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Clases de Residentes 2006
Fármacos en la menopausia
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
FARMACOS EN LA MENOPUASIA
María del Mar Sánchez Gila
INTRODUCCION
El término menopausia proviene del griego meén y paùsis que significa
cesación del mes. Menopausia es el cese de la menstruación de forma
permanente, que viene dado por la pérdida de la función de la actividad
ovárica, se denomina menopausia natural después de 12 meses sin
menstruación. La menopausia quirúrgica es la que acontece tras la castración
quirúrgica de ambos ovarios.
La fase desde el comienzo de las irregularidades menstruales hasta el
cese definitivo de ellas, es la fase perimenopausica. Solo podremos hablar de
postmenopausia cuando hayan pasado 12 meses sin sangrado vaginal.
Climaterio es el periodo por el que la mujer pasa del estado fértil, a transición
perimenopaúsica y menopausia establecida, el Síndrome Climatérico es el
conjunto de síntomas que ello conlleva.
La edad media de la menopausia es a los 50 +/- 2 años, se denomina
menopausia precoz a aquella que sucede antes de los 40 años, y menopausia
tardía a la que sucede después de los 55 años.
Alrededor de los 40 años la anovulación se vuelve mas prevalente y
antes de la anovulación los ciclos se alargan, este proceso se inicia de 2 a 8
antes de la menopausia, aumentan los niveles de FSH, se mantienen los
niveles de LH, caen los niveles de inhibina y suben discretamente los niveles
de estradiol. Los niveles de estradiol no disminuyen paulatinamente en los años
previos de la menopausia sino que permanecen dentro de los rangos normales
o incluso ligeramente elevados hasta 6 meses o 1 año antes del cese de la
función folicular. Durante la perimenopausia se pueden ver sangrados con
Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo
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niveles superiores a 20 UI/l con niveles normales de LH, no se puede asegurar
la anovulación hasta que no existen niveles de FSH>20 UI/l y LH>30 UI/l, como
durante este periodo no podemos predecir nada por su inmensa fluctuación y la
posibilidad de embarazo puede estar recomendada la anticoncepción hasta
que se establezca definitivamente la menopausia.
La evolución en la edad de la esperanza de vida actualmente 83 años y
el aumento de la calidad de vida de la mujer que llega a la menopausia ha
generado el desarrollo en los últimos años de tratamientos dirigidos a disminuir
la morbi-mortalidad asociada a patologías que se desarrollan o se aceleran por
el déficit estrogénico. A principio de siglo la esperanza de vida de la mujer sólo
era de 42 años, También es importante señalar que el abordaje terapéutico va
a verse modificado por la región geográfica a la que nos refiramos, dado que
muchas regiones del mundo siguen manteniendo la esperanza de vida de la
mujer que en países desarrollados teníamos a principio de siglo por ejemplo
algunos países africanos como Guinea con esperanza de vida de 51 años,
Mozambique con 48 años. En España 240000 mujeres entran en la
menopausia cada año, la mujer menopaúsica constituye un 18% de la
población en comparación a menos del 10% de la población que constituía en
los años 80.
Es importante señalar que la decisión terapéutica en la mujer
menopaúsica cambió radicalmente en el año 2004 con los resultados obtenidos
de los estudios
“ Women’s Health Initiative Trial (WHI)” y “ Million Women Study (MWS)” que
confirmaban el aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres tratadas
con terapia hormonal, siendo mayor conforme aumenta la duración del
tratamiento. Por este motivo la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios, siguiendo las recomendaciones del Comité de Seguridad
de Medicamentos de Uso Humano publicó las siguientes conclusiones:
1. El balance beneficio/riesgo de la THS es favorable para el
tratamiento de los síntomas climatéricos que afecten
negativamente a la calidad de vida, siempre que se utilice
la dosis mínima efectiva durante el tiempo de tratamiento
más corto posible.
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2. El balance beneficio/riesgo de la THS se considera
desfavorable para la prevención de osteoporosis como
tratamiento de primera línea a largo plazo.
3. En mujeres sin sintomatología, no esta justificado el
tratamiento con THS.
De forma genérica, la necesidad de algún tratamiento durante la
menopausia viene dado por la patología de la mujer y sus necesidades, iremos
viendo las indicaciones de cada grupo farmacológico.
2. TRATAMIENTO HORMONAL
El Tratamiento Hormonal (TH) surgió ya a principios de siglo para aliviar los
síntomas derivados del déficit estrogénico. La mujer que entra en la
menopausia pasa de tener niveles de estradiol cercanos a 150 pg/ml hasta
tener por debajo de 20 pg/ml con aumentos de FSH y algo menos de LH de 80
y 50 UI/l respectivamente tras la menopausia. Las diferentes formas de
administración han ido cambiando, aun hoy existen diferentes formas de TH,
estrógenos con o sin progestágenos, progestágenos aislados y la tibolona,
vamos a estudiarlos detenidamente.
Sus EFECTOS GENERALES son:
ƒ
Los estrógenos con o sin progestágenos son efectivos y continúan
siendo apropiados para el tratamiento de los síntomas vasomotores
intensos que afecten la calidad de vida.
