Download Descargar el archivo PDF

AVANCES EN ONCOLOGÍA
Nuevos enfoques terapéuticos en oncología médica
Dr. Carlos Rojas G.
Dr. José Antonio Sola A.
Oncólogos médicos
QF Marion Chávez H.
Departamento de Oncología
Clinica Alemana, Facultad de Medicina Clinica Alemana,
Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile
Contacto: [email protected]
Cerca de 100 años pasaron desde que Paul Ehrlich, Premio Nobel
•
Se eligen o diseñan deliberadamente para que actúen en
de medicina en 1908, acuñó el término “bala mágica”, hasta su
sus blancos, mientras que muchas quimioterapias regulares
aplicación en la oncología a nivel molecular (1). Esto en gran parte
se identificaron porque destruyen células.
gracias al mayor conocimiento en los últimos años de las vías
•
Son con frecuencia citostáticas, más que citotóxicas.
de señalización celular relacionadas con el cáncer, asociado a
un desarrollo exponencial de terapias dirigidas a éstas(2). Los
Las “Terapias Target” son en la actualidad, el principal foco de
tratamientos contra blancos moleculares o “terapias Target”,
generación de nuevos fármacos oncológicos. Desde la aproba-
han tenido notables resultados, logrando en algunos casos
ción de trastuzumab en 1998 hasta hoy, hemos sido testigos de
aumentar la esperanza y calidad de vida. Estas nuevas terapias
nuevos fármacos y usos potenciales. Solo el año 2014 la Food
han llegado a complementar y en algunos casos a sustituir a los
and Drugs Adminstration (FDA) aprobó 10 nuevas indicaciones
tratamientos citotóxicos clásicos, activos en células de rápida
de estas terapias, mucho más que las aprobadas en otras im-
división como las células tumorales, mucosas y progenitores
portantes áreas de la medicina (5).
hemotopoyéticos, lo que explica en gran parte su toxicidad (3).
¿Pero qué entendemos por “Terapias Target”? Son fármacos
Las “Terapias Target”, se diferencian de la quimioterapia tradi-
capaces de interferir con procesos críticos para el adecuado cre-
cional por :
cimiento y supervivencia de la célula neoplásica, por ejemplo (4):
•
Actuar en blancos moleculares específicos que están aso-
•
Bloqueo de vías de estímulo endocrino
ciados con el cáncer, mientras que la mayoría de las qui-
•
inhibidores de transducción de señales
mioterapias tradicionales actúan en todas las células que
•
Moduladores de expresión de genes
se dividen con mayor rapidez, normales y neoplásicas.
•
inductores de apoptosis
(4)
149
LIBRO 2015 ONC.indd 149
25-11-15 12:35
C O N T A C T O
C I E N T Í F I C O
-
I N N O V A C I Ó N
O N C O L Ó g I C A
E N
C L Í N I C A
A L E m A N A
•
inhibidores de angiogénesis
VEGF: vía promotora de la angiogénesis, que es el desarrollo
•
Respuesta inmune antitumoral
de vasos de neoformación desde vasculatura preexistente. Sin
esto, el tumor no sería capaz de crecer más allá de 2 a 3 mm.
Dentro de las vías más importantes para la oncología médica
Por otra parte tiene un importante rol en la progresión y me-
en la actualidad podemos destacar:
tástasis en esta enfermedad. Puede bloquearse el ligando o
su receptor (7).
EGFR/HER2: es una familia de receptores de membrana cuya
sobreexpresión o sobreactivación contribuye a la proliferación,
MAPK: vía de señalización intracelular crítica tanto para la di-
invasión y migración de las células neoplásicas. EGFR también se
seminación, sobrevida celular y resistencia a terapias. Esta vía
expresa en células normales de piel y mucosas, lo que explica
es común para varias proteínas de membrana como las antes
en gran parte su toxicidad (rash cutáneo y diarrea)6
descritas (Figura 1)(8).
Figura 1.
