Download Segundas neoplasias en tumores de vías

Carbondl, J.; D. Cánovas y F. Tolosa: Anales O.R.L. Iber.-Amer. XXI, 6:603-613 (1994)
616.328-006
SERVICIO DE O.R.L., HOSPITAL SON DURETA. PALMA DE MALLORCA. JEFE
DE SERVICIO Dr. MANUEL BERNAL SPREKELSEN
SEGUNDAS NEOPLASIAS EN TUMORES DE VÍAS
AERODIGESTIVAS ALTAS
Dres. JAIME CARBONELL CAS ASUS*; DIEGO CÁNOVAS
LLORENS** y FERNANDO TOLOSA CABANI***
Actualmente se acepta que una persona que ha padecido un
proceso neoplásico presenta un riesgo superior a padecer una
nueva neoplasia, ya sea en la misma zona o en otra alejada de la
primera, y de forma sincrónica o metacrónica.
Se han realizado múltiples estudios para establecer y cuantificar el riesgo de un paciente oncológico a desarrollar una nueva
neoplasia, así como para determinar los factores de riesgo que
condicionarían la aparición de la segunda neoplasia.
Uno de los puntos que más ha centrado la atención es la
posibilidad de que las medidas terapéuticas utilizadas con la
primera neoplasia pudiesen condicionar o influir en la aparición
de la segunda (Ej. radioterapia, quimioterapia), lo que debe plantearnos una serie de cuestiones a tener en cuenta al seleccionar
las medidas terapéuticas y a la hora de explicar al paciente y sus
familiares los riesgos y beneficios potenciales de las distintas
medidas terapéuticas.
* Médico residente
** Médico adjunto
*** Jefe de sección, ex-jefe de Servicio
Recibido en la Redacción el 2-IX-1993.
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JAIME CARBONELL CASASÚS et al.
FACTORES PREDISPONENTES
Respecto a neoplasias de cabeza y cuello, deben tenerse en
cuenta unos factores anatómicos, histológicos y de exposición
común a agentes carcinogénicos que contribuyen a aclarar los
mecanismos por los que pueden producirse varios procesos
neoplásicos, a distintos niveles, de forma simultánea o diferida.
En la oncogénesis, hay una serie de factores que pueden influir en la aparición y evolución de un proceso neoplásico, como
son: sexo, edad, factores genéticos, inmunitarios, inmunidad
tisular específica (1), exposición a otros carcinógenos, etc. En
caso de exposición a radiaciones ionizantes, deberá establecerse la dosis total, el patrón de aplicación, la distribución de la
dosis y el tipo de radiaciones, ya que influyen sobre la capacidad terapéutica y oncogénica de las radiaciones.
Sexo
Las segundas neoplasias presentan una distribución similar
a la de las primeras (2, 3). Existen una serie de estudios que han
registrado variaciones, en función del sexo, en la incidencia de
algunas segundas neoplasias. Así, OLSEN (4) encontró que el
riesgo de padecer una segunda neoplasia en pacientes con cáncer de pulmón era mayor en las mujeres; este hallazgo también
es comentado por BoiCE y FRAUMENI (5).
Respecto al cáncer de laringe, existe un marcado predominio
masculino, pero este patrón no es válido para las segundas neoplasias
de cabeza y cuello, ya que en la mayoría de trabajos publicados las
diferencias entre los riesgos relativos no eran estadísticamente significativos y podían atribuirse a errores de método.
Edad
Es un factor crucial respecto a la oncogénesis en los mamíferos (6). La incidencia de la mayoría de los tumores aumenta
con la edad (7, 8).
En la incidencia de las segundas neoplasias también se acepta
esta posibilidad (3), teniendo en cuenta que cuanto mayor sea la
edad del paciente, menor será su expectativa de vida y puede
«no tener tiempo» de desarrollar la segunda neoplasia, lo cual
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puede inducirnos erróneamente a pensar que la incidencia de
segundas neoplasias es mayor en las edades medias de la vida.
Factores genéticos
Algunas neoplasias vienen condicionadas por la constitución genética del individuo (9, 10), que hereda la enfermedad
(retinoblastoma, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, etc.), o la susceptibilidad de padecer determinados cánceres (xeroderma pigmentosum, neurofibromatosis, Sd. de Fanconi,
Sd. de Bloom, Sd. de Louis-Barr, etc.).