ƒ
El TH disminuye el riesgo de fracturas tanto vertebrales como no
vertebrales, pero debido al limitado efecto en el tiempo y su balance
riesgo/beneficio desfavorable, no esta justificado como tratamiento.
ƒ
Los estrógenos tienen efecto antitrombótico por la disminución de
PAI-1, disminución de la Lipoproteína A, fibrinógeno, fc VII, aumento
de proteína C, aumento de proteína S y antitrombina, inhibe la
agregación plaquetaria, favorece la vasodilatación estimulando la
secreción de sustancias vasodilatadoras como el oxido nítrico y
prostaciclina e inhibe la secreción de sustancias vasoconstrictoras
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como la endotelina aunque todas estas propiedades no justifica la
prescripción de la terapia hormonal con el fin de protección
cardiovascular.
Estrógenos
Hay diferentes Ensayos Clínicos Aleatorios (ECA) que demuestra que la
administración de estrógenos es efectiva para la disminución de los síntomas
vasomotores frente al placebo. También hay ECA que demuestran la vía
transdérmica con o sin progestágenos, la vía intranasal y la vaginal. Asimismo
se han comparado la vía de administración oral y transdérmica y la vía oral y
nasal con una eficacia similar.
La respuesta al tratamiento es variable y se requieren diferentes dosis,
es importante encontrar la mínima dosis que sea eficaz, para administrarla el
mínimo tiempo posible dado que los síntomas son autolimitados, en el estudio
PEPI se observó que había una mejoría en el primer año que disminuía en los
años consecutivos, así como que el 50% de las pacientes respondían al
placebo, esto demuestra que los síntomas en muchos casos son a corto plazo
y autolimitados. La retirada debe hacerse de forma progresiva para disminuir el
efecto rebote.
Las VIAS DE ADMINISTRACIÓN son la oral y la parenteral, esta ultima
evita el primer paso hepático e incluye la vía transdérmica, la vía percutánea, la
intravaginal, y la inhalación nasal.
Los EFECTOS ADVERSOS descrito en la bibliografía son nauseas,
cefaleas, mastalgia y aumento de peso aunque ninguno se ha demostrado
como asociado directamente al tratamiento.
Las PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN son en monoterapia o combinados
con progestágenos. Vamos a ver las diferentes tipos con sus particularidades.
•
Vía oral
Tratamiento continúo con estrógenos
Estrógenos conjugados 0.625mg/día, EQUIN 0.6®
Estropipato 1.25 mg
Estradiol micronizado o equivalente 1.0 mg
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Estradiol valerato 1-2 mg MEVAREN®
•
Vía transdérmica
Se liberan de 50 a 100 μg/día, tiene la ventaja de que no tiene efecto de
primer paso hepático. Con la desventaja de que no ejercen efecto protector
cardiovascular al no actuar sobre el perfil lipídico. No hay estudios definitivos
que nos hablen de efecto protector contra las fracturas.
· Estradiol parches 25 que libera controladamente 25 μg/día.
· Estradiol parches 37.5 que libera 37.5 μg/día.
· Estradiol parches 50 que libera controladamente 50 μg/día.
· Estradiol parches con 75 que libera 75 μg/día.
· Estradiol parches 100 que permite la liberación de 100 μg/día, la
liberación se mantiene durante 4 días.
ABSORLENT 25, 37.5, 50, 75, 100® ALCIS 2mg, 2.5, 4, 5, 7, 8
mg, DERMESTRIL25, 50, 100® , ESTRADOT®, EVOPAD 25, 50,
75, 100® PROGYNOVA 50 y 100® y ALCIS SEMANAL 25, 50 Y
75®
•
Percutánea
Gel percutáneo con 95-125 pg/ml, mantiene niveles mas elevados y
variables que la administración vía oral. Por ello necesita de un control
analítico.
· 17β estradiol gel, OESTRACLIN® la dosis mínima es de 2.5g día
pudiéndose aumentar o disminuir según las necesidades, solo a
partir de 2.5g/día es efectivo como efecto protector de fracturas.
•
Implantes
Consiste en micro gránulos de estradiol de 25, 50 o 75 mg subcutáneo 2
veces al año, 25 mg equivale a 40-60 ρg/ml que es comparable a la dosis de
administración oral.
Tiene efecto acumulativo y tras 2 o 3 años aumentan las concentraciones
en el organismo, 2 años tras su retirada todavía persisten sus efectos
acumulativos. Por ello es recomendable un control analítico para no superar
200 ρg/ml en sangre.
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En las pacientes no histerectomizadas se recomienda completar con un
progestágeno 14 días al mes.
•
Absorción vaginal
Los estrógenos naturales y semisintéticos son eficaces en el tratamiento de
los síntomas vaginales como vaginitis senil, dispareunia, atrofia vaginal, siendo
la vía vaginal la más eficaz con el beneficio de que permite el control de los
síntomas con dosis bajas. Las diferentes formas de administración han sido
analizadas por revisiones de la Cochrane y muestran resultados similares para
cremas, supositorios, anillos y comprimidos vaginales. Los comprimidos y los
anillos son los más aceptados y los que menos reacciones adversas presentan
como mastalgia o sangrado uterino.
PROMESTRIENO 1% COLPOTROFÍN®
ESTRADIOL comp. Vaginal VAGIFEM®
ESTRIOL Ovulo o crema OVESTINÓN®
Estrógenos combinados
•
Tratamiento secuencial
Se combina la pauta de Estrógenos orales ya vistos, 0.625 mg de
estrógenos conjugados, 1.25 mg estropipato, 1mg de estradiol micronizado con
una pauta de administración de progestágenos durante 15 días al mes que
puede ser.
· 0.7 mg noretindrona
· 200 mg de progesterona micronizada
· 2.5-5-10 mg acetato de medroxiprogesterona
· 0.5-1 mg de acetato de noretisterona.
· 0.075 mg levonorgestrel
· 1 mg acetato de ciproterona.
También se puede combinar esta pauta en liberación transdérmica con
parches, la liberación de estrógenos es la ya comentada y se libera cantidad
equivalente de progestágeno.
Los preparados mas usados: DUOFEMME® Estradiol hemihidrato y
noretisterona, ESTALIS SEQUI® en parches transdérmicos.
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•
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Tratamiento continuo
La única variante es que el progestágeno se administra de forma continua
durante todo el mes.
· 0.35 mg de noretindrona
· 100 mg de progesterona micronizada
· 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona.
· 2 mg de drospirenona ANGELIQ®
Este tratamiento continuo tiene la ventaja de mejorar el cumplimiento,
inhibir la proliferación del endometrio por lo que disminuye el porcentaje de
sangrado que es uno de los motivos más importantes de abandono del
tratamiento. Además elimina los efectos indeseables de la progesterona sobre
el SNC como sedación, tensión mamaria, molestia en hipogastrio.
Uno de los mayores efectos secundarios de estos fármacos es el
sangrado disfuncional. Con el tratamiento secuencial se producen un 80-90%
de los sangrados disfuncionales, con el tratamiento continuo se produce 4060% en los primeros 6 meses y un 10-20% después del año, esto se produce
por un efecto similar a los ACO, se produce una atrofia del endometrio y dada
la fragilidad de los vasos se produce su rotura. Es importante la educación de
la paciente de manera previa al tratamiento para evitar el mayor número de
abandonos por esta razón que sea posible. Con el aumento de dosis no
disminuiremos el porcentaje de sangrados pero si aumentaremos los efectos
secundarios. Ante la incomodidad de la paciente tenemos las siguientes
opciones:
Iniciar tratamiento secuencial para controlar el sangrado a una fecha
esperada.
Histerectomía
Ablación endometrial.
DIU con progestágeno que produzca atrofia endometrial.
Como primera opción terapéutica intentaremos la pauta continua y si el
sangrado persiste cambiaremos a pauta secuencial y que el sangrado se
produzca de forma programada. En ocasiones la pauta secuencial es preferida
por el facultativo ya que le permite distinguir entre un sangrado normal y uno
patológico.
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No esta indicado hacer una biopsia endometrial de rutina durante el
tratamiento excepto que haya habido tratamiento previo con estrógenos no
contrarrestados, preocupación excesiva de la paciente o del facultativo, una
línea endometrial LE mayor de 4 mm o pacientes de alto riesgo como obesidad,
hirsutismo,
hemorragia
uterina
disfuncional,
anovulación
e
infertilidad,
alcoholismo, enfermedad hepática, hipotiroidismo...
Riesgos del tratamiento hormonal
Como hemos comentado en las ultimas décadas habíamos comprobado
los efectos preventivos sobre enfermedad cardiovascular, osteoporosis,
deterioro cognitivo y cáncer de colon. Con la conclusión de varios estudios
hechos con numerosas pacientes como el estudio WHI, el estudio HERS sobre
prevención 2ª de enfermedad cardiovascular, el HERS II y el WISDOM, se llego
a la conclusión de que el balance riesgo / beneficio no justificaba el tratamiento
hormonal o con tibolona nada mas que en los casos estrictamente necesarios.
•
Enfermedad cardiovascular (ECV)
El estudio WHI sobre prevención 1ª se vio que en el grupo de tratamiento el
riesgo de padecer ECV aumentaba un 24% aumentando el número de IAM no
fatal a partir del primer año de tratamiento.
El estudio HERS y HERS II sobre prevención 2ª ha demostrado que mejora
el perfil lipídico pero no disminuye la incidencia ni la mortalidad por ECV, el
efecto beneficioso que se aprecia en los 2 primeros años de tratamiento se
diluye a los 4 años de tratamiento.
Un ECA sobre tratamiento solo con estrógenos no ha mostrado beneficio
sobre la ECV.
El aumento de Lipoproteína A propia de la menopausia que posee efecto
aterogénico y trombótico, hace que en pacientes con factores de riesgo como
hipercolesterolemia familiar, nefropatía crónica y diabetes mellitus aumente el
riesgo de coronariopatía prematura. La TH puede tener efecto beneficioso al
disminuir la Lp A
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Enfermedad cerebrovascular
El estudio WHI ha demostrado un incremento significativo del riesgo de
ACV del 41% a partir del 2ª año de tratamiento. Se observó aumento mayor del
riesgo en eventos no fatales e independientemente de los factores de riesgo
acompañantes. El tratamiento solo con estrógenos también produce un
aumento del riesgo de ACV
El estudio HERS y su cohorte HERS II no han mostrado diferencias en
incidencia de ACV y accidentes isquémicos transitorios (AIT).
