo tiene lugar
en la primera parte de la gestación, el defecto de desestructuración
observado cuando el niño nace suele ser la atresia o ausencia de la
parte en cuestión. Si el infarto ocurre en etapas más avanzadas, lo
más probable es que se encuentre una necrosis. La atresia intestinal
no duodenal, la gastrosquisis, la porencefalia y la reducción de una
extremidad transversalmente son ejemplos de defectos primarios
únicos de desestructuración en los que se ha implicado el mecanismo del infarto. Los factores genéticos no intervienen demasiado
en la patogenia de las desestructuraciones; la mayoría son episodios
esporádicos en familias por lo demás normales. El pronóstico de un
defecto de desestructuración depende totalmente de la magnitud y
localización del tejido perdido.
Síndromes y secuencias malformativas múltiples
La secuencia se define como el patrón de anomalías múltiples que
surge cuando un defecto primario único en la fase precoz de la
morfogénesis produce estas anomalías a través de un proceso en
cascada de errores secundarios y terciarios de la morfogénesis.
Cuando el médico evalúa a un niño con anomalías múltiples debe
diferenciar las que se deben a un solo error localizado de la
morfogénesis (una secuencia) de las que constituyen un síndrome
malformativo múltiple. En el primer caso, el asesoramiento sobre el
riesgo de repetición de las anomalías múltiples depende del riesgo de
repetición de la malformación localizada única. La secuencia malformativa de Robin es un patrón de anomalías múltiples causadas
por la hipoplasia mandibular. Como la lengua es relativamente
grande para la cavidad bucal, cae hacia atrás (glosoptosis) y bloquea el cierre de las apófisis palatinas posteriores, lo que provoca
una hendidura palatina en forma de U. Existen numerosas causas de
hipoplasia mandibular y todas se asocian a las características de la
secuencia de Robin.
MECANISMOS MOLECULARES DE LAS MALFORMACIONES
Errores congénitos del desarrollo
Los genes con mutaciones en los síndromes malformativos (así
como los genes cuya expresión está alterada por agentes
e102-4 & Parte XII El feto y el recién nacido
[(Figura_1)TD$IG]
Figura 102-1 Las mutaciones en los genes que actúan
juntos en una vía genética del desarrollo suelen tener
manifestaciones clínicas solapadas. Se han identificado
varios componentes de la vía de Sonic hedgehog (SHH) y
se han aclarado sus relaciones (v. texto para más detalles).
Las mutaciones en varios elementos de esta vía conducen
a fenotipos con dismorfismos faciales, observados en
la holoprosencefalia, el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, el
de Gorlin, el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig,
el síndrome de Pallister-Hall y el de Rubinstein-Taybi, que
se producen por mutaciones en SHH, delta-7-reductasa
de esterol, Patched 1, GLI3, GLI3 y CBP, respectivamente.
medioambientales o teratógenos) forman parte de las vías de
transducción de señales conservadas, factores de transcripción o
proteínas reguladoras necesarias para algunos puntos clave del
desarrollo. Debemos considerar las malformaciones como errores
congénitos del desarrollo. Al considerar las malformaciones como
alteraciones de vías del desarrollo importantes, existe un marco
molecular para comprender los defectos al nacer.
MODELO DE LA VÍA DE SONIC HEDGEHOG (SHH) La vía de SHH es
importante para el desarrollo durante la embriogénesis porque
induce la proliferación controlada en una forma específica para el
tejido pertinente; la desorganización de etapas específicas de esta vía
conduce a una variedad de trastornos del desarrollo y malformaciones relacionadas (v. fig. 102-1). La activación de esta vía
en el adulto produce una proliferación patológica y cáncer. La vía
SHH transduce una señal externa en forma de ligando en cambios en
la transcripción génica al unir el ligando a receptores celulares
específicos. El SHH es un ligando que se expresa en el embrión en
muchas áreas importantes para el desarrollo del cerebro, cara,
extremidades e intestino. Las mutaciones esporádicas y heredadas
causan holoprosencefalia (v. fig. 102-1), un defecto grave y variable de la línea media con fenotipos que oscilan desde un incisivo maxilar único con hipotelorismo hasta ciclopia. Mediante escisión proteolítica, el SHH se transforma a una forma activa de
N-terminal que después se modifica con la adición de colesterol.
Los defectos en la biosíntesis del colesterol, sobre todo el gen de la
delta-7-reductasa de esterol, dan lugar al síndrome de Smith-LemliOpitz (SLOS; v. fig. 102-1). El SLOS se asocia también con
holoprosencefalia. La forma activa y modificada del SHH se une
a su receptor transmembrana, Patched (PTCH); existen dos
miembros de la familia, PTCH-1 y PTCH-2. La unión de SHH
a PTCH inhibe la actividad de la proteína transmembrana
Smoothened (SMOH) cuya acción es inhibir los objetivos situados
corriente abajo en la vía del SHH, la familia GLI de factores de la
transcripción. De esta forma, la inhibición de SMOH por PTCH
causa una activación de GLI1, GLI2 y GLI3, lo que produce una
alteración de la transcripción de los objetivos de GLI. Las
mutaciones somáticas inhibidoras en PTCH-1 y PTCH-2 actúan
como supresores tumorales, mientras que las mutaciones activadoras en SMOH funcionan como oncogenes, sobre todo en los
carcinomas basocelulares y los meduloblastomas. Las mutaciones
inhibidoras de la línea germinal en PTCH-1 dan lugar al síndrome
de Gorlin (v. fig. 102-1), un trastorno autosómico dominante caracterizado por rasgos dismórficos (metacarpianos cortos, defectos
costales, cara ancha y anomalías dentales), nevus de células
basales que sufren transformación maligna y un mayor riesgo de
cánceres como rabdomiosarcoma y meduloblastoma. En varios
tumores como glioblastoma, osteosarcoma, rabdomiosarcoma y
linfomas de células B se ha encontrado una amplificación de GLI1,
mientras que en el síndrome de cefalopolisindactilia de Greig
(GCPS), el síndrome de Pallister-Hall (PHS) y en la polidactilia postaxial tipo A (y A/B) y en la polidactilia preaxial tipo IV (v. fig. 102-1)
se han observado mutaciones o alteraciones en GLI3. El GCPS
consiste en hipertelorismo, sindactilia, polidactilia preaxial, pulgares
y dedos gordos anchos. El PHS es un trastorno autosómico dominante
caracterizado por polidactilia postaxial, sindactilia, hamartomas
hipotalámicos, ano imperforado y, en ocasiones, holoprosencefalia.
Capítulo 102 Dismorfología & e102-5
[(Figura_2)TD$IG]
[(Figura_3)TD$IG]
Figura 102-3 Secuencia de deformidad por presentación de nalgas.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Figura 102-2 Deformidades por compresión uterina. (De Kliegman RM, Jenson HB,
Marcdante KJ y cols., editores: Nelson essentials of pediatrics, 5.a ed., Filadelfia, 2005,
Saunders.).
El GLI3 se une a la CBP, la proteína haploinsuficiente en el síndrome
de Rubinstein-Taybi. Los trastornos que se deben a mutaciones de
los genes que actúan juntos en una vía de desarrollo genética suelen
tener manifestaciones clínicas parcialmente solapadas. Estas manifestaciones solapadas se deben a los dominios de expresión de SHH
que son importantes para el desarrollo del encéfalo, de la cara, de
las extremidades y del intestino en el embrión. Los defectos cerebrales
se encuentran en la holoprosencefalia, el SLOS y el PHS. Las
anomalías faciales se observan en la holoprosencefalia, el síndrome
de Gorlin, el GCPS y el PHS. Los defectos de las extremidades se
ven en el SLOS, el síndrome de Gorlin, el GCPS, el PHS y los
síndromes con polidactilia. La sobreexpresión o las mutaciones
activadoras de la vía del SHH conducen a la aparición de cáncer,
como el carcinoma basocelular, el meduloblastoma, el glioblastoma y
el rabdomiosarcoma.
Se ha demostrado que la vía del SHH interacciona con el cilio
primario, y que dicha interacción resulta esencial para transducir la
señal extracelular del SHH a través de la maquinaria nuclear. De
hecho, se sabe que numerosos trastornos como el síndrome de
Bardet-Biedl, el síndrome orofacial-digital de tipo 1 y el síndrome
de Joubert se deben a mutaciones en genes que actúan en el cilio
primario. Estos trastornos muestran un fenotipo solapado con
otros fenotipos ya descritos, confirmando otra vez que las perturbaciones de la vías del desarrollo conservadas dan lugar a fenotipos
solapados.