150
LIBRO 2015 ONC.indd 150
25-11-15 12:35
Inhibidores de punto de control (Checkpoint Inhibitors): el sis-
droga: - momab (murino), -ximab (quimérico), -zumab (huma-
tema inmune juega un importante rol en controlar y erradicar
nizado), -mumab (humano).
el cáncer. Sin embargo, esta enfermedad cuenta con múltiples
mecanismos regulatorios negativos que evitan una respuesta
Los anticuerpos monoclonales ejercen su actividad antitumoral
inmune antitumoral efectiva. El mejor conocimiento de estos
de distintas maneras, siendo las más importantes: citotoxicidad
puntos de control, ha llevado al desarrollo de anticuerpos di-
celular dependiente de anticuerpos llevada a cabo por células
rigidos contra dos de éstos, CTLA-4 y PD-1/PD-L1, evitando así
natural killer o monocitos/macrófagos, citotoxicidad mediada por
el escape inmunológico, logrando muy interesantes resultados
complemento, alterando señales de transducción, bloqueando
en algunas patologías como el melanoma y cáncer de pulmón
el receptor de un factor de crecimiento (ej. EgFr) o mediante
por citar algunos ejemplos .
inmunoconjugados, que es el concepto de “bala mágica” llevado
(9)
a su máxima expresión, un anticuerpo monoclonal altamente
Tipos de “Terapias Target”
específico asociado a un agente citotóxico con el fin de ampli-
En general, son dos los grandes grupos de terapias dirigidas que
ficar la respuesta antitumoral en esa célula neoplásica en par-
cumplen el rol antes descrito. El primer grupo son los anticuer-
ticular, estos agentes pueden ser quimioterápicos, citoquinas,
pos monoclonales, moléculas de gran tamaño que se dirigen a
radioisotopos o toxinas
(10)
.
blancos propios de la membrana celular tumoral o a las células
peso molecular que tienen la capacidad de ingresar a la célula
Anticuerpos aprobados para su uso en tumores
sólidos según su blanco específico
por su pequeño tamaño y bloquear una vía específica a nivel
EGFR
intracelular .
Tanto cetuximab como panitumumab inhiben la señalización de
del sistema inmune y, el segundo grupo, moléculas de bajo
(4)
EGFR, en ausencia de mutaciones de RAS y RAF. Ambas drogas
Anticuerpos monoclonales
en este contexto han demostrado mejor sobrevida global y
Los anticuerpos son sintetizados por linfocitos B como respuesta
sobrevida libre de progresión en cáncer de colon metastásico,
a un antígeno específico. Estas inmunoglobulinas constan de
y son ampliamente utilizadas en este escenario
dos cadenas pesadas y dos livianas, unidas mediante puentes
además, está aprobado para cáncer de cabeza y cuello.
(11)
. Cetuximab
disulfuro formando una “Y”. En su porción más externa se encuentra la porción variable, que es la que reconoce y se une al
HER2
antígeno, siendo altamente específica lo que hace posible estas
Trastuzumab, aprobado para cáncer de mama HEr2 positivo
terapias. Los primeros anticuerpos desarrollados inoculando un
desde 1998 y posteriormente para cáncer gástrico en 2010. El
antígeno en ratones, llamados murinos, no fueron muy efecti-
estudio pivotal de esta droga en cáncer de mama metastásico
vos, gran parte por su alta inmunogenicidad que llevaba a un
junto a quimioterapia publicado el 2001, mostró una mejoría en
alto riesgo de reacciones de hipersensibilidad y al desarrollo
la sobrevida global en 25 meses, contra los 20 meses que mos-
de anticuerpos anti anticuerpos murinos que disminuían rápi-
tró la quimioterapia sola. Posteriormente, una serie de estudios
damente su efectividad. El desarrollo de la biotecnología, más
fase iii en etapas tempranas mostró beneficios en adyuvancia
específicamente la técnica del hibridoma, llevó a poder generar
y neoadyuvancia. En esta misma línea, pertuzumab inhibe la
anticuerpos más puros, quiméricos (65% humano), humanizados
hetero-dimerización de HEr2 con otros miembro de la familia
(95% humano) y completamente humanos (100% humano), lo
EgFr y T-Dm1, inmunoconjugado de trastuzumab con emtansina,
que logró disminuir estas complicaciones de sus antecesores.
también han demostrado beneficio en sobrevida en cáncer de
El tipo de anticuerpo se puede identificar según el sufijo de la
mama metastásico HEr2 positivo
(12)
.