El efecto procoagulante de la TH hace que en mujeres con trombofilias
congénitas o adquiridas el tratamiento actúe como factor desencadenante.
•
Tromboembolismo
Una revisión de estudios ha demostrado que el tratamiento hormonal
aumenta el riesgo de tromboembolismo con un riesgo relativo de 2.14, es
independiente del tipo de preparado, de los factores de riesgo acompañantes,
el riesgo es mayor en los 2 primeros años y se relaciona con la dosis. No se
produce aumento de la mortalidad por TVP espontanea sino como efecto de
alguna enfermedad subyacente.
Tanto el estudio HERS como el WHI demostraron aumento de trombosis
venosa profunda y tromboembolismo pulmonar.
•
Cáncer de Mama
Tanto el estudio WHI como otras revisiones han demostrado aumento del
riesgo de cáncer de mama, con un aumento que es proporcional al tiempo de
tratamiento, no se ha demostrado en pacientes que tomaron alguna vez
tratamiento hormonal que los canceres fueron diagnosticados en estadios mas
avanzados.
Posteriormente el estudio Million Women Study, demostró el aumento de
incidencia de cáncer invasivo, y el aumento de mortalidad por ello, pero no
logro demostrar el aumento de incidencia en mujeres con antecedente de
tratamiento. La asociación es mayor para terapias combinadas que para las
terapias con estrógenos o con tibolona.
Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo
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•
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Cáncer de endometrio
El tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de desarrollo de
hiperplasia y cáncer de tratamiento. El aumento del riesgo se produce con RR
de 2.3 y hasta 5 años tras el abandono del tratamiento asÍ como aumento de la
mortalidad por cáncer de endometrio.
La terapia combinada ha demostrado hasta ahora una disminución del
riesgo de cáncer de endometrio aun no significativa.
•
Cáncer de ovario
Hasta ahora no se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de ovario
que sea significativo, solo en tratamiento de mas de 10 años se ha confirmado
el aumento del riesgo de cáncer de ovario.
•
Cáncer de colon
Varios estudios han encontrado un efecto protector en el TH para el cáncer
de colon, aunque los cánceres diagnosticados en el grupo de tratamiento
estaban en estadios más avanzados.
•
Alteraciones de la vesícula biliar
El estudio HERS y otro de cohortes han demostrado aumento de riesgo
de litiasis biliar así como de cirugía por colecistectomía.
•
Deterioro cognitivo
El TH no mostró una mejoría significativa sobre la capacidad cognitiva.
2. TIBOLONA
La tibolona, BOLTIN®, es un esteroide de la familia de la 19-nortestosterona
efectivo en la terapia farmacológica de la menopausia por sus efectos
estrogénicos, progestogénicas y androgénicas. Posee efectos específicos dado
su metabolismo tisular efectivo, la regulación enzimática y su unión y activación
de receptores. La tibolona se transforma en tres metabolitos 3α-OH y 3β.OH
tibolona con efectos estrogénicos sobre hueso, vagina y síntomas climatéricos,
el isómero ∆ 4 con efectos gestagénicos y androgénicos sobre endometrio.
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La dosis habitual es de 2.5 mg/día
Eficacia
•
Síntomas climatéricos
Los estudios realizados han comprobado la eficacia de la tibolona en el
tratamiento de los síntomas climatéricos tanto como los tratamientos con
estrógenos y géstatenos, aunque tardan algo más en actuar.
•
Síntomas urogenitales
La tibolona disminuye la atrofia vaginal, las dispareunia y síntomas
urinarios. Los estudios han comparado la tibolona con el TH pero no la tibolona
frente a placebo.
•
Prevención de pérdida ósea
La tibolona previene la pérdida de masa ósea con la misma eficacia que
estrógenos y gestágenos. El estudio LIFT ha logrado demostrar que disminuye
la incidencia de fracturas.
•
Tolerabilidad y densidad mamaria
La tibolona produce menos tensión mamaria que el resto de TH y tiene
menor número de abandonos por esta razón.
Además no aumenta la densidad mamográfica que es un factor de
riesgo independiente y dificulta el diagnóstico al ocultar lesiones.
•
Endometrio
La tibolona no requiere un gestágeno, produce atrofia endometrial,
produce alta tasa de amenorrea con una incidencia menor de sangrado 1020%. Además no requiere un control del endometrio. Los datos disponibles del
estudio THEBES nos encaminan a que el tratamiento no ha producido ninguna
hiperplasia endometrial ni adenacarcinoma de endometrio.
Dra. Sánchez Gila / Dr. Gallo vallejo
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•
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Efectos no probados
Aumento de la líbido y la sexualidad.
Efectos beneficiosos sobre el estado de ánimo, mejoría de la depresión.
Mejora de la calidad de vida.
Efectos adversos
Diferentes ECA muestran que a corto plazo la tibolona no muestra
efectos adversos importantes. Puede presentar algunos efectos adversos
androgénicos como hirsutismo, piel grasa...
•
Cáncer de mama
El estudio MWS mostró un riesgo elevado para cáncer de mama con
RR=1.45 y mayor cuanto mayor es la duración del tratamiento. Por ello solo se
recomienda con la mínima dosis efectiva y el mínimo tiempo necesario.
•
Enfermedad cardiovascular
La Tibolona tiene efecto beneficioso sobre el perfil lipídico( triglicéridos,
lipoproteína A, LDL, tono vascular) aunque produce una disminución de la HDL.
También tiene efectos beneficiosos sobre sistemas de coagulación pero no se
he
demostrado
nada
sobre
eventos
cardiovasculares
ni
el
riesgo
tromboembólico.
3. MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS (
SERMs )
Estos fármacos actúan como un agonista selectivo de los receptores de
estrógenos óseos y sistema cardiovascular sin efectos sobre mama o
endometrio. Pueden ser derivados del trifenil-etileno: tamoxifeno y sus
metabolitos como toremifeno, droloxifeno e idoxifeno o derivados del
benzotiofeno que forman los SERMs de 2ª generación como raloxifeno,
arzoxifeno y otros derivados. De todos ellos el Tamoxifeno es utilizado en el
cáncer de mama por su efecto antiestrogénico, con efecto agonista sobre
hígado, hueso y endometrio induciendo lesiones benignas y malignas en él. El
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raloxifeno es el más ampliamente estudiado y con efectos agonistas y
antagonistas definidos. Por ello nos vamos a centrar en su estudio, su dosis
habitual es de 60-120 mg/día. EVISTA® , OPTRUMA®
•
Sistema óseo
Los osteoblastos y osteoclastos del hueso tienen receptores para
estrógenos, la deficiencia estrogénica produce un desequilibrio en el
remodelado que conlleva un aumento de la resorción y de los marcadores
bioquímicos de resorción.
El tratamiento con estrógenos actúa sobre la expresión de sistema OPGRANK-RANKL. El aumento de la osteoclastogénesis produce una represión de
OPG y expresión de RANK.
La densidad mineral ósea (DMO) es proporcional al nivel de estrógenos,
por lo que concentraciones bajas de estrógenos aumenta la incidencia de
fracturas. Las dosis residuales ejercen un efecto protector. Esto nos lleva a
pensar que la determinación por técnicas ultrasensibles van a permitir afinar en
el tratamiento.
El estudio MORE ( múltiple outcomes of raloxifeno evaluation ) que
incluye 7705 mujeres y comparaba el raloxifeno frente a placebo demostró que
en 36 meses que se producía un aumento de DMO de 2-3%, que el raloxifeno
disminuía el riesgo de fractura de 30 a 50% frente al placebo y disminuía el
riesgo de fractura vertebral entre el 50-80%. En el resto de fracturas del
organismo solo en el tobillo hubo una reducción significativa, las demás
fracturas son difíciles de demostrar por su baja incidencia general.
•
Sistema cardiovascular
En estudios preliminares se ha visto que:
· Cambios en el perfil lipídico: disminuye 10-15% LDL, mantiene la HDL
y TG.
· No aumenta la Proteína C ( PCR), esta proteína es un factor predictivo
independiente para riesgo cardiovascular.
· Disminuye la homocisteina sérica.
En estudio MORE se vio que el raloxifeno disminuía los eventos
cardiovasculares en pacientes con riesgo elevado sin cambios globales. Se
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Fármacos en la menopausia
están desarrollando nuevos ensayos clínicos como el estudio RUTH (
Raloxifeno Use of The Hearth) que estudien en profundidad estos efectos
viendo que no aumenta el número de eventos cardiovasculares.
Sobre el sistema venoso provoca un aumento del riesgo de Trombosis
Venosa Profunda (TVP) con un RR mayor de 3.
•
Cáncer
El Tamoxifeno es eficaz en la terapia del cáncer de mama con
receptores positivos, y en la prevención de cáncer de mama invasivo en las
pacientes tratadas por un carcinoma ductal in situ, con el inconveniente de que
provoca lesiones endometriales benignas, premalignas y malignas.
El Raloxifeno sabemos que disminuye el riesgo de cáncer de mama
invasivo en un 72% con un RR=0.28, siendo seguro para el endometrio pues
tiene acción antagonista sobre este tejido. Sobre la relación de cáncer y
Raloxifeno hay un nuevo estudio en desarrollo el STAR.
Un ensayo clínico ha comprobado la disminución del tamaño del útero y
de los miomas. El útero posee receptores tipo α y β. La acción de este fármaco
sobre los receptores β produce una acción estrogénica favorable sobre
endotelio, hueso y como inhibidor de la línea endometrial, disminución del
tamaño uterino, y la disminución de sangrados vaginales.
•
Suelo pélvico
Los músculos y el tejido conectivo que conforman el suelo pélvico tienen
receptores positivos para estrógenos. Este tratamiento disminuye las
intervenciones por prolapso o incontinencia urinaria en un 50%.
•
Indicaciones generales
· Mujeres postmenopaúsicas con factor de riesgo para osteoporosis
como tratamiento PREVENTIVO.
· Mujeres postmenopaúsicas con osteoporosis densitométrica T score <
2.5
· Mujeres postmenopaúsicas con fracturas, osteoporosis establecida.
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Clases de Residentes 2006
•
Fármacos en la menopausia
Efectos secundarios
Se ha apreciado un aumento en la incidencia de sofocos, calambres en las
piernas, edemas periféricos... Pero nunca tan graves que tengan que llevar al
abandono de tratamiento.