Desequilibrios cromosómicos
Se sabe desde hace más de 50 años que los desequilibrios genómicos
que se deben a una copia adicional de un cromosoma humano
entero pueden dar lugar a un síndrome característico y reconocible.
Como ya se ha comentado previamente, una copia adicional del
cromosoma 21 da origen al síndrome de Down (cap. 76); la pérdida
de uno de los dos cromosomas X da origen al síndrome de Turner
(v. en el cap. 76 la descripción de los síndromes con desequilibrios
de un cromosoma entero). Gracias a las técnicas citogenéticas de
mayor resolución y a la estandarización de la identificación
cromosómica con preparados cromosómicos ha sido posible identificar deleciones y duplicaciones subcromosómicas. Se identificó
una serie de deleciones y duplicaciones recurrentes que daban lugar
a síndromes característicos y reconocibles (cap. 76, tabla 76-12),
como el síndrome de Williams (deleción de 7q11.23), el síndrome
de Miller-Dieker (deleción de 17p13.3), el síndrome de SmithMagenis (deleción de 17p11.2) y el síndrome velocardiofacial/
DiGeorge (deleción de 22q11.2). El análisis HGC (o determinación del genotipo basado en el polimorfismo de un solo nucleótido [SNP] con detección de dosis) ha permitido el descubrimiento de microdeleciones y microduplicaciones más pequeñas
asociadas a varios defectos del nacimiento, retraso mental y trastornos neuropsiquiátricos. La sensibilidad y la especificidad del
análisis HGC está convirtiendo a este método en la técnica de
elección para la evaluación inicial del niño con anomalías
congénitas múltiples y/o retraso mental; no obstante, es importante
señalar que todos los individuos conllevan docenas de microdeleciones y microduplicaciones como variantes de la normalidad. Por
tanto, es importante examinar cualquiera de estos hallazgos en los
niños con defectos del nacimiento con bases de datos de las variantes normales detectadas en individuos con dichos defectos al nacer.
El análisis HGC es el método preferido para detectar posibles
anomalías genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples
y/o retraso mental.
ESTUDIO DEL NIÑO DISMÓRFICO
Los principios sobre la etiología ya comentados permiten un enfoque diagnóstico integral y lógico del niño dismórfico. La anamnesis
y la exploración física derivan directamente de los factores
etiológicos y relacionan la evaluación médica con la biología del
desarrollo del ser humano. Una manera de estudiar al niño
dismórfico es el enfoque del reconocimiento del patrón, donde se
e102-6 & Parte XII El feto y el recién nacido
[(Figura_4)TD$IG]
Figura 102-4 A, Secuencia de desestructuración
por bridas amnióticas. B, Las bridas que comprimen
el tobillo dan lugar a deformidades y amputaciones. (De Jones KJ: Smith’s recognizable patterns
of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006,
Saunders.).
comparan las manifestaciones del paciente frente a un conocimiento
enorme y memorizado (o almacenado en el ordenador) de los trastornos pleiotrópicos del ser humano. Aunque este enfoque es adecuado para un número pequeño de expertos en dismorfología, los
médicos que no son especialistas en este campo pueden usar el
enfoque sistemático del mecanismo genético. Gracias a la recogida
y el análisis de los datos clínicos, el pediatra general puede diagnosticar al paciente en casos sencillos o iniciar la derivación a un
experto adecuado.
Exploración física
Anamnesis
La exploración física es fundamental para establecer el diagnóstico
de un síndrome dismórfico. El elemento esencial de la evaluación es
la valoración objetiva de la estructura del niño. El médico debe
catalogar de manera organizada y sistemática el tamaño y la estructura de las diferentes partes del organismo. La familiaridad con la
nomenclatura de los signos dismórficos (tabla 102-4) es de gran
utilidad. El tamaño y la forma de la cabeza son importantes, ya que
muchos niños con síndrome de Down presentan una microcefalia y
una braquicefalia leves (acortamiento de la medida anteroposterior
del cráneo). La posición y forma de los ojos son signos útiles para
muchos trastornos. Existen varias normas de referencia para comparar las medidas físicas pediátricas (distancia interpupilar).
