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Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
Servicio de Farmacología Clínica
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BOLETÍN DE TERAPÉUTICA
Boletín 22: Junio de 2006
Vol. 3– N º 5
SUMARIO
1. Actualizaciones en terapéutica:
Tratamiento hormonal sustitutivo. Nuevos datos sobre la tibolona
ACTUALIZACIONES EN TERAPEUTICA
TRATAMIENTO HORMONAL SUSTITUTIVO (THS).
NUEVOS DATOS SOBRE LA TIBOLONA
En enero de 2004, la Agencia Española del
Medicamento y Productos Sanitarios siguiendo las
recomendaciones del Comité de Seguridad de
Medicamentos de uso humano, emitió una nota
informando de su decisión de modificar las
condiciones de autorización de todas las
especialidades farmacéuticas utilizadas para terapia
hormonal sustitutiva (THS) [1].
La publicación de los
resultados
preliminares de dos estudios, Women´s Health
Initiative Trial (WHI) [2-7] y Million Women
Study [8], y especialmente, la asociación del THS
con un mayor riesgo de cáncer de mama y
endometrio, motivó las siguientes conclusiones:
• El balance beneficio-riesgo de la THS es
favorable para el tratamiento de los síntomas
climatéricos que afectan negativamente a la
calidad de vida, siempre que se utilice la dosis
mínima efectiva durante el tiempo de
tratamiento más corto posible.
• El balance beneficio-riesgo de la THS se
considera desfavorable para la prevención de la
osteoporosis como tratamiento de primera línea
a largo plazo.
• En mujeres asintomáticas, no está justificado el
tratamiento con THS.
Estas recomendaciones afectaron tanto a los
medicamentos que contenían estrógenos solos como
a los que contenían una combinación de estrógenos
y progestágenos. La tibolona, un esteroide sintético
con acción estrogénica, progestágena y androgénica
indicada en el tratamiento sintomático de la
menopausia, también se vio afectada por las
recomendaciones, aunque los datos disponibles en
ese momento sobre el riesgo de cáncer y el riesgo
vascular eran muy limitados.
Durante el 2005 y el 2006 se han publicado
datos adicionales que van completando el perfil de
seguridad de la tibolona y que permiten compararla
con los estrógenos y con los estrógenos +
progestágenos [9-12]. Se presentan los datos
disponibles sobre la asociación de tibolona con
cáncer de mama, con cáncer de endometrio, así
como su riesgo vascular, en comparación con la
THS clásica.
I. CANCER DE MAMA
La asociación entre la TSH y el cáncer de
mama probablemente represente el problema
principal a valorar a la hora de tomar la decisión de
iniciar el tratamiento con THS. El cáncer de mama
es común, por lo que incrementos pequeños en su
incidencia se traducen en un aumento sustancial del
número de mujeres afectadas [13].
El Women´s Health Initiative Trial, es un
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo, que incluyó a 16.000
mujeres con una edad media de 63 años en el
momento de su inclusión en el ensayo, para
conseguir más datos sobre la eficacia y seguridad de
la THS. Tras un seguimiento medio de 5,2 años, el
ensayo se finalizó de forma prematura al detectar 8
casos extra de cáncer de mama invasivo por cada
10.000 mujeres. Los cánceres de mama en el grupo
de THS tenían histología similar al grupo placebo,
pero eran de mayor tamaño y más avanzados ya que
presentaban invasión regional o metástasis (25%
con THS vs. 16% con placebo, p = 0,04) [2,5].
Los estudios observacionales, como el
British Million Women cohort study, son menos
concluyentes que los ensayos aleatorizados, pero
confirmaron los resultados del ensayo clínico. En
este estudio, más de un millón de mujeres británicas
sin historia de cáncer mamario accedieron, entre
1996 y 2001, para realizarse una mamografía y
responder a un cuestionario en el que se incluía su
uso de THS. Los datos de cáncer de mama y las
muertes ocurridas entre estas mujeres se obtuvieron
de un registro nacional. El seguimiento medio fue
de 2,6 años para el cáncer y de 4,1 años para la
mortalidad [8].
La mitad de estas mujeres estaban tratadas
con THS en el momento de su inclusión en el
estudio (estrógenos solos en el 41%, estrógenos +
progestágenos en el 50% y tibolona en el 6% de los
casos; en un 3% no se especificó el tratamiento).
Todos los tratamientos hormonales
incrementaron el riesgo de cáncer de mama
invasivo, pero el riesgo fue mayor con las
combinaciones de estrógenos + progestágenos
(RR 2,00, IC95% 1,88-2,12) que con los
estrógenos solos (RR 1,30, IC95% 1,21-1,40) o
que con la tibolona (RR 1,45, IC95% 1,25-1,68)
[8].