4. BIFOSFONATOS
Los bifosfonatos son fármacos análogos estables de los pirofosfatos, con
una fuerte afinidad por los bifosfonatos del hueso inhibiendo la resorción ósea
al actuar sobre los osteoclastos. Se clasifican en tres generaciones según la
afinidad por el hueso y de la potencia inhibitoria de la resorción ósea
Su administración es compleja ya que debe ser en ayunas, separado del
desayuno, manteniendo la bipedestación al menos media hora después de la
ingesta.
Bifosfonatos de primera generación
•
Etidronato, DIFOSFEN®, OSTEUM®
Aumenta la DMO en todas las localizaciones tanto en sanas como en
osteoporóticas, los efectos son superiores tras 4 años de tratamiento.
Disminuye el riesgo de fractura vertebral, aunque no se ha podido
demostrar lo mismo del resto de fracturas incluyendo la fractura de cadera.
•
Clodronato
En España solo se admite su indicación para la hipercalcemia aunque la
DMO frente a placebo.
Bifosfonatos de segunda generación
•
Alendronato, FOSAMAX®
Es el único tratamiento que ha demostrado tener su eficacia después de
10 años según un artículo de la New England Journal de 2004.
El alendronato aumenta la DMO tanto en mujeres sanas como en
mujeres osteoporóticas, a una dosis de 5 mg produce un efecto protector tras
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Clases de Residentes 2006
Fármacos en la menopausia
dos años de tratamiento e columna lumbar, cuello femoral y antebrazo. A esta
misma dosis y con 2 o 3 años de tratamiento se ha demostrado eficaz para
disminuir el riesgo de fracturas. Con la administración continua durante 10 años
mantiene una reducción estable del recambio óseo. Este tratamiento
continuado produce mejores efecto sobre el sistema óseo. El abandono tras 5
años de tratamiento se asocia a una resolución solo parcial del efecto y no
produce una pérdida ósea acelerada.
Los efectos son mayores con dosis de 10 mg diarios, en vez de 5 mg, se
ha introducido una nueva pauta de 70 mg que se administra semanalmente,
FOSAMAX SEMANAL®, y una pauta de administración semanal en
combinación con vitamina D que contiene 70 mg de Alendronato y 2800 UI de
Colecalciferol, FOSAVANCE®.
Aunque se ha demostrado que es un fármaco seguro y bien tolerado, se
ha visto que la intolerancia gastrointestinal y de daño de la mucosa esofágica
es mayor que el estudiado a priori en los ensayos clínicos.
•
Pamidronato
No esta comercializado en España. Ha demostrado su eficacia el
aumento de DMO y disminución del riesgo de fracturas vertebrales y de cadera,
pero su administración se acompaña de numerosos efectos adversos
gastrointestinales, oculares y sordera.
•
Tiludronato
No ha demostrado su eficacia en la reducción de fracturas ni en el
aumento de DMO.
Bifosfonatos de tercera generación
•
Ibandronato
NO esta comercializado en España. En proceso de estudios con
seguimiento mas largo para demostrar su efecto sobre las fracturas.
El estudio MOBILE ha estudiado una preparación mensual.
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Fármacos en la menopausia
Zoledronato
No esta comercializado. Al igual que el anterior requiere mayor estudio
sobre su eficacia.
•
Risedronato. ACREL®, ACTONEL®
Aumenta la DMO con una dosis de 5 mg diarios muestra efectos
significativos sobre columna lumbar, cuello femoral y trocánter.
Disminuye el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales. Es
utilizado actualmente en la prevención de osteoporosis. La comparación de
diferentes grupos de tratamiento, prevención y diferentes dosis no han
mostrado diferencias.
5. RANELATO DE ESTRONCIO. PROTELOS® OSSEOR®
El ranelato de estroncio se compone de una parte orgánica, el acido
ranélico, y de dos átomos de estroncio, se absorbe por vía oral con una
biodisponibilidad del 20-25%. El estroncio se une poco a proteínas y posee una
gran afinidad por el tejido óseo.
El ranelato de estroncio inhibe la resorción ósea al disminuir la
diferenciación de los preosteoclastos, e incrementa la replicación de células
preosteoblásticas y la formación ósea.
Los estudios han demostrado que aunque la dosis mínima es de 1g/día,
la dosis de 2g/día presenta mayor eficacia y a esta dosis se ha encontrado una
reducción de fracturas vertebrales del 49% en el primer año y del 41% a los 3
años, con un aumento de la densidad mineral ósea de +6.8 en primer año y
+8.1% a los 3 años. Para las fracturas no vertebrales se ha visto que en
mujeres mayores de 74 años y DMO < -3 se asocia a disminución del riesgo de
fracturas de cadera del 36%.
Es el único fármaco que ha demostrado su efectividad en mujeres
mayores de 80 años. Presenta buena tolerabilidad y un perfil seguro.
En cuanto a sus efectos adversos, disminuye el calcio sérico, incrementa
el fósforo con una ligera disminución de la PTH, aunque sin significado clínico.
Es importante señalar que debe tenerse precaución en pacientes con riesgo de
ETV.