151
LIBRO 2015 ONC.indd 151
25-11-15 12:35
C O N T A C T O
C I E N T Í F I C O
-
I N N O V A C I Ó N
O N C O L Ó g I C A
E N
C L Í N I C A
A L E m A N A
VEGF
y angiogénesis. La llegada de imatinib cambió la historia de
Bevacizumab es un anticuerpo que se une a VEGF evitando
enfermedades como la leucemia mieloide crónica
la unión de este con su receptor. Esta droga ha demostrado
marcando el inicio de una nueva forma de enfrentar el desa-
beneficios en sobrevida asociado a quimioterapia en cáncer de
fío de desarrollar nuevas drogas oncológicas, desde el modelo
colon, adenocarcinoma de pulmón y cáncer cérvico uterino me-
“empírico” tradicional usado para citotóxicos, hacia la búsqueda
tastásicos . También está aprobado su uso en cáncer de ovario
de blancos moleculares específicos en el tumor. Es el cáncer
y en glioblastoma recidivado. Ramucirumab está dirigido contra
de pulmón un excelente ejemplo de esto: Erlotinib, gefitinib y
el receptor de VEGF y ha mostrado actividad en segunda línea
afatinib han demostrado beneficio en mutaciones activantes de
de tratamiento para cáncer gástrico y pulmonar (14,15). Aflibercept,
EgFr, presentes en el 10 a 15% de los tumores pulmonares(20), y
una proteína de fusión recombinante que posee porciones de
crizotinib está aprobado para su uso en el 5% de tumores que
los receptores de VEgF humano 1 y 2 unidos a la porción Fc de
expresan el gen de fusión EmL4-ALK
13
(21)
(18)
y GiST
(19)
,
.
inmunoglobulina humana, también es capaz de atrapar VEGF,
otorgándole un potente efecto antiangiogénico. El estudio fase
Los iTKs tienen menor especificidad que los anticuerpos monoclona-
iii demostró la mejoría de la supervivencia en pacientes con
les, es decir, pueden tener más de un sitio de acción. un ejemplo de
cáncer de colon metastásico, incluso en quienes habían pre-
esta actividad inhibidora multikinasa es imatinib, capaz de bloquear
viamente recibido otro antiangiogénico como bevacizumab .
BCR-ABL en leucemia mieloide crónica, y los receptores tirosina ki-
(16)
nasa c-KiT y PDGFR en GiST (18,19). Drogas como sunitinib y sorafenib
Checkpoints inhibitors
dirigen actividad al receptor de VEGF, teniendo efecto también sobre
Han traído un resurgimiento del concepto de inmunoterapia con-
kinasas expresadas en células tumorales renales, estroma y células
tra el cáncer: Ipilimumab, un anticuerpo anti CTLA-4, receptor de
inflamatorias (PDgFr, rAF, rET, FLT3, entre otras) (22,23), lo que podría
membrana que inhibe la activación del linfocito T al interactuar
explicar las mayores tasas de respuesta en comparación con beva-
con la célula presentadora de antígeno, además de nivolumab
cizumab(23). igualmente ocurre con pazopanib y axitinib, aprobados
y pembrolizumab, anticuerpos anti PD-1, receptor de membrana
para carcinoma de células renales en primera y segunda línea, res-
que al unirse con PD-L1 expresado por la célula tumoral, inhibe la
pectivamente (25,26). Everolimus y temsirolimus, también aprobados
respuesta efectora del linfocito T citotóxico. El bloqueo de estos
para su uso en cáncer renal, presentan un mecanismo de inhibición
receptores busca potenciar la respuesta inmune antitumoral.
de kinasa de tipo alostérico, y no una inhibición directa del dominio
Estas drogas han demostrado beneficio en sobrevida para me-
kinasa de mTOR. (27,28) (Figura 1).
lanoma, destacando respuestas de larga duración en melanoma,
con resultados similares de anti PD-1 para cáncer de pulmón,
El bloqueo de la vía de señalización de MAP-kinasas también
enfermedades en las cuales ya está aprobado su uso. Múltiples
es un potencial blanco de bloqueo. El uso de vemurafenib o
estudios clínicos evalúan beneficio en un amplio número de en-
dabrafenib se asocia a altas tasas de respuesta en pacientes
fermedades neoplásicas , como en carcinoma de células renales,
con melanoma metastásico asociado a mutaciones activantes
donde nivolumab mostró actividad en segunda línea (17).
específicas de BRAF(29,30). Sin embargo, la mayoría de los pacien-
(9)
tes desarrolla resistencia a los 6-7 meses, principalmente me-
Pequeños Inhibidores de Tirosina Kinasas (ITKs)
diante la reactivación de la vía de MAPK. Mediante la adición de
Son moléculas orgánicas de bajo peso molecular capaces de
trametinib se logra un bloqueo combinado de BRAF y MEK, que
alterar procesos celulares, particularmente mediante la interrup-
aumenta la tasa y el tiempo de respuesta en estos pacientes.
ción de vías de señalización de tirosina kinasas, involucradas
En contraste, ninguna de estas drogas presenta actividad en
en fenómenos de crecimiento celular, proliferación, migración
melanomas con BRAF no mutado.