Además el riesgo de cáncer de mama entre
las usuarias de THS aumentó con la duración del
tratamiento. Comparando con las mujeres que no
usaban THS, el exceso medio de riesgo de cáncer
de mama por cada 10.000 mujeres tratadas fue de
15 casos extra tras 5 años de tratamiento con
estrógenos solos y 50 casos extra tras 10 años. Con
la combinación de estrógenos + progestágenos
aumentó de 60 casos extra a los 5 años a 190 casos
extra tras 10 años de tratamiento [8].
II.
relativo de cáncer de endometrio entre 1,4 y 12,0,
aumentando hasta 15,0 dependiendo de la duración
del tratamiento. Esto equivale a un riesgo absoluto
de 1 mujer por cada 100 mujeres y por año [3].
Para reducir el riesgo de hiperplasia
endometrial y de cáncer de endometrio en mujeres
no histerectomizadas, suele recurrirse a la
administración conjunta de estrógenos +
progestágenos. La evidencia epidemiológica sugiere
que el uso de esta terapia combinada atenúa y quizá
hasta revierta el incremento de cáncer de
endometrio asociado con la terapia estrogénica
aislada [13]. Sin embargo, los datos disponibles
hasta 2005 eran escasos y casi todos procedían de
Estados Unidos donde las preparaciones de THS
difieren de las disponibles en Europa y donde la
tibolona no ha sido aprobada por la FDA.
En abril de 2005, el British Million Women
Cohort Study, publicó nuevos datos de seguimiento
con el objetivo de conocer el riesgo de cáncer de
endometrio de los diferentes tipos de THS [9].
Durante el periodo de seguimiento, de 1996 a 2001,
se reclutaron en el Reino Unido 716.738 mujeres
postmenopausicas, sin antecedentes de cáncer ni de
histerectomía. Se recogieron datos sobre el uso de
THS (como edad de inicio y fin, duración del
tratamiento, última THS utilizada y constituyentes),
además de otros datos sociodemográficos. Durante
el periodo de seguimiento medio de 3,4 años se
detectaron 1.320 episodios de cáncer endometrial
[9].
Se clasificó a las mujeres por el último uso
de THS en los siguientes grupos: THS combinada
continua (22%), THS combinada secuencial (45%),
tibolona (9%), estrógenos solos (4%), otros (2%) y
no especificado (18%).
Comparando con las mujeres sin
tratamiento, el riesgo de cáncer de endometrio fue:
MENOR en las que utilizaron THS combinada
continua (RR 0,71, IC95% 0,56-0,90), IGUAL en
las que utilizaron THS combinada secuencial
(RR 1,05, IC95% 0,91-1,22), MAYOR con
tibolona (RR 1,79, IC95% 1,43-2,25) y MAYOR
con estrógenos solos (RR 1,45 IC95% 1,02-2,06).
Fueron significativas las diferencias entre THS
combinada continua y secuencial (p < 0,01) y entre
THS combinada continua y el resto (p < 0,001) [9].
CANCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio afecta en torno a 1
de cada 1.000 mujeres postmenopáusicas cada año.
La terapia con estrógenos se asocia con un riesgo
El riesgo de cáncer de endometrio fue mayor
en las mujeres que no tomaban THS y eran obesas
que en las no obesas. Los estrógenos y la tibolona
aumentaron el riesgo de cáncer de endometrio en
las mujeres no obesas, pero no en las obesas. La
THS combinada continua redujo el riesgo de cáncer
de endometrio en las mujeres obesas, pero no en las
no obesas. Por otra parte, el riesgo de la tibolona
fue mayor en las pacientes tratadas durante más de
tres años que en las tratadas durante menos de tres
años [9].
En el artículo se analiza conjuntamente el
riesgo de cáncer de mama publicado previamente
[8] y el riesgo de cáncer de endometrio (Fig. 1) [9],
llegando a las siguientes conclusiones:
Incidencia por 1000 mujeres
en 5 años
Figura 1. Incidencia de cáncer de mama y de
endometrio según el tipo de terapia hormonal
sustitutiva
35
Cáncer de mama
30
Cáncer de endometrio
25
•
Las mujeres con THS oral presentan un
incremento del riesgo de tromboembolismo venoso
(TEV) 2 a 3 veces mayor que las mujeres sin THS
[13].
En el estudio WHI, las mujeres que estaban
en el grupo de THS combinada tuvieron un riesgo
relativo de TEV de 2,11 (IC95% 1,58-2,82) en
comparación con el grupo placebo. Este riesgo se
incrementaba en las mujeres con historia previa de
TEV, con la edad y con un índice de masa corporal
elevados [2].