La detección de uno de estos síndromes debe alertarnos sobre la posibilidad de otros procesos neoplásicos simultáneos o
diferidos en el mismo paciente, y la posible afección de algún
familiar directo por el mismo síndrome.
Factores inmunitarios
Existen datos experimentales y clínicos que apoyan lo que
se ha dado en llamar la «Teoría de la vigilancia inmunológica»
(11), según la cual, en el individuo sano, se producirían constantes mutaciones, las cuales producirían la transformación
neoplásica de la célula. En un individuo inmunocompetente, el
sistema inmunitario (mediante las células Natural Killer) detectaría y destruiría estas células, eliminando el proceso neoplásico
o manteniéndolo asintomático.
Algunos de los argumentos esgrimidos a favor de esta teoría
son la incidencia del cáncer de próstata, que es mucho mayor si
incluimos los casos asintomáticos diagnosticados por necropsia
(12) y el hecho que, en individuos inmunocomprometidos, aumenta de forma notable la incidencia de determinadas neoplasias
de estirpe linfoide (13, 14, 15, 16).
Factores de sensibilidad tisular específica
La sensibilidad de los tejidos frente a la acción de los agentes
carcinogénicos es fundamental cuando se habla de neoplasias
múltiples o de segundas neoplasias. MODAN, MARX, BAIDAT,
STEINTTZ y LEVIN (1974) realizaron un estudio basado en el seguimiento de 16.473 jóvenes sometidos a irradiación del cuero
cabelludo (a dosis de 75-100 Kv) entre 1949 y 1960 para el trata-
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miento de Tinca capitis, apreciando una mayor incidencia de
neoplasias de cabeza y cuello (17). El incremento más significativo fue para los tumores cerebrales (meningiomas fundamentalmente), parotídeos y tiroideos, mientras que el aumento de casos
de leucemia fue pequeño y estadísticamente no significativo.
Tras radioterapia, los tumores secundarios más frecuentes
son los desarrollados a partir del tejido conectivo (18).
Algunos autores (1, 19, 20, 21, 22, 23) apuntan la posibilidad de que la mucosa presente diferentes susceptibilidades a la
oncogénesis primaria y secundaria en función de su localización. BERG, SCHOTTENFELD y RITTER (1969) (1) encontraron
que la mucosa de las mejillas y encías compartía su susceptibilidad oncológica con la del resto de la boca, pero no con la del
esófago o la de la laringe extrínseca.
Carcinógenos
La asociación entre la exposición a determinadas sustancias
y la aparición de determinadas neoplasias en la parte alta de las
vías aerodigestivas ha sido objeto de estudio y, en algunos casos, de controversia (tabaco, alcohol) (24, 25, 26, 27).
La exposición simultánea a varios agentes carcinógenos puede, por sinergia, potenciar la oncogenicidad (Ej: tabaco y alcohol) (28).
Dada la configuración anatómica de la parte alta de las vías
aerodigestivas y la naturaleza de los agentes carcinogénicos, nos
hallamos ante grandes superficies mucosas sometidas a un estímulo oncogénico. Es aceptable pensar que, si hay más de una
lesión, no todas estén en la misma fase de evolución, pudiendo
encontrar zonas con franca carcinomatosis junto a otras con carcinoma in situ o displasias de grado variable. Cada una de estas
lesiones preneoplásicas puede involucionar o evolucionar a carcinoma, ya sea simultáneamente con la neoplasia primaria o de
forma diferida.
La aparición de múltiples neoplasias primarias y de segundas neoplasias en la parte alta de las vías aerodigestivas señala
la existencia de una susceptibilidad general del epitelio, la cual
puede saltar barreras anatómicas (1), como sugiere la asociación de neoplasias de vías aerodigestivas altas y neoplasias de
colon (29, 30), páncreas (31, 32, 33) o riñon (34, 35).
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La continuidad en la exposición al agente carcinogénico favorece tanto la evolución de las lesiones displásicas a neoplasia
como la aparición de otras neoplasias en regiones distantes con
similar susceptibilidad oncológica (36). La interrupción de la
exposición puede disminuir el riesgo de carcinogénesis (37).