También es útil establecer categorías para las anomalías como
defectos «mayores» y «menores». Los primeros son los que causan
disfunción (ausencia de un dedo) o requieren corrección quirúrgica
(polidactilia), y los menores no alteran la función ni requieren
corrección quirúrgica (sindactilia cutánea leve) (tabla 102-5; fig.
102-5). Al catalogar cada parámetro físico disponible, el médico
puede reconocer el diagnóstico o, al menos, tener información suficiente para mantener una conversación inteligente sobre el paciente
con el experto.
La anamnesis de un niño con defectos al nacer abarca a varios
elementos que se relacionan con los factores etiológicos. El primero
es el árbol genealógico o los antecedentes familiares para valorar el
patrón hereditario del trastorno o su ausencia. Para los trastornos
que siguen patrones hereditarios mendelianos simples, el reconocimiento de este patrón puede ser fundamental para acotar el
diagnóstico diferencial. Muchos de los defectos frecuentes al nacer
tienen contribuciones genéticas complejas como la hendidura palatina y la espina bífida aisladas. La detección de un familiar cercano
(o el feto de un familiar cercano) afectado por un defecto del nacimiento similar al del niño estudiado puede ser bastante útil. Basta
con elaborar un árbol de tres generaciones para este fin (cap. 75).
La historia perinatal es un componente esencial (cap. 88.1) de la
anamnesis. Se debe incluir el historial reproductivo de la madre (útil
para detectar abortos recurrentes que pueden ser un signo de un
trastorno cromosómico familiar), factores que puedan relacionarse con deformidades o desestructuraciones (oligohidramnios) y
exposición materna a fármacos o productos químicos teratógenos
(el mercurio de metilo, la isotretinoína y el etanol son causas potenciales de microcefalia). Aunque la detección de teratógenos conocidos es una parte importante de la anamnesis, es imprescindible
saber que son muchos más los agentes considerados teratógenos
que los confirmados como tales. Se aconseja a los médicos que
consulten a los expertos en teratología y fuentes de información especializada como Teris (http://depts.washington.edu/terisweb/teris/)
para analizar los teratógenos potenciales específicos.
Un componente final de la anamnesis que suele ser útil es la
evolución natural del fenotipo. Los síndromes malformativos causados por aneuploidía o aneusomía cromosómica y los síndromes
pleiotrópicos monogénicos suelen ser estacionarios. Aunque los
pacientes pueden desarrollar complicaciones con el tiempo, el fenotipo no evoluciona. Por el contrario, los trastornos que causan
características dismórficas secundarias a alteraciones metabólicas
(síndrome de Hunter, síndrome de Sanfillipo) son leves o pasan
desapercibidos al nacer el niño y evolucionan implacablemente,
produciendo un deterioro del paciente con el paso del tiempo.
Estudios con técnicas de Imagen
Los estudios con técnicas de imagen pueden resultar esenciales para
el diagnóstico de un trastorno dismórfico. Si se observa una talla
baja o desproporcionada (tronco largo y extremidades cortas) debe
[(Figura_5)TD$IG]
Figura 102-5 Frecuencia de malformaciones mayores con respecto al número de anomalías
menores detectadas en un recién nacido concreto. (De Jones KJ: Smith’s recognizable
patterns of human malformation, 6.a ed., Filadelfia, 2006, Saunders.).
