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Curso Anestesia 2012 Anestesia y Desenlace Oncológico Hector J. Lacassie Profesor Asociado División de Anestesiología UC [email protected] “La anestesia regional disminuye el riesgo de recurrencia de cáncer” Esta es una frase desafiante y a la vez esperanzadora, que nace de estudios clínicos en modelos animales y luego en humanos. Las primeras evidencias clínicas fueron publicadas por Exadaktylos et al.1 en un estudio retrospectivo en cáncer de mama, reportando menor tasa de recurrencia tumoral en aquellas pacientes que recibieron un bloqueo anestésico paravertebral asociado a la anestesia general, comparadas con aquellas que sólo recibieron anestesia general, reportando una menor recurrencia a los 24 y 36 meses post cirugía. Luego se sumó Biki et al.2 en un estudio retrospectivo de pacientes con cáncer de próstata, demostrando una disminución en la recurrencia bioquímica del cáncer (elevación del antígeno prostático específico (APE)). Finalmente, Christopherson et al.3 en cirugía de cáncer de colon, demostraron una mayor sobrevida en etapas tempranas de la evolución post operatoria (antes de 1,46 años), aunque sin diferencias en pacientes con estadios más avanzados de su enfermedad (metástasis). La plausibilidad biológica detrás de estos hallazgos está dada por estudios en animales, cultivos celulares, niveles de inmunomoduladores y experiencias en humanos. Hay al menos 3 posibles factores perioperatorios que pudieran favorecer la progresión de la enfermedad tumoral residual mínima que ha dejado la cirugía: • Cirugía: probablemente libera células tumorales a la circulación4, deprime la inmunidad mediada por linfocitos T citotóxicos y células natural killers5,6, reduce las concentraciones circulantes de factores anti angiogénicos relacionados al tumor7,8 y aumenta las concentraciones de factores pro angiogénicos que promueve el crecimiento tumoral a nivel local y a distancia9. • Anestesia: interfiere en numerosos componentes inmunes incluyendo las funciones de neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, linfocitos T citotóxicos y natural killers10,11. • Opioides: inhibe las funciones inmunes celulares y humorales en humanos11,12. Más aún, la morfina es pro angiogénica y favorece el crecimiento de ciertos tumores en modelos animales13. Ciertamente hay otros factores peri quirúrgicos que afectan la respuesta inmune y que son de resorte anestesiológico o al menos debemos poner atención, tal como: hipotermia, hipotensión arterial, hiperglicemia, dolor y stress. Recientemente se publicó la primera terapia inmuno moduladora que ha superado la barrera del 15 a 30% de respuesta mantenida en el tiempo para cáncer14, incluso en cáncer pulmonar que ha sido históricamente resistente a la inmunoterapia15. Esto ha reavivado el interés por la modulación de la respuesta inmune en la lucha contra el cáncer. La anestesiología no ha estado ajena a esta línea de tratamiento, aunque indirectamente. Aparte de los obvios beneficios de contar con una óptima analgesia regional post operatoria, indirectamente se reduce la necesidad de administrar opiáceos en este período, lo que puede disminuir la inhibición inmunológica. Sin embargo, debemos analizar detenidamente los datos disponibles hasta ahora antes de decir la última palabra: 1. El nivel de evidencia en humanos hasta el momento es especulativo, ya que la mayoría de los estudios son retrospectivos. Si bien este nivel de evidencia es generador de hipótesis, dista mucho de constituir evidencia que obligue a un cambio de conducta clínica. 2. Todos aquellos estudios con resultados positivos tienen mayor probabilidad de ser publicados, lo que constituye un sesgo de publicación. Dado que existe la duda razonable que este efecto sea tal, es posible que los editores estén más receptivos a estudios que no demuestren diferencias en la progresión de la enfermedad, dependiente exclusivamente de la técnica anestésica. 3. Los trabajos seminales muestran resultados subrogantes de beneficio y no uno directo: ej. APE en vez de sobrevida global o incluso libre de enfermedad2. 4. Las poblaciones estudiadas en la mayoría de los estudios no son homogéneas y los autores han fallado en tratar de equiparar los factores de riesgo claramente establecidos para cada tipo de cáncer16. 5. Algunos estudios han introducido fallas metodológicas mayores que impiden lograr obtener conclusiones válidas16,17. 6. Pensar que una intervención anestésica puntual determina el desenlace global cáncer es más bien un pensamiento optimista más que realista. En el primer estudio prospectivo, aleatorio y controlado publicado sobre anestesia regional (AR) y riesgo de recurrencia de cáncