Download Presentación - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Cáncer de pulmón no microcítico: la
oportunidad del sistema inmune
E. Holgado Martín MD. PhD.
Inmuno-Oncología
Sº Oncología Médica
Hospital Ramón y Cajal
Madrid, 7 Abril 2016
Lung cancer: most common malignancy and leading
cause of cancer-related mortality
GLOBOCAN 2012 (worldwide, both sexes)1
Incidence
Mortality
2000
1.82 million1
estimated new cases worldwide
1500
1.59 million1
(1 in 5) estimated deaths worldwide
1000
More people die from lung cancer than
breast, colorectal and prostate cancers
combined1
500
0
Lung
Cancer
•
Breast Colorectal Prostate
Cancer Cancer Cancer
Within Europe, ~1,000 people die from lung
cancer every day1,2
1. Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11[Internet]. Lyon, France:
International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr. Accessed September 2014;
2. Ferlay J, et al. Eur J Cancer. 2013;49:1374–1403.
Evolution of NSCLC Subtyping to a Multitude of
Molecular-Defined Subsets
Adenocarcinoma
NSCLC
as one
disease
First-targeted tx
ALK
EGFR
Other
11%
Squamous
34%
EGFRvIII
PI3KCA
EGFR
DDR2
FGFR1 Amp
Unknown
Adenoca
55%
Histology-Based Subtyping
ALK
HER2
BRAF
PIK3CA
AKT1
MAP2K1
NRAS
ROS1
RET
EGFR
KRAS
Unknown
Squamous Cell Cancer
Li T, et al. J Clin Oncol. 2013;31:1039-1049.
History of therapy in advanced NSCLC :
FDA Approval Dates
Docetaxel
2002
First line
Second line
Third line
Maintenance
Not approved
Cisplatin*
1978
Standard therapies
BSC
Erlotinib
Pemetrexed
2004
Docetaxel
1999
Paclitaxel
Gemcitabine
1998
Carboplatin
1989
Bevacizumab
2006
Pemetrexed
2008/2009
Vinorelbine
1994
12+
Median
OS (mos)
~ 8-10
~6
~ 2-4
1970
Gefitinib
2003
1980
1990
Single-agent platinum
2000
Bevacizumab + PC
Doublets
Histology-directed therapy
1. FDA Web site. 2. NCCN. Clinical practice guidelines in oncology. v.3.2011. 3. Schrump, et al. Non-small cell lung cancer.
In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
Lung Cancer Mutation Consortium:
OS by Mutation and Treatment
100
Targeted therapy vs no targeted
therapy; P < .0001
OS (%)
80
60
40
Driver mutation + targeted therapy (n = 313; median OS: 3.5 yrs)
Driver mutation + no targeted therapy (n = 265; median OS: 2.4 yrs)
No driver mutation (n = 361; median OS: 2.1 yrs)
20
0
0
1
3
2
4
5
Yrs
Johnson B, et al. ASCO 2013. Abstract 8019.
Targeted Therapy Focuses on Driver Gene
Alterations: “Oncogenic Addiction”
EGFR mutants
ALK
ROS/RET
Gefitinib[1,2]
Erlotinib[3,4]
Afatinib[5,6]
Crizotinib[7-9]
Activity
EGFR
EGFR
EGFR
(ErbB family)
ALK, ROS1, MET
Target
EGFR
EGFR
EGFR
ALK
RR, %
60-80
50-80
~ 60
~ 60
PFS, mos
10-11
10-14
~ 11
~ 10
1~2
1~2
1.7
<1
TRD, %
1. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010;362:2380-2388. 2. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010;11:121-128. 3. Rosell R, et al.
Lancet Oncol. 2012;13:239-246. 4. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011;12:735-742. 5. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3327-3334. 6.
Wu YL, et al. Lancel Oncol. 2014;15:213-222. 7. Camidge DR, et al. Lancet Oncol 2012;10:1011-1019. 8. Kim DW, et al. ASCO 2012.
Abstract 7533. 9. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013;368:2385-2394.
Rationale for immune-based antitumor therapies
Bases del Sistema Inmune
Barreras
Respuesta Innata
APC
Macrófago
NK
Basófilo
Neutrófilo Eosinófilo
Mastocito
Complemento
R.Adaptativa
Linfocito T CD4
Linfocito T CD8
Linfocito B
Macrófago
Inmunoglobulinas
Activación
Eosinófilo
IL5
IL1
Diferenciación
IFNϒ
IL1
IL12
IL4
IL13
Linf T
Linf B
IL6
TNF
IL8
TNF
IL2
IFNϒ
React. Fase
aguda
Neutrófilo
Activación
Monocito
NK
Activación
Neoantígenos-Immunogenicidad
Elementos de la respuesta inmune anti-tumoral
Janeway - Immunobiology
Anticuerpos -> Baja eficacia
Linfocitos T citotóxicos
Células NK - ADCC.
Citocinas Antineoplásicas (??)
Neoantigens-Immunogenicity
Respuesta Inmune Antitumoral = Reconocimiento de
Antígeno + Acción antitumoral
• Más allá de la Respuesta Innata (las NKs por si solas pueden ser
antitumorales), el reconocimiento de antígeno por los receptores
antigénicos (BcR y TcR) es fundamental.
• 2 elementos del reconocimiento antitumoral:
Antígeno Tumoral <-> TcR
Bases del Sistema Inmune
•Inmunovigilancia y tolerancia
Citotoxicidad
Inmunotolerancia
B
TH1
TH2
TH17
T CD8
NK
T CD4
Help
T CD4
Foxp3,Reg
nat-Treg: 5-10% de Cd4+
in-Treg
•TH3
•Tr1
•Foxp3 in-Tregs
MHCII
MHCI
Ag. exógeno
Golgi
Lisis
R.endopl
Proteosoma
R.endopl
Ag endógeno
Célula
APC
Bases del Sistema Inmune
•Immune checkpoints
Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4
CD80(B7-1),86(B7-2)/CTLA4(CD152)
Programmed cell death-1 pathway
PD-L1(B7-H1,CD274 ),-L2(B7-DC,CD273)/PD1(CD279)
Pardoll, D. M. NatRevCancer 2012
Neoantígenos-Inmunogenicidad
Modelo progresión tumoral
R. Inmune
Antigenicidad
Inflamación, atrofia y
proliferación
Carcinógenos y
mutaciones específicas
?
Catástrofe
gen/epi
Displasia
Carcinoma pulmón
invasivo
Selección clonal ,
ventaja
proliferativa/supervive
ncia
Metastasis #1
Metastasis #2
Variabilidad en la
transmisión de
alteraciones gen/epi
Metastasis #3
Inmunogenicidad tumoral
Neoantígenos
•Neoantígenos
 Alteraciones en la maquinaria de
replicación y reparación del DNA.
 Exposición a mutágenos endo/exógenos.
 Modificaciones enzimáticas del DNA.
Prevalencia de mutaciones somáticas
Mutaciones por megabase
0.001 0.01 0.1
1.0
100 1,000
10
Melanoma
Escamoso pulmón
Adenocarcinoma pulmón
Vejiga
Microcítico
Esófago
Colorrectal
Cérvix
Cabeza y cuello
Estómago
Útero
Hígado
Renal c. claras
Renal papilar
Ovario
Próstata
Mieloma
Linfoma B
Glioma bajo grado
Mama
Páncreas
Glioblastoma
Neuroblastoma
LLC
Tiroides
Renal cromófobo
LMA
Meduloblastoma
LLA
Astrocitoma pilocítico
 Análisis secuencias de exones de 7.042 tumores
primarios de 30 diferentes tipos comparadas con
DNA no tumoral del mismo individuo.
 Se identifican 21 perfiles mutacionales
específicos:
o Edad.
o Linaje celular.
o Oncogenes.
o Exposición al tabaco & UV.
Ocasional
Regular
Frecuente
Alexandrov L,B. Nature 2013
Antígenos tumorales
TSAs: tumor specific antigens: neoantigen.
TAAs: tumor associated antigens: Her2/neu.
TRA or CTAs: tissue restricted antigens or
cancer testis antigens.
Immunogenicity
Tolerance
TSA
TAA
TRA
+++
+
++
-
++
+
Coulie et al. Nature Reviews Cancer 2014
Gubin, M.M. J. Clin. Invest. 2015
Inmunogenicidad tumoral
Predicción matemática
64 pts melanoma
CTLA-4 inh
•Neoantígenos (melanoma)

De cuantos neoantigenos estamos hablando?

Existe correlación entre carga antigénica, antigenicidad y
respuesta?

Comunes a los tumores?
25 CTLA4inh
10
15
39 CTLA4inh
Long term response
No benefit
17
22
DNA exon genome seq
Bioinformatic analysis of mutation burden and
predicted MHCI restricted neoantigens
Snyder A. N Engl J Med. 2014
Inmunogenicidad tumoral
Presentación MCH I
•Neoantígenos (sarcoma)
Genoma viral
Vacuna
Respuesta CD8+
Presentación
15%

Las mutaciones somáticas no sinónimas (neoantígenos)
observadas pueden inducir una respuesta inmune?
2.5%
50%
o Mediada por MHCI?
Murino
Transcriptoma
Meth A
75%
Humano
CMS5
54%
1,528
208
Mut. no sinónimas
77.10%
78.50%
Alta afinidad MHCI
823
112
11
7
SNV en exones
Antigenicidad BALBc
CD44 citometría
IFN ELISA
6/18
10/18
Prost
Meln
Secuenciación de exones (RNA-seq)
Predicción de mutaciones no sinónimas
Inoculación Sc
14
In
vivo
In
vitro
>100
Linf. T CD8+
CD4-/-
Activación de CD8 por expresión de CD44 e IFNϒ
in vitro e in vivo
Duan F. J. Exp.Medicine 2014
Inmunogenicidad tumoral
Presentación MHC II
•Neoantígenos (melanoma)

Las mutaciones somáticas no sinónimas
(neoantígenos) observadas pueden inducir una
respuesta inmune?