Capítulo 102 Dismorfología & e102-7
Tabla 102-4 DEFINICIONES DE SIGNOS CLÍNICOS FRECUENTES DE SÍNDROMES DISMÓRFICOS
SIGNO
Braquicefalia
Braquidactilia
Camptodactilia
Clinodactilia
Escafocefalia
Escroto en «chal»
Fisuras palpebrales cortas
Hipertelorismo ocular
Hipoplasia ungueal
Manchas de Brushfield
Melia
Orejas de implantación baja
Pico de viuda
Plagiocefalia
Polidactilia postaxial
Polidactilia preaxial
Rafes palatinos lateral prominentes
Remolino de pelo sobre la zona parietal posterior
Sindactilia
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Sinofridia
Telecanto
DEFINICIÓN
Acortamiento de la forma de la cabeza de delante hacia atrás a lo largo del plano sagital; el cráneo es más redondo
de lo habitual
Dedos cortos
Flexión permanente de uno o más dedos de la mano asociada a falta del pliegue de la falange proximal que indica la
ausencia de movimiento del dedo desde antes de la octava semana de gestación
Curvamiento medial o lateral de los dedos de la mano (generalmente hace referencia al 5.° dedo)
Alargamiento de la cabeza desde delante hacia atrás en el plano sagital; la mayor parte de los cráneos normales son
escafocéfalos
La piel del escroto se une alrededor de la cara superior del pene y representa un trastorno leve de la migración completa
de los pliegues labioescrotales
Acortamiento de la distancia horizontal del ojo medida desde el ángulo palpebral interno al externo
Aumento de la distancia entre las pupilas de ambos ojos
Uña inusualmente pequeña en un dedo
Anillos con puntos blancos situados a dos tercios de distancia de la periferia del iris
Sufijo que significa «miembro» (p. ej., amelia: falta de un miembro; braquimelia: miembro corto)
Hace referencia a la situación en la que el hélix se une al cráneo por debajo de un plano horizontal que es una extensión de
la línea que atraviesa los dos ángulos palpebrales internos del ojo
Proyección hacia delante del pelo del cuero cabelludo, en forma de V en la línea media de la región frontal. Representa una
intersección en la parte superior de la frente de los campos bilaterales en los que hay supresión de crecimiento de pelo
periocular. Suele producirse porque los campos están muy separados, como en el hipertelorismo ocular
Asimetría de la forma de la cabeza en los planos sagital o coronal; puede deberse a asimetría en el cierre de la sutura o en el
crecimiento del cerebro
Dedo extra en la cara lateral de la mano o el pie
Dedo extra en la cara medial de la mano o el pie
Crecimiento excesivo relativo de los rafes palatinos laterales debido a una menor fuerza ejercida por la lengua sobre el
paladar duro
En el 95% de los casos, un único remolino se localiza hacia la derecha o izquierda de la línea media y a unos 2 cm por
delante de la fontanela parietal posterior. El remolino representa el punto en el que la piel de la parte posterior del cuero
cabelludo fue sometida a gran presión durante el crecimiento del cerebro entre las semanas 10 y 16 del desarrollo fetal.
Una posición anómala del remolino refleja un defecto precoz en el desarrollo del cerebro
Separación incompleta de los dedos de las manos y pies. Lo más frecuente es que ocurra entre el tercer y cuarto dedo de la
mano y entre el segundo y tercer dedo del pie
Cejas que se juntan en la línea media
Desplazamiento externo del ángulo palpebral interno del ojo. La distancia entre los ángulos palpebrales internos está
aumentada, pero la distancia entre las pupilas es normal
realizarse una exploración de todo el esqueleto, ya que puede
aportar muchas anomalías que pueden utilizarse para acotar el
diagnóstico diferencial. En los casos en los que se detectan signos
o síntomas neurológicos patológicos está indicado un estudio con
técnicas de imagen del sistema nervioso central. Algunos niños con
microcefalia pueden presentar migración cortical anómala (lisencefalia), que acota de forma notable el diagnóstico diferencial de
microcefalia. Otros estudios como la ecocardiografía y la
ecografía renal pueden servir para identificar malformaciones
mayores o menores adicionales.
Pruebas de laboratorio
La evaluación con pruebas de laboratorio del niño dismórfico es útil
pero compleja. La citogenética con cariotipo de leucocitos
periféricos con tinción de Giemsa (o análisis cromosómico) ha sido
la prueba de referencia y se ha llevado a cabo en la mayoría de los
estudios de los niños dismórficos (tabla 102-6). El análisis HGC y el
genotipo del SNP con variación en el número de copia (detección de
dosis) son los métodos más sensibles para detectar alteraciones
genómicas asociadas a anomalías congénitas múltiples. Una razón
práctica para solicitar estudios citogenéticos en la fase inicial del
diagnóstico es que el proceso diagnóstico tarda normalmente unos
7-12 días hasta que se obtienen resultados. Aunque el análisis del
cariotipo estándar sigue siendo el método empleado para la
evaluación inicial en los defectos presentes en el nacimiento, deben
considerarse otras pruebas citogenéticas complementarias para
evaluar los defectos cromosómicos. Como muchas anomalías
cromosómicas incluyen la desorganización de los terminales
(telómeros) cromosómicos, los ensayos deben detectar pequeñas
(submicroscópicas) duplicaciones o deleciones de los terminales
cromosómicos. Estas pruebas están disponibles en la clínica y deben
tenerse en cuenta si el análisis cromosómico estándar es negativo y
han sido reemplazadas por métodos más sensibles como el análisis
HGC y la tipificación basada en el SNP.
Para muchos trastornos se dispone de pruebas moleculares para
detectar mutaciones que causan síndromes de anomalías del desarrollo pleiotrópico. No obstante, en la mayoría de los casos esas
pruebas no deben realizarse como pruebas de cribado, sino solicitarse después de acotar bien el diagnóstico diferencial. Puede
resultar factible establecer la secuenciación de ADN genómico de
alto rendimiento como herramienta diagnóstica, pero el diagnóstico molecular no se usa con fines de cribado diagnóstico.
Históricamente, los trastornos metabólicos y dismórficos se consideraban clases distintas de la enfermedad. Sin embargo, como
ocurre en el caso del SLOS, las anomalías metabólicas del feto
pueden causar malformaciones. Debe realizarse un estudio
metabólico general, a menos que el diagnóstico diferencial conduzca al médico a sospechar una enfermedad no metabólica.
Diagnóstico
El médico que realiza la exploración debe recoger la información
siguiente: árbol genealógico, historial perinatal y pediátrica (en caso
de niños mayores) y debe tener una visión de la evolución natural
del trastorno. En ese punto, el médico ha explorado al niño, ha
e102-8 & Parte XII El feto y el recién nacido
Tabla 102-5 ANOMALÍAS MENORES Y VARIANTES FENOTÍPICAS*
Tabla 102-6 INDICACIONES CLÍNICAS PARA EL ANÁLISIS DEL CARIOTIPO*
CRANEOFACIALES
Fontanela grande
Puente nasal plano o bajo
Nariz en silla de montar, girada hacia arriba
Micrognatia leve
Aplasia cutánea del cuero cabelludo
OCULARES
Pliegues internos del epicanto
Telecanto
Fisuras palpebrales diagonales
Hipertelorismo
Manchas de Brushfield
AUDITIVAS
Pérdida del pliegue del hélix
Pabellón auricular rotado hacia atrás
Zona preauricular con o sin piel auricular
Orejas pequeñas
Surco o seno preauricular
Pliegue del hélix
Tubérculo de Darwin
Oreja arrugada
Tamaños asimétricos de las orejas
Orejas de implantación baja
CUTÁNEAS
Hoyuelos sobre los huesos
Hemangiomas capilares (cara, parte posterior del cuello)
Manchas mongoloides (afroamericanos, asiáticos)
Hoyuelo sacro
Nevus pigmentados
Piel redundante
Piel marmórea
MANOS
Pliegues simiescos
Pliegues palmares superiores
Clinodactilia del quinto dedo
Hiperextensibilidad de los pulgares
Pliegue de flexión único del quinto dedo (hipoplasia de la falange media)
Sindactilia cutánea parcial
Polidactilia
Pulgar corto y ancho
Uñas estrechas e hiperconvexas
Uñas hipoplásicas
Camptodactilia
Cuarto dedo corto
PIES
Sindactilia parcial del segundo y tercer dedo
Longitud asimétrica de los dedos
Clinodactilia del segundo dedo
Dedos montados
Hipoplasia ungueal
Espacio amplio entre el dedo gordo y el segundo dedo
Profundo pliegue plantar entre el dedo gordo y el segundo dedo
OTRAS
Pie calcaneovalgo leve
Hidrocele
Escroto en chal
Hipospadias
Hipoplasia de los labios mayores
Al menos una malformación mayor y dos menores
Al menos dos malformaciones mayores
Retraso del desarrollo o del crecimiento con dos o más anomalías mayores o
menores
*Alrededor del 15% de los recién nacidos tiene una anomalía menor, el 0,8% tiene dos anomalías
menores y el 0,5% tiene tres. Si se observan dos anomalías menores, la probabilidad de un
síndrome subyacente o de una anomalía mayor (cardiopatía congénita, renal, del sistema
nervioso central, de las extremidades) es cinco veces mayor que en la población general. Si
existen tres anomalías menores, la probabilidad de que haya una mayor es del 20-30%.
De Kliegman RM, Greenbaum LA, Lye PS: Practical strategies in pediatric diagnosis and therapy,
2.a ed., Filadelfia, Elsevier Saunders, 2004.
identificado las características físicas anormales, ha obtenido los
estudios de imagen adecuados y dispone de las primeras
interpretaciones.