No
se
encontraron
incrementos
significativos del riesgo relativo de TEV con la
TSH con estrógenos solos, en mujeres
histerectomizadas [2].
Los datos para la tibolona son escasos [13].
15
10
b) Ictus.
5
Comb.
continua
Comb. Tibolona
secuenc
Estróg.
solos
Sin
THS
Modificada de [9].
•
a) Tromboembolismo venoso (TEV).
20
0
•
III. RIESGO VASCULAR
Que la TSH combinada continua reduce el
riesgo de cáncer de endometrio, mientras que la
tibolona y los estrógenos solos lo aumentan.
Que la TSH combinada, tanto continua como
secuencial, aumenta el riesgo de cáncer de
mama más que la tibolona y que los estrógenos
solos.
Que, si se considera conjuntamente el riesgo de
cáncer de mama y endometrio, el riesgo de
cáncer es menor con los estrógenos solos o la
tibolona, que con la terapia combinada [9].
También en el 2005, se publicó otro estudio
británico de cohortes y anidado en 4.995 mujeres no
histerectomizadas, y con edades entre los 40 y los
74 años. Entre enero de 1992 y marzo de 1999, las
mujeres que utilizaron tibolona tuvieron casi el
doble de riesgo de cáncer de endometrio que las
mujeres que utilizaron THS combinada secuencial
(RR 1,83, IC95% 1,19-2,82) [10].
Sin embargo, no se dispone de ensayos
clínicos aleatorizados que corroboren estos datos.
La THS combinada o con estrógenos solos,
se asocia a un riesgo incrementado de ictus [13].
En el estudio WHI, los riesgos de ictus
encontrados entre las usuarias de TSH combinada o
con estrógenos solos tras un seguimiento medio de
5,2 años fueron de 1,41 (IC95% 1,07-1,85) y de
1,39 (1,10-1,77) respectivamente [2].
Desde su comercialización se han publicado
varios casos de ictus en mujeres tratadas con
tibolona, sin tener datos claros sobre el riesgo de
esta terapia [13].
En octubre de 2005, un análisis intermedio
de un ensayo clínico aleatorizado y controlado
con placebo, cuyo objetivo era evaluar la
prevención de osteoporosis con tibolona, detectó un
incremento en la incidencia de ictus en el grupo de
tibolona. Tras un seguimiento medio de 2,4 años, se
encontraron 4,6 ictus por cada 1.000 mujeres/año,
comparado con 1,6 en el grupo placebo [11]. La
actualización de los datos tras 2,7 años de
seguimiento confirmó los resultados, motivo por el
que en febrero de 2006, se decidió finalizar el
ensayó prematuramente [12].
c) Enfermedad cardiovascular.
Es controvertido si la THS causa o previene
la enfermedad cardiovascular. Aparentemente, la
evidencia obtenida de los estudios observacionales
sugiere que la enfermedad cardiovascular se ve
reducida en un 30-50% entre las mujeres sometidas
a THS [13]. Sin embargo, los datos obtenidos de
los ensayos aleatorizados no confirman estos
hallazgos.
En el ensayo WHI se observó un incremento
del riesgo de enfermedad cardiovascular
principalmente durante el primer año de uso;
aunque el riesgo de enfermedad coronaria, de
muerte por evento cardíaco o de IAM no fatal, no
se incrementó en el grupo tratado sólo con
estrógenos [2].
Con la tibolona no hay datos disponibles.
IV. CONCLUSIONES PRÁCTICAS
Inicialmente, pudo parecer que la tibolona
podría ser una alternativa a la THS clásica tanto a la
combinada (estrógenos + progestágenos) continua,
como a la combinada secuencial o a los estrógenos
solos. Su eficacia podría ser similar y su perfil de
efectos adversos, poco explorado en el momento de
su comercialización, podría ser teóricamente mejor.
Sin embargo, los datos publicados en el
último año en cuanto a riesgo de cáncer de
endometrio y riesgo de ictus con tibolona, que van
aumentando el conocimiento de su perfil de
seguridad, sugieren que no es así. Aunque muchos
de los datos disponibles proceden de estudios
observacionales y no de ensayos clínicos, no puede
considerarse que la tibolona sea por el momento
una opción más favorable que la THS convencional
para las mujeres menopáusicas con síntomas que
requieran THS.
Bibliografía
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Consultas terapéuticas: Servicio de Farmacología Clínica (Urgentes en el teléfono 942 – 20 33 73
ó 73 373. No urgentes a través del sistema de pases de interconsultas electrónicas)
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