152
LIBRO 2015 ONC.indd 152
25-11-15 12:35
Otro ejemplo de terapias dirigidas a receptores es lapatinib, aprobado en combinación con quimioterapia u hormonoterapia para
cáncer de mama HEr2 positivo (31). En cáncer medular de tiroides
or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind,
randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1224-1235.
15.
placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell
avanzado, inhibidores de receptores tirosina kinasa RET y VEGFR
como vandetanib y cabozantinib han mostrado actividad clínica
en estudios fase iii y se encuentran aprobados para su uso (32,32).
Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus
lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a
multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014; 384;665-673.
16.
Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomy R et al. Aflibercept versus placebo in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously
treated metastatic colorectal cancer: Prespecified subgroup analyses from the
En suma, las terapias dirigidas a blancos moleculares tienen un
lugar creciente en el manejo del cáncer, abriendo una enorme
gama de posibilidades terapéuticas y de conocimiento. El rol de
la genómica como predictor de respuesta es indiscutible, y esto
parece ser solo el principio.
VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50: 320-331
17.
Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in
Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl Med 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1510665.
18.
Druker, BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCRABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: 1031-1037.
19.
Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002; 347: 472-48.
Referencias
20.
Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF receptor gene mutations are common in
lung cancers from “never smokers” and are associated with sensitivity of tumors
to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(36):13306–13311.
1.
Strebhardt K, Ullrich A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress.
21.
Nat Rev Cancer. 2008 Jun;8(6):473-80.
2.
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell
ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013;368(25):2385–2394.
22.
2011;144:646–674.
3.
Takeuchi EE, Alison DL. What’s new in oncology: targeted therapy. Cont Ed in
Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature. 2004 Nov 18;432(7015):294–7.
5.
Centerwatch. Drugs approved by the FDA (2014). http://www. centerwatch.com/
Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer.
Cardones AR, Banez LL. VEGF inhibitors in cancer therapy. Curr Pharm.Dec
N Engl J Med 2003;349(5):427–434.
25.
Burotto M, Chiou VL, Lee J-M, et al. The MAPK pathway across different malig-
10.
11.
Lancet 2008;372:449–456.
28.
Adams GP, Weiner LM. Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat Biotechnol.
2005;23(9):1147-1157.
follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15: 323-332.
30.
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H. Combined BRAF and MEK Inhibition versus
31.
Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-
Giordano SH, Temin S, Kirshner JJ, et al. Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: ASCO
BRAF Inhibition Alone in Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1877-1888.
clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014; 32(19):2078-99.
13.
Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan,
positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355:2733–2743.
32.
fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med.
Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus
placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric
Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, et al. Vandetanib in patients with locally
advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind
2004;350(23):2335-2342.
14.
McArthur GA, Chapman PB, Robert C, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in
BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended
plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J
12.
Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for
advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271–2281.
29.
Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab
Med. 2004;351(4):337-345.
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal
cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial.
Postow MA, Postow MA, Callahan MK, et al. Immune Checkpoint Blockade in
Cancer Therapy. J Clin Oncol; 2015 Jun 10;33(17):1974–82.
Rini BI, Wilding G, Hudes G, et al. Phase II study of axitinib in sorafenib-refractory
metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:4462–4468.
27.
nancies: a new perspective. Cancer. 2014 Nov 15;120(22):3446–56.
9.
Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-731.
26.
2006;12(3):387-394.
8.
Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an
anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer.
Semin Oncol. 2006;33(4):369-385.
7.
Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell
carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125–134.
24.
patient/drugs/druglist.html.
6.
Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:115–124.
23.
Anaesthesia, Critical Care & Pain. 2008 Jan 23;8(1):36–8.
4.
Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced
phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:134–141.
33.
Elisei R, Schlumberger MJ, Müller SP, et al. Cabozantinib in progressive medullary
thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31:3639–3646.
153
LIBRO 2015 ONC.indd 153
25-11-15 12:35