El médico debe organizar entonces la información según su
especificidad en posibles procesos fisiopatológicos del desarrollo.
*Nota: son recomendaciones y la prudencia indica el uso del análisis cromosómico en casos que no
cumplen estas indicaciones generales. Estas normas son para situaciones en las que es muy
recomendable realizar el análisis.
La valoración de la especificidad debe ser la más sencilla. Si el niño
tiene un conducto arterioso persistente, un retraso del crecimiento
leve, una microcefalia leve y holoprosencefalia (hallazgo en la RM
de incapacidad de lateralizar el prosencéfalo), micropene y ptosis se
puede dar prioridad a estos signos. El conducto arterioso persistente, la ptosis, el retraso del crecimiento leve y la microcefalia leve
son signos inespecíficos (están presentes en muchos trastornos y a
menudo aparecen como características aisladas que no forman
parte de un síndrome), mientras que la holoprosencefalia y el
micropene están presentes en muy pocos síndromes y no son nunca
variables normales. Al detectarlos, el médico puede buscar trastornos que se acompañen de estos dos signos, bien manualmente buscando las características en el índice de un libro de texto como el
Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, bien
mediante una base de datos informatizada como la base de datos
de dismorfología de Winter-Baraitser (http://www.lmdatabases.
com/about_lmd.html). La búsqueda de trastornos con ambos signos da lugar a una lista corta de tan sólo 21 trastornos. Uno de ellos
es el SLOS. La identificación de este posible diagnóstico hace que el
médico vuelva a la cabecera del paciente, se dé cuenta de que
muchas de las características inespecíficas del niño son frecuentes
en el SLOS y realice una tentativa diagnóstica preliminar de este
trastorno. Aunque la holoprosencefalia es una manifestación poco
característica del SLOS, tiene sentido dada la relación patogénica
entre el gen Sonic hedgehog y la biosíntesis de colesterol. Como este
trastorno se debe a mutaciones en el gen de la delta-7-reductasa de
esterol y se asocia a grandes cantidades de 7-deshidrocolesterol, el
pediatra puede iniciar una consulta con el genetista clínico sobre un
posible SLOS. Entonces el experto confirmará el diagnóstico y se
empezará el proceso de identificación de un laboratorio para
comprobarlo.
Tratamiento y consejo genético
El tratamiento del paciente y el consejo genético son aspectos esenciales del estudio del paciente dismórfico. Los niños con síndrome
de Down tienen una incidencia alta de hipotiroidismo y los niños
con acondroplasia de contractura de la unión cervicomedular. En
este punto reside uno de los muchos beneficios del diagnóstico
precoz y preciso, porque el seguimiento previo y la monitorización médica de pacientes con riesgos específicos de determinados
síndromes pueden prolongar y mejorar su calidad de vida. Cuando
se realiza un diagnóstico, el médico puede consultar la información
publicada acerca de la evolución natural y el tratamiento de algunos
síndromes especiales en artículos, libros de referencia de genética y,
en el caso de los trastornos más comunes, en libros de pediatría
generales.
El segundo beneficio importante del diagnóstico preciso es que
aporta información para calcular el riesgo de recurrencia. Es posible
que los trastornos genéticos puedan causar efectos directos en un
solo miembro de la familia, pero el diagnóstico de la enfermedad
tiene consecuencias para toda ella. Uno o ambos progenitores pueden ser portadores; los hermanos pueden ser portadores o pueden
querer saber si tienen riesgo cuando lleguen a su edad fértil. La
previsión del riesgo de recurrencia es un aspecto del consejo
genético que debe formar parte de todas las evaluaciones de las
familias afectadas por un defecto genético al nacer u otros trastornos hereditarios (cap. 72).
A medida que mejore nuestro conocimiento sobre la fisiopatología subyacente de los trastornos genéticos, y en particular de las vías del desarrollo que están desorganizadas por genes
Capítulo 102 Dismorfología & e102-9
mutantes, será probable identificar dianas terapéuticas potenciales
susceptibles de intervención farmacológica. Una vez ideadas estas
terapias potenciales, la delineación precisa del síndrome responsable para las anomalías congénitas múltiples mostradas por un individuo conducirá a la instauración de la intervención adecuada para
modular los síntomas, o incluso para aminorar aspectos del fenotipo.
© ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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