Secuenciación de exones (RNA-seq)
Predicción de mutaciones no sinónimas
Carga de
antígenos (8)
o mediada por MHCII?:
Linf. T CD4+ (TIL)
Autólogos
Linf. BBCL-6 BCL-XL +/+
Expresión en sobrenadante de co-cultivos de
citoquinas de TH1, Th2 y TH17, IFNϒ, TNFα,
Il2,4,6,10 y 17a
+ en 4/5 melanoma pts
Linnemann C. Nat Medicine 2015
Schumacher T, N. Science 2015
Inmunogenicidad tumoral
Neoantígenos
• El sistema inmune responde contra el tumor al reconocer el antígeno
• ¿De cuántos neoantígenos estamos hablando? 150 en 10mut/Mb.
• Existen TAA y TSA. Los TSA son los que permiten una respuesta inmune
más dirigida (menos efectos “fuera de la diana” el tumor)
• NO todas las mutaciones somáticas no sinónimas (neoantígenos)
observadas inducen una respuesta inmune
• El HLA del individuo es determinante
• Existe correlación entre carga antigénica, antigenicidad y respuesta
• Los neoantígenos NO son comunes a los tumores
Inmunogenicidad tumoral
Immuno-editing
•Immuno-editing/Immune-selection
Equilibrio
Eliminación
CTL
CTL
NK
T
T
reg
reg NKT
T
reg
CTL
T
cyto
Escape
NK
T
reg
CTL
Tumor
Antigenicidad
Inmunocompetencia
?
Inmunogenicidad tumoral
•Neoantígenos
 Presión inmune sobre el tumor:
o elimina las células portadoras de mayor antigenicidad, bien
por número o calidad de antígenos.
o disminuye la expresión de antígenos con mayor afinidad por
MHC1.
?
La claves son la antigenicidad y la duración de la expresión del péptido
Inmunocompetencia
Mecanismos de escape

Presentación intacta?
o

Expansión
clonal
T activado
MHC
Ag
Asumida la antigenicidad del tumor
T

NO existencia de PAMP y
DAMP
o
Immuno-editing
o
Represión MHCI
Mecanismos de escape tumoral de la
presión del sistema inmune:
TCR
MHC
CD28
CD80
APC madura
CD80
APC activada
Previene identificación por T CD4/8
Epítopos
MHCI
IL10, TGFB
Induce T reg
Tumor
Previene conjugación con T
ICAM-1
PDL1
Inhibe activación Th
Inhibe NK
CD99
RCAS1
FasL
Inhibe Fas+ T
Inhibe RCAS1R+ NK & T
Mecanismos de escape
Inmuno-checkpoints
Rationale for immune-based anti-tumor
therapies in NSCLC
¿De qué datos disponemos para
contemplar el uso del tratamiento
inmunomodulador en carcinoma de
pulmón?
Homeostasis inmune pulmonar
• Puerta de entrada de alergenos y gérmenes ajenos al individuo.
• Elementos linfoides.
• Presencia de IgAs, y elementos de la respuesta inmune innata frente a patógenos
diarios.
• Expresión de MHCII clave en la identificación y presentación de antígenos.
Presentadoras/MHCII+
Antígeno
Efectoras
Respuesta
Profesionales/mieloide
T CD4+ hel/reg
APC
Linf. B
Macrófago
T CD8+
No profesionales
B6
50% de las MHCII+ pulmonares
Epitelio Endotelio
pulmonar vascular
B6 MHCII-Treg
TCD8+
Kreisel D, J. Immunol 2010
Kambayashi T. NatRevImmunol 2014
Inmunogenicidad del Ca.Pulmón
Prevalencia de mutaciones somáticas
Mutaciones por megabase
Número de mutaciones por paciente
0.001 0.01 0.1
1.0
100 1,000
10
Melanoma
Escamoso pulmón
Adenocarcinoma pulmón
Vejiga
Microcítico
Esófago
Colorrectal
Cérvix
Cabeza y cuello
Estómago
Útero
Hígado
Renal c. claras
Renal papilar
Ovario
Próstata
Mieloma
Linfoma B
Glioma bajo grado
Mama
Páncreas
Glioblastoma
Neuroblastoma
LLC
Tiroides
Renal cromófobo
LMA
Meduloblastoma
LLA
Astrocitoma pilocítico
Ocasional
Regular
Frecuente
Brown S, D. Geno,me Res 2014
Alexandrov L,B. Nature 2013
Rooney M, S. Cell 2015
Inmunogenicidad del Ca.Pulmón
Células del sistema inmune impactan en el pronóstico del CNMP
Favourable prognosis1
Dendritic cells
OS, disease-specific survival,
disease-free survival1
CD3+ cells
NSCLC survival and lower risk of disease recurrence2–4
CD8+ cells
OS5–8
CD4+ cells
OS6,9
Macrophages
OS7
NK cells
NSCLC-specific survival10
Unfavourable prognosis1
NK cells (immature/impaired)
Disease progression11
Tregs
OS, relapse- and recurrence-free survival12,13
•
1. Dieu-Nosjean M, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4410‒4117; 2. Petersen R, et al. Cancer. 2006;107:2866‒2872;
3. Al-Shibli K, et al. APMIS. 2010;118:371‒382; 4. Ruffini E, et al. Ann Thorac Surg. 2009;87:365‒372;
5. Zhuang X, et al. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2010;18:24‒28; 6. Hiraoka K, et al. Br J Cancer. 2006;94:275‒280;
7. Kawai O, et al. Cancer. 2008;113:1387‒1395; 8. McCoy M, et al. Br J Cancer. 2012;107:1107‒1115;
9. Wakabayashi O, et al. Cancer Sci. 2003;11:1003‒1009; 10. Al-Shibli K, et al. Histopathol. 2009;55:301‒312;
11. Jin J, et al. PLoS One. 2013;8:e61024; 12. Tao H, et al. Lung Cancer. 2012;75:95‒101; 13. Shimizu K, et al. J Thorac Oncol. 2010;5:585‒590.