Dentro de la gran variedad de carcinógenos conocidos, tienen gran importancia los medicamentos: dietilestilbestrol y
adenocarcinoma vaginal (38), dilantin y linfomas (39), arsénico
y cáncer cutáneo (49), melfalán y ciclofosfamida con leucemias
agudas (41), etc.
La posibilidad de que las medidas terapéuticas puedan influir en la aparición de una segunda neoplasia está siendo cada
vez más valorada a la hora de seleccionar un tratamiento. Determinadas pautas quimioterápicas (sobre todo en las que hay
agentes alquilantes) se asocian a la aparición de neoplasias,
leucemias fundamentalmente (42). Las radiaciones ionizantes
también deben considerarse como medidas terapéuticas con posibilidad de inducción carcinogénica.
Factores relacionados con la radioterapia
La exposición a radiaciones ionizantes puede inducir la
carcinogénesis (43), aunque estudios recientes sugieren que son
carcinógenos débiles (44).
El mecanismo por el cual las radiaciones ionizantes son capaces de inducir carcinogénesis probablemente no es único.
Teóricamente, pueden inducir cáncer por:
1) acciones directas sobre las células diana (lesiones nucleares) (45);
2) por acciones complejas sobre las células diana (creación
de radicales libres) (45);
3) acelerando un proceso neoplásico preexistente (46).
La capacidad oncogénica, y también la terapéutica, de las
radiaciones ionizantes dependen de:
1) Dosis total: Hasta hace poco se pensaba que la relación
entre la dosis total y el riesgo de inducción cancerosa era lineal
(18). Actualmente, para radiaciones de baja energía (LET; low
energy transfer) se ha comprobado que la malignización celular
es proporcional a la dosis total, hasta que la muerte celular
radioinducida reduce significativamente el número de células
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JAIME CARBONELL CASASUS et al.
con riesgo de degeneración neoplásica. De esta forma el riesgo
de degeneración neoplásica, por unidad de dosis, es mayor a
dosis bajas (47) y varía con diferentes cánceres (48). Por ejemplo, se han descrito cánceres de tiroides (49), mama (50) y
leucemias (51) tras irradiaciones de unos cientos cGy, mientras
que no se ha documentado un incremento de segundas neoplasias
tras irradiaciones masivas (más de 4500 cGy) en el tratamiento
de cánceres de cabeza y cuello (52), mama (53) o cérvix (54).
2) Distribución de la dosis: En teoría, el riesgo de
carcinogénesis debería aumentar a medida que aumenta el número de células irradiadas; sin embargo, no hay datos clínicos
que respalden este concepto (18). Además, la irradiación de grandes volúmenes (ej: enfermedad de Hodgkin) puede provocar
alteraciones inmunitarias que enmascaren aún más la responsabilidad directa de las radiaciones ionizantes.
3) Patrón de aplicación: Para radiaciones con bajo LET, el
fraccionamiento de las dosis puede reducir la incidencia de tumores radioinducidos en animales de laboratorio (46), aunque,
a dosis muy bajas, el riesgo de carcinogénesis aumenta (55).
Por otro lado, para radiaciones con alto LET, el fraccionamiento de las dosis y la prolongación del tratamiento pueden incrementar la carcinogénesis y acortar las expectativas de vida (6).
DISCUSIÓN
Actualmente, frente a una neoplasia primaria de cabeza o
cuello disponemos de un arsenal terapéutico constituido por cirugía, quimioterapia, radioterapia o combinaciones de ellos, que
se seleccionarán en función del estado evolutivo de la lesión
(TNM) y del estado general del paciente.
En estos pacientes caben una serie de consideraciones: a) Presentan una predisposición a la oncogénesis; b) Pueden presentar,
simultáneamente, lesiones preneoplásicas en distintos grados evolutivos (por la acción de los mismos carcinógenos) en lugares cercanos y/o distantes de la neoplasia primitiva, pero con sensibilidad tisular similar; c) El riesgo de carcinogénesis inducida por el
tratamiento de la neoplasia primaria es pequeño, pero real (18).