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6. CALCITONINA
Es una hormona que regula el metabolismo del calcio. Su actividad principal
es inhibir la resorción ósea reduciendo la actividad de los osteoclastos. Además
disminuye la cantidad de calcio en sangre y reduce el dolor óseo. Se administra
por vía subcutánea y nasal.
La calcitonina aumenta la DMO en columna de manera significativa y en
antebrazo y cuello femoral de forma no significativa. Reduce el riesgo de
fracturas vertebrales, para fracturas no vertebrales el efecto es incierto.
Por ello aunque la calcitonina reduce el riesgo de fractura no se considera
un tratamiento de primera línea en osteoporosis.
7. ESTATINAS
En nuestra práctica clínica habitual nos enfrentamos con pacientes que por
sus efectos adversos o patologías concomitantes no podemos prescribir terapia
hormonal. La menopausia natural multiplica por 3 y la quirúrgica por 8 el riesgo
de enfermedad coronaria. Desde los 40 a los 60 años aumentan los niveles de
LDL 2 mg/año, acompañándose de aumentos de VLDL, TG y disminución de
HDL.
Los estudios realizados sobre TH han demostrado que a pesar de sus
efectos beneficiosos sobre cardioprevención no están indicados en la
menopausia para disminuir el riesgo cardiovascular. Por lo que debemos
descartar la TH como agente de cardioprevención secundaria.
Las
estatinas
son
fármacos
con
estructura
similar
hidroximetilglutarilcoenzima A (HMG-CoA), un precursor del colesterol y
compite
con
la
3
hidroxi-3metilglutarilcoenzimaA
reductasa,
como
consecuencia disminuye los niveles de LDL, y puede disminuir la incidencia de
enfermedad coronaria de 20 a 60%, así como otros eventos cardiovasculares.
Además de sus efectos hipolipemiantes, disminuye el fibrinógeno, la viscosidad
sanguínea, aumenta la síntesis de óxido nítrico endotelial, estabiliza la placa
aterogénica, acción antitrombótica.
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Existen 6 tipos de estatinas atorvastatina CARDYL® PREVENCOR®
ZARATOR® , lovastatina MEVACOR®, pravastatina LIPLAT®, simvastatina
ZOCOR® y fluvastatina VADITOR® DIGARIL® VADITOR®.
No hay duda de que la primera medida terapéutica es la dieta y el estilo de
vida pero en pacientes con dislipemias puede estar indicado el tratamiento con
estatinas. Varios estudios que comparan estatinas, terapia hormonal y placebo
han demostrado que no se encontraron diferencias significativas. La
administración
combinada
ejerce
efecto
sinérgico
como
protector
cardiovascular.
8. OTROS TRATAMIENTOS
Teriparatide
El teriparatide, forsteo®, es el fragmento biológicamente activo de la pth,
una hormona polipeptídica que actúa estimulando a los osteoblastos. Se
administra por vía subcutánea y estimula la neoformación ósea.
Sus efectos adversos, hipercalcemias, cefaleas, nauseas, artralgias,
hipercalciuria han hecho que al no conocer su perfil de seguridad a pesar de
disminuir el riesgo de fractura no se use hasta no valorar el riesgo / beneficio
de la pth.
Veralipride
Es un fármaco antidopaminérgico que se utiliza para el tratamiento de
los síntomas vasomotores. Entre los efectos adversos se ha descrito mastalgia,
tensión mamaria, galactorrea, molestias gastrointestinales como consecuencia
del aumento de la prl. Dos eca han demostrado que puede tener efectos
similares a la terapia con estrógenos combinados pero deben tomarse con
precaución por su mala calidad. Ha sido retirado de la comercialización por su
balance riesgo / beneficio.
Clonidina
La clonidina es un fármaco de acción central antiadrenérgica. Estudios
contradictorios sobre su efectividad en el tratamiento de los síntomas
vasomotores han relegado su uso.
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Metildopa
Es un fármaco alfa-adrenérgico que en los años 80 mostró cierta eficacia
en el tratamiento de los síntomas vasomotores.
Gabapentina
Es un fármaco utilizado para epilepsia y dolor neuropático. Ha mostrado
ser eficaz en la disminución de la intensidad y frecuencia de los sofocos en
mujeres posmenopáusicas. Esta en estudio que pueda disminuir los sofocos en
mujeres con cáncer de mama y tamoxifeno.
Sus efectos adversos son somnolencia, vértigo, sarpullido y edemas
maleolares.
Antidepresivos
Tres ensayos clínicos aleatorios han mostrado que la venlafaxina
(vandral® y dubopal® ) es eficaz en la disminución de los síntomas
vasomotores, sin embargo la paroxetina ( seroxat® ) y la fluoxetina ( prozac® )
tiene moderada eficacia.
9. MEDIDAS HIGIENICO DIETÉTICAS
Dieta rica en calcio
La influencia de la dieta rica en calcio en la postmenopausia es un tema
controvertido. Diversos estudios e informes recomiendan una ingesta adecuada
de calcio de 1000-1500 mg/día para la prevención primaria y secundaria de la
osteoporosis y fracturas.
Vitamina d y análogos
La vitamina D es una hormona esencial para la correcta fisiología ósea,
tanto para la formación como para la mineralización de la matriz ósea. La vit D2
(calciferol) y vit D3 (colecalciferol) son metabolizados en el hígado para
aumentar transporte de calcio intestinal y la movilización de calcio en el hueso.