Expresión PD-L1
Target
PD-L1
Is Broadly
Broadly
Expressed in
in Human
Human
PD-L1 se expresa
en la mayoría
de tumoresExpressed
Target
PD-L1
Is
Cancer
Cancer
Positive
PD-L1+
staining
lungcancer
cancer(NSCLC)
(NSCLC)
PD-L1
CNMPinin(IHQ)
Positive
PD-L1
staining
lung
(proprietary
Genentech/Roche
PD-L1
IHC)
(proprietary Genentech/Roche PD-L1 IHC)
Highsensitivity
sensitivityand
andspecificity
specificityin
inFFPE
FFPEsamples
samples
High
Tumor Type
Type
Tumor
EstimatedPD-L1
PD-L1
Estimated
P
r
e
v
a
e
nc
e
,
%* *
P
r
e
v
a
ll
e
nc
e
,
≈≈ %
NSCLC (SCC)
(SCC)
NSCLC
50%
50%
NSCLC (adeno)
(adeno)
NSCLC
45%
45%
Colon
Colon
45%
45%
Melanoma
Melanoma
40%
40%
Renal
Renal
20%
20%
Nearly all
all human
human cancer
cancer types
types can
can
Nearly
Casi la totalidad express
de los tumores
expresan
PD-L1
PD-L1
express PD-L1
Inmunocompetencia en Ca.Pulmón
ES (95%)
•Valor pronóstico de la expresión de PD-L1 en NSCLC,
metaanálisis 2015.
•Estudios que no incluyen los datos de estudios antiPD1/CTLA4.
Heterogeneity among the studies (I2 = 0%, p= 0.634)
Wang A. Eur J Sur Oncol 2015
Inmunocompetencia en Ca.Pulmón
•EGFR regula la expresi´n de PD-L1, n=166 pts.
EGFRmt
PDL1-PD1
En líneas celulares de NSCLC con mutación de
EGFR la de-fosforilación del receptor se
acompaña de un descenso en los niveles de
expresión de PDL1.
akt
erk
PD-L1
Tumor
MHC-TCR
TCD4
Azuma k. Eur J SAnn Oncol 2014
Chen N. J. Thorac Oncol 2015
Antigenicidad/Inmunocompetencia en Ca.Pulmón
Inmunoterapia
PD-1/PD-L1
Respuesta clínica
Inmunoterapia en Ca.Pulmón
34 pts NSCLC
PD1inh
Pembrolizumab
Discovery cohort
16 PD1inh
7
9
18 PD14inh
Long term response
No benefit
Validation cohort
7
11
DNA exon genome seq 94.5% target sequence
Bioinformatic analysis of mutation burden and
predicted MHCI restricted neoantigens
Discovery cohort
Pts
DCB
NCB
7
9
m#mut
m#mut
DCB
Validation cohort
p val
Pts
209
DCB
NCB
7
11
200
m#mut
302
148
ORR
p val
0.02
PFS
m#mut
p val
DCB
p val
244
ORR
125
p val
0.04
PFS
p val
0.006
83%
>209mut
73%
63%
14.5m
>200mut
NA
NR
HR0.15
0.03
<209mut
13%
0%
3.7m
(0.0422%
<200mut
NA
3.4m
0.59) free survival
DCB: durable clinical benefit, NCB: no clinical benefit, m#mut: median number of mutations, ORR: objective response rate, PFS: progression
0.01
HR:0.19
(0.05-0.7)
Rizvi N, A. Science 2015
mors (median not reached versus
rank P = 0.0001) (Fig. 2A). Selfng history did not significantly
ose most likely to benefit from
The rates of neither DCB nor
cantly different in ever-smokers
okers (Fisher’s exact P = 0.66 and
9, respectively) or heavy smokers
rs >25) versus light/never smokers
(Fisher’s exact P = 0.08 and logpectively). The molecular smoking
ated more significantly with non-
mutation burden, we identified deleterious mutations in POLD1, POLE, and MSH2 (Fig. 3). Of
particular interest, a POLD1E374K mutation was
identified in a never-smoker with DCB whose tumor harbored the greatest nonsynonymous mutation burden (n = 507) of all never-smokers in our
series. POLD1Glu374 lies in the exonuclease proofreading domain of Pol d (20), and mutation of
this residue may contribute to low-fidelity replication of the lagging DNA strand. Consistent with
this hypothesis, this tumor exome had a relatively
low proportion of C-to-A transversions (20%) and
rity (22, 23).
Genes harboring deleterious mutations common to four or more DCB patients and not present
in NDB patients included POLR2A, KEAP1, PAPPA2,
PXDNL, RYR1, SCN8A, and SLIT3. Mutations in
KRAS were found in 7 of 14 tumors from patients
with DCB compared to 1 of 17 in the NDB group,
a finding that may be explained by the association between smoking and the presence of
KRAS mutations in NSCLC (24). There were no
mutations or copy-number alterations in antigenpresentation pathway–associated genes or CD274
Inmunoterapia en Ca.Pulmón
Carga de mutaciones no sinónimas se asocia a el beneficio del tratamiento con
inh. PD1
100
100
1200
1200
% Sensitivity
800
800
400
400
50
50
200
200
00
00
DCB
NDB
scovery Cohort
100
100
50
50
1 - % Specificity
Validation Cohort
100
100
Percent progression-free
High nonsynonymous burden
Low nonsynonymous burden
0
50
50
00
High nonsynonymous burden
Low nonsynonymous burden
# Nonsynonymous mutations/tumor
All Tumors
1200
1200
800
800
400
400
200
200
0
0
DCB
NDB
All Tumors
100
100
Percent progression-free
NDB
Validation Cohort
# Nonsynonymous mutations/tumor
very Cohort
High nonsynonymous burden
Low nonsynonymous burden
50
50
00
Rizvi N, A. Science 2015
Inmunoterapia en Ca.Pulmón
•Firma molecular de hábito tabáquico se
asocia de forma significativa con PFS en
NSCLC.
•Carga de mutaciones, respuesta clínica y factores
que contribuyen a la carga mutacional.
HR 0.15, 95% 0.06-0.39, p=0.0001
Rizvi N, A. Science 2015
Inmunoterapia en Ca.Pulmón
•Neoantígenos candidatos, respuesta T-específica y respuesta a pembrolizumab.
Rizvi N, A. Science 2015
Latest advances with immune-based
anti-tumor therapies in NSCLC
Management of Cancer in the Post Anti–
PD-1/PD-L1 Era
Anti–PD-1/anti–PD-L1
Bring T cells
into tumors:
+ Anti–CTLA-4
+ Immune-activating antibodies
or cytokines
+ TLR agonists or oncolytic
viruses
+ IDO or macrophage inhibitors
+ Targeted therapies
Generate T cells:
Vaccines
TCR-engineered ACT
CAR-engineered ACT
Adapted From CCO Oncology
Desarrollo clínico de anti-PD-1 en tumores sólidos
Agente
Molécula
Desarrollo clínico
Nivolumab
IgG4 human
Aprobado en melanoma y Sq-NSCLC avanzado en
progresion a primera linea
Fase III en múltiples tumores(NSCLC, Melanoma, Renal,
CyC, GBM, Gástrico)
Pembrolizumab
IgG4
humanized
Aprobado en melanoma y NSCLC PD-L1+
Fases III múltiples tumores (SCyC, NSCLC, Melanoma,
Vejiga, Gástrico)
Pidilizumab
IgG1
humanized
Fase II múltiples tumores (pancreas, CRC, Renal, Próstata,
Gliomas)
AMP-224
Fc & PD-L2
fusion
Fase I
Desarrollo clínico de anti-PD-L1 en tumores sólidos
Agente
Molécula
Desarrollo clínico
MEDI4736
(durvalumab)
Engineered human IgG1
Fase III múltiples tumores (NSCLC, CyC)
MPDL3280A
(atezolizumab)
Engineered human IgG1
Fase III múltiples tumores (NSCLC, Vejiga,
Renal, TNBC)
MSB0010718C
(avelumab)
Fully human IgG1
Fase III (NSCLC)
Desarrollo clínico de otros inhibidores de inmunocheckpoints en tumores sólidos
Diana
Agente
Molécula
Desarrollo clínico
Ipilimumab
Humanized IgG1
Aprobado en melanoma avanzado.