En las neoplasias de cabeza y cuello, la cirugía es la principal opción terapéutica, recurriéndose a la radioterapia y/o qui-
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mioterapia en los casos en que la extensión tumoral hace imposible una exéresis completa o cuando el estado general del paciente desaconseja una cirugía agresiva. En ambos casos, las
expectativas de vida se ven acortadas, por lo que la incidencia
de segundas neoplasias puede verse afectada, sobre todo teniendo
en cuenta que las neoplasias secundarias radioinducidas tienen
un período de latencia bastante largo: 15 años para Ca. de tiroides
(56), 25 para Ca. de piel (57), 24 para Ca. de cabeza y cuello
(58), excepto para las leucemias (menos de 10 años) (59). Esto
puede inducirnos a pensar, erróneamente, que la incidencia de
segundas neoplasias es mayor en las edades medias de la vida.
Según PARKER y ENSTROM (1986), la responsabilidad de
las medidas terapéuticas en la aparición de una neoplasia secundaria es difícil de determinar, teniendo en cuenta que tratamos con una población que presenta una mayor sensibilidad
oncogénica (en la que pueden aparecer segundas neoplasias por
otros motivos).
El tratamiento quirúrgico de las neoplasias de cabeza y cuello puede resultar muy mutilante, afectando la calidad de vida
del paciente, y presentar complicaciones derivadas de la técnica
quirúrgica o de la anestesia, que pueden tener repercusiones inmediatas y de difícil solución.
En los casos en que la cirugía no sea posible, la radioterapia
y/o la quimioterapia pueden conseguir remisiones de la lesión
primaria, que en algunos casos superan las expectativas de vida
del paciente, sin afectar excesivamente la calidad de vida. Además, no hay que olvidar que, salvo las leucemias, las neoplasias
radioinducidas responden relativamente bien al tratamiento (18).
CONCLUSIONES
Existe el riesgo de carcinogénesis inducida por el tratamiento
de la neoplasia primaria.
El riesgo de desarrollar una segunda neoplasia de cabeza y
cuello no varía significativamente en función del sexo ni del
tratamiento original (cirugía vs radioterapia y/o quimioterapia).
La localización de la neoplasia primitiva influye sobre el
riesgo de desarrollar una segunda neoplasia y sobre su localización.
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JAIME CARBONELL CASASÚS et al.
Las radiaciones ionizantes son débiles carcinógenos y la
posibilidad de inducción neoplásica no debe ser un factor de
selección del tratamiento de la lesión primaria.
Los riesgos de carcinogénesis inducida por la radioterapia
y/o quimioterapia no son significativamente mayores que los de
muerte por problemas derivados de la técnica quirúrgica y la
anestesia.
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RESUME
SECUNDES NEOPLASIES DANS LES TUMEURS DES VOIES AÉRO-DIGESTIVES
HAUTES.
Les malades avec cáncer des voies respiratoires hautes ont un
majeur risque de développer une seconde néoplasie, synchronique ou
métachronique.
Dans l'article y sont analysées les causes possibles de ce majeur
risque, visant spécialement au role que les moyens thérapeutiques mise
en oeuvre dans le premier néoplasme puissent avoir dans l'ultérieure
apparition de la seconde néoplasie.
SEGUNDAS NEOPLASIAS Y TUMORES VÍAS AERODIGESTIVAS ALTAS
613
SUMMARY
SECOND NEOPLASIES IN UPPER RESPIRATORY AND DIGESTIVE TRACTS.
Patients enduring cáncer of the upper respiratory tract present
greater risk of developping a second neoplasm, either synchronous or
metasynchronously.
Possible causes of this major risk are studied, giving a special
attention to the role released for the treatment done in the primary
neoplasm, in the later appearance of the second one.
ZUSAMMENFASSUNG
ZWEITE NEOPLASIEN BEI TUMOREN DER OBEREN LUFT- UND VERDAUUNGSWEGE.
Die Patienten mit Krebs der oberen Luftwege haben ein hohes
Risiko, eine zweite Neoplasie synchronisch oder metachronisch zu
entwickeln.
Es werden die móglichen Ursachen dieses grosseren Risikos, und
besonders die Rolle, die die Behandlung der ersten Neoplasie bei der
spateren Entwicklung einer zweiten Neoplasie spielt, analysiert.
Dr. Jaime Carbonell Casasús
Carmen, 31, 5°, 1a
07003 Palma de Mallorca