La administración de vit D y sus análogos es segura, puede causar
hipercalcemia, hipercalciuria e hiperparatiroidismo primario. La dosis habitual
es la de 400-800 UI/día. Los suplementos de vit D están indicados en la
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prevención de la osteoporosis y riesgo de fractura en mujeres mayores de 65
años con un riesgo elevado de fractura.
La terapia combinada de Calcio y Vitamina D es eficaz en la prevención
y esta justificada darla acompañando al fármaco antirresortivo elegido.
Tabaco, alcohol y cafeína
Las personas fumadoras presentan una disminución significativa de la
DMO y aumento de fracturas en todas sus localizaciones. El abandono del
hábito tabáquico adelanta la edad de la menopausia en 1 o 2 años además se
asocia a una disminución del riesgo de fractura.
La ingesta moderada de alcohol muestra un efecto protector de la
pérdida de DMO en mujeres posmenopáusicas, sin embargo otros estudios han
mostrado aumento del riesgo de fracturas.
La cafeína es una sustancia psicoactiva que incrementa la pérdida
urinaria de calcio y disminuye la absorción intestinal. La ingesta de bebidas con
cafeína se asocia a menor DMO y si es mayor de 2-4 tazas de café al día
aumenta la incidencia de fracturas de cadera.
Ejercicio físico y exposición al sol
El ejercicio físico aeróbico como caminar, correr, montar en bicicleta y
los programas de entrenamiento físico de resistencia son recomendables para
la prevención de osteoporosis. La práctica de ejercicio regular promueve la
salud de la mujer y el mantenimiento de la masa ósea.
La exposición al sol estimula la formación de vitamina D y puede
intervenir en la preservación de la masa ósea.
10. FITOESTROGENOS
Son sustancias de origen vegetal con efectos estrogénicos. Entre los
principales estrógenos están:
· Isoflavonas de soja y de tofu que contienen daidzeina y genisteina
· Lignanos que contiene enterodiol y enterolactona
· Cumestanos que contiene cumestrol y metoxicumestrol.
· Lactonas que contienen resueratrol, micotoxina y zeeralenona.
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Están contenidas en las harinas, granos de soja, legumbres, vegetales,
alfalfa, vino, cerveza. Las más extendidas y estudiadas son las primeras y en
ellas nos vamos a centrar. La dieta normal de una mujer japonesa contiene 200
mg/día de estas sustancias en comparación a los 4-7 mg/día que consume una
mujer occidental en su dieta, estas diferencias hace que las poblaciones
orientales con elevado consumo de soja tienen mayor riqueza de fitoestrogenos
en la dieta, con un efecto positivo para la salud sobre síntomas menopáusicos,
osteoporosis, enfermedad cardiovascular, y cáncer hormonodependiente. La
dosis recomendada es de 40-80 mg/día
El mecanismo de acción deriva de la afinidad que tiene para ocupar el
receptor estrogénico, principalmente el receptor β presente en hueso, vasos
sanguíneos y cerebro, además tiene acción estrogénica agonista sobre el
centro termorregulador hipotalámico. A la genisteina y daidzeina se le atribuye
la modificación del perfil lipídico disminuyendo 10% el LDL y TG, también se le
atribuye efecto antioxidante e inhibición de la agregación plaquetaria.
Estos dos componentes de las isoflavonas tienen una potencia relativa
frente al estradiol que es 1 de 0,084 para la genisteina y 0,013 para la
daidzeina.
Según el documento de consenso de la SEGO 2003 se han mostrado
eficaces en la disminución de los síntomas vasomotores frente a placebo,
aunque se creía que podía tener papel beneficiosos en la prevención de
osteoporosis, enfermedad cardiovascular, neoplasias de mama, colon y
endometrio y en la demencia los resultados no han sido concluyentes en la
clínica a pesar los efectos producidos.
Entre sus efectos adversos se han descrito nauseas, sangrados
genitales, estreñimiento, alergia y aumento de peso. La soja podría disminuir la
absorción de la hormona tiroidea por lo que en pacientes con hipotiroidismo se
recomienda su administración en una cápsula y en una toma separada. Los
AINES y aspirina pueden interactuar con el trébol rojo produciendo sangrado.
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11. HIERBAS MEDICINALES
Cimicifuga racemosa ( black cohosh)
avala® y remifemin®
ha mostrado efectos sobre el control de síntomas vasomotores superiores al
placebo, disminuye la sudoración en pacientes con cáncer de mama. Al no
contener isoflavonas no altera los niveles hormonales y no tiene efecto
estrogénico sobre aparato genital o mamas.
Dong quai (angelica sinensis)
Es una raíz con propiedades vasodilatadoras y antiespasmódicas
utilizada en china que no es recomendable por su riesgo de sangrado e
interacción con otros fármacos.
Otras sustancias
Otras sustancias como el aceite de onagra, el ginseng, el kava, hierbas
medicinales chinas, el ñame silvestre, la salvia, la zarzaparrilla, el ginkgo
biloba, el regaliz además de no existir datos sobre su eficacia no tenemos
datos suficientes sobre su seguridad y efectos adversos.
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