Fase III múltiples tumores (Melanoma,
NSCLC, SCLC, Próstata, GBM, Renal)
Tremelimumab
Fully human IgG2
Fase III múltiples tumores (SCyC, NSCLC)
INCB024360
Small-molecule
inhibitor
Fase II múltiples tumores (Ovario,
Melanoma)
NLG919
Small-molecule
inhibitor
Fase I
B7-H3
MGA271
Humanized IgG1kappa
Fase I
LAG-3
BMS-986016
---
Fase I
CTLA-4
IDO
Nivolumab
A Phase III Study (CheckMate 017)
of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1)
vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic
Squamous (SQ) cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)
David R. Spigel,1 Karen Reckamp,2 Naiyer Rizvi,3 Elena Poddubskaya,4 Howard West,5
Wilfried Ernst Erich Eberhardt,6 Paul Baas,7 Scott J. Antonia,8 Adam Pluzanski,9 Everett E.
Vokes,10 Esther Holgado,11 David Waterhouse,12 Neal Ready,13 Justin Gainor,14 Osvaldo
Arén Frontera,15 Leora Horn,16 Luis Paz-Ares,17 Christine Baudelet,18 Brian Lestini,18 Julie
Brahmer19
Stage IIIb/IV SQ NSCLC
1 prior PT-DC, ECOG PS 0–1, pre-treatment (archival or fresh) tumor samples required
for PD-L1 analysis
N = 272
Randomized 1: 1
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
n = 135
Until PD or unacceptable
toxicity
Stratification factors:
region,
prior paclitaxel use
Docetaxel
75 mg/m2 IV Q3W
n = 137
Until PD or
unacceptable toxicity
Primary endpoint: OSa
Additional endpoints: ORR (investigator-assessed), PFSa (investigator-assessed),
correlation between PD-L1 expression and efficacy, safetyb, quality of life (LCSS)
• DMC recommended early termination of study based on pre-specified interim analysis showing superior
OS of nivolumab over docetaxel.
• Updated safety and longer term survival (18 month) are reported here.
CheckMate 017
OS
100
90
80
70
PFS (%)
OS (%)
60
1-yr OS rate = 42%
50
SLP
1
0
09
0
8
0
7
0
6
0
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Aprobación de Nivolumab por la FDA y EMA en CNMP escamoso
Nivolumab
metastásico
tras
progresión
a QT basada en platino, basándose
30
1-yr PFS rate = 21%
en los datos del
CheckMate-063
y
-017
20
Nivolumab
Docetaxel
40
10
1-yr OS rate = 24%
0
0
3
6
9
Time (months)
1
2
1
5
1
8
2
1
2
4
1-yr PFS rate = 6.4%
0
3
6
9
1
2
1
5
1
8
Docetaxel
2
1
Time (months)
Nivolumab
n = 135
Docetaxel
n = 137
mOS
mo,
(95% CI)
9.2
(7.3, 13.3)
6.0
(5.1, 7.3)
# events
86
113
HR = 0.59 (95% CI: 0.44, 0.79),
p= 0.00025
mPFS, mo
(95% CI)
Nivolumab
n = 135
Docetaxel
n = 137
3.5
(2.1, 4.9)
2.8
(2.1, 3.5)
HR = 0.62 (95% CI: 0.47, 0.81);
p = 0.0004
2
4
Phase 3, Randomized Trial (CheckMate 057) of
Nivolumab vs Docetaxel in Advanced NonSquamous (Non-SQ) Non-Small Cell Lung
Cancer (NSCLC): Subgroup Analyses and
Patient-Reported Outcomes (PROs)
Leora Horn,1 Julie Brahmer,2 Martin Reck,3 Hossein Borghaei,4 David R. Spigel,5
Martin Steins,6 Neal E. Ready,7 Laura Q. Chow,8 Everett E. Vokes,9 Enriqueta
Felip,10 Esther Holgado11, Fabrice Barlesi,12 Martin Kohlhäufl,13 Marco Angelo
Burgio,14 Jerome Fayette,15 Scott N. Gettinger,16 Christopher T. Harbison,17 Ang
Li,17 Friedrich Graf Finckenstein,17 Luis Paz-Ares18
CheckMate 057
• Stage IIIB/IV non-SQ NSCLC
• ECOG PS 0–1
• Prior maintenance therapy
alloweda
• Prior TKI therapy allowed
for known ALK translocation or
EGFR mutation
(N = 582)
Randomize 1:1
• Failed one prior platinumbased chemotherapy
Nivolumab
3 mg/kg IV Q2W
until PD or
unacceptable toxicity
(n = 292)
Docetaxel
75 mg/m2 IV Q3W
until PD or
unacceptable toxicity
• Primary end pointb
– OS
• Additional end pointsc
– ORR
– PFS
– Safety
– Efficacy by tumor PD-L1
expression
– PROs (LCSS)
(n = 290)
Patients stratified by prior maintenance therapy
and line of therapy (second-line vs third-line)
• Pretreatment (archival or recent) tumor samples required for
measurement of PD-L1 expression
• Fully validated with analytical performance having met all pre-determined acceptance
criteria for sensitivity, specificity, precision, and robustness
aMaintenance
therapy included pemetrexed, bevacizumab, or erlotinib (not considered a separate line of therapy).
based on a July 2, 2015, DBL.
cBased on a March 18, 2015, DBL, with OS by PD-L1 expression updated as of July 2, 2015.
LCSS = Lung cancer symptom scale.
bUpdated
46
CheckMate 057
Overall Survival
Nivo (n = 292)
Doc (n =
290)
12.2
9.4
51
39
mOS, mos
1-yr OS rate, %
100
HR (96% CI) = 0.73 (0.59, 0.89)
p = 0.0015
90
80
70
OS (%)
Aprobación
por la FDA de1-yrNivolumab
para CNMP no escamoso
60
OS rate = 51%
50 tras progresión a QT basada en platino, con los datos del
Nivolumab
18-mo OS rate = 39%
40
Docetaxel
1-yr OS rate = 39%
CheckMate-057
30
20
18-mo OS rate = 23%
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
Time (mos)
Nivolumab 292
232
194 Median
169 OS 146
194Nivolumab,
150 mos111
No. of patients at risk (18-mo OS)b
≥ Nivolumab
1%
17.2
292
233
195
171
148
< Docetaxel
1%
10.4
290
244
194
150
111
PD-L1
Expression
Level
244
290
Docetaxel
≥ 5%
< 5%
47
≥ 10%
< 10%
123
Median
OS62
88
34
Docetaxel,
mos
128 9.0
8910.1
107
61
32
9 HR
Unstratified
10 (95% CI)
5
0
0
0
Interaction
0
P Value
27
0.59 (0.43-0.82)
55
6
0.90 (0.66-1.24)
23
4
4
.0646
18.2
0.43 mos
(0.30-0.63)
• Minimum follow-up for 12-mo
OS rate, 13.2 mos; for8.1
18-mo OS rate, 17.1
9.7
10.1
1.01 (0.77-1.34)
19.4
9.9
8.0
10.3
0.40 (0.26-0.59)
1.00 (0.76-1.31)
0
0
.0004
.0002
Pembrolizumab
KEYNOTE-001: Subanalysis of Phase I
Pembrolizumab Trial in NSCLC
Mandatory tumor biopsy
Treatment-naive or
previously treated
advanced NSCLC
(N = 495)
Pembrolizumab IV
2 mg/kg q3w (n = 6)
CR, PR, SD
Pembrolizumab IV
10 mg/kg q3w (n = 287)
Pembrolizumab IV
10 mg/kg q2w (n = 202)
• Administered tumor assessment: imaging
every 9 wks
• Primary: RECIST v.1.1 (independent
central review)
• Secondary: immune-related response
criteria (irRC; investigator assessed)
Continue dosing
and assessments
every 9 wks
PD, unacceptable
AE, or investigator
decision
Off study
• Tumor biopsy
• Tumor biopsy within 60 days prior to first
dose of pembrolizumab required
• Tumor PD-L1 expression determined by
prototype assay to inform enrollment;
Samples were independently reanalyzed
using clinical trial IHC assay
Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 19. [Epub ahead of print]
Keynote-001: Pembrolizumab Efficacy in
Overall Population
ORR by RECIST, % (95% CI)
N
All Cohorts
495
19.4 (16.0-23.2)
 Treatment naive
101
24.8 (16.7-34.4)
 Previously treated
394
18.0 (14.4-22.2)
 Nonsquamous
401
18.7 (15.0-22.9)
 Squamous
85
23.5 (15.0-34.0)
Total
PFS
100
Treatment-naïve
80
60
OS, %
80
PFS, %
OS
100
Treatment-naïve
40
All patients
20
Previously treated
0
0
2 4
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Mos
60
All patients
40
20
Previously treated
0
0
4
8
12
16
Mos
20
24
28
Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.
Keynote-001: Pembrolizumab Efficacy by PDL1 Expression
ORR by RECIST, % (95% CI)
N
All Cohorts
 ≥ 50%
73
45.2 (33.5-57.3)
 1% - 49%
103
16.5 (9.9-25.1)
 < 1%
28
10.7 (2.3-28.2)
Percent PD-L1 staining
PFS, %
80
PS ≥ 50% (n = 119)
60
PS ≥ 50% (n = 119)
40
PS < 1% (n = 76)
20
PS 1 - 49% (n = 161)
0
0
2 4
OS, %
100
Aprobación de Pembrolizumab por la FDA en CNMP metastásico
100
OS en platino
con expresión
a QT basada
PFSde PD-L1 tras progresión
bsándose en los datos80del KEYNOTE-001
60
40
20
PS 1 - 49% (n = 161)
PS < 1% (n = 76)
0
6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
0
4
8
12
16
20
24
Months
Months
Proportion score for 356 pts in training, validation groups with slides sectioned ≤ 6 months of staining
Garon EB, et al. N Engl J Med. 2015;372:2018-2028.
28
Atezolizumab
Efficacy, safety and predictive biomarker from a randomized phase II
study comparing atezolizumab (MPL3280A) vs. docetaxel in 2L/3L
NSCLC (POPLAR)
Spira A, et al ASCO 2015
(MPL3280A) vs. docetaxel in 2L/3L NSCLC
(POPLAR)
Spira A, et al ASCO 2015
Toxicidad IT
Toxicidad
Melero I et al. Clin Cancer Res 2013.
Cinética
Weber JS et al. J Clin Oncol 2012.
Treatment-related AEs > 10% pts
Nivolumab (n Docetaxel (n =
= 131)
129)
017
Any Grade Any Grade
grade 3–4 grade 3–4
Percentage (%) of patients
with an event
Any event
59
8
87
56
Fatigue
16
1
33
8
Nausea
9
0
23
2
Decreased
appetite
11
1
19
1
Asthenia
12
0
14
4
Diarrhea
8
1
20
2
Peripheral
neuropathy
1
0
12
2
Myalgia
2
0
10
0
Anemia
2
0
22
3
Alopecia
0
0
22
1
Neutropenia
1
0
33
30
Febrile
neutropenia
0
0
11
10
Treatment
related AEs…
Leading to
discontinuatio
n%
Death %
057
Any event
Fatigue
Nausea
Decreased
appetite
Asthenia
Diarrhea
Peripheral
edema
Myalgia
Anemia
Alopecia
Neutropenia
Febrile
neutropenia
Leukopenia
Nivolumab (n = Docetaxel (n =
287)
268)
Any
Grade
Any
Grade
grade
3–4a
grade
3–4a
Percentage (%) of patients with
an event
69
16
12
10
1
1
88
29
26
54
5
1
10
0
16
1
10
8
<1
1
18
23
2
1
3
0
10
<1
2
2
<1
<1
<1
<1
0
0
11
20
25
31
0
3
0
27
0
0
10
10
0
0
10
8
5
4
15
7
Treatment
related AEs…
5
3
0
10
7
2
Leading to
discontinuation
%
Death %
0
<1
Pembrolizumab NSCLC
Safety Profile
Garon EB. New Engl J Med 2015
Differential diagnosis
- Infectious diseases
Pneumocystis jirovecii,
Clostridium difficile, salmonella,
viral hepatitis…
- Tumor progression
Linfangitis, liver metastases…
- Other drugs
- Others
Crohn’s disease, radiation
pneumonitis…
General principles
Robert C. ESMO Meeting 2014.
Special situations
- Colitis:
Infliximab (anti-TNF-α) 5mg/kg iv (maximum 2-3 doses)
Octeotride 100-200µg tds if high volume liquid diarrhea
Colectomy
- Hepatitis:
Mycophenolate mofetil 1g BD po
- Endocrine:
Propranolol, levothyroxine, steroids as replacement therapy, insuline…
- Uveitis:
1% Prednisolone acetate (1 drop/1-2h)
- Neurologic:
IVIg 0.4g/kg x 5 days (Guillain-Barré syndrome)
- Cytokine release syndrome:
Tocilizumab 4-8mg/kg iv
Toxicity
Endocrinologist
Ophtalmologist
Dermatologist
Endocrinologist
Pneumologist
Hepatologist
ONCOLOGIST
Intensive care
Gastroenterologis
t
Neurologist
Infectologist
Adapted from Melero I et al. Clin Cancer Res 2013.
Futuro
Nat Rev Clin Oncol. 2015 Nov 24.
Nat Rev Cancer. 2015 Aug;15(8):457-72
Nat Rev Cancer. 2015 Aug;15(8):457-72
Chemotherapy
Virotherapy
α-CD137
Vaccination
Radiotherapy
α-PD1
α-PD-L1
α-OX40
α-LAG3
Adoptive T-cell
immunotherapy
α-TIM-3
α-CTLA-4
Antiangiogenic
therapy
α-CD40
T-reg depletion/
inactivation
–Clinical Standard
–Clinical Trials
–Preclinical Studies
Conclusiones
CONCLUSIONES
• A pesar del optimismo lógico del empleo de la inmunoterapia en cáncer, nos ha
costado 50 años desarrollar una estrategia terapéutica realmente eficaz y segura.
• Varios fármacos similares compitiendo en el mismo área terapéutica
• Las terapias inmunes actuales, muy a nuestro pesar, no son aplicables a todos los
pacientes: RR en torno al 20%
• En 2ª línea aumenta la SG, menor toxicidad en comparación con Docetaxel (brazo
control)
• Mayores tasas de respuesta en pacientes PD-L1 + (excepto en Chackemate 017)
• Necesidad de biomarcadores para seleccionar y optimizar los recursos.
• A pesar del perfil de toxicidad favorable es “vital” identificar y tratar los efectos
secundarios de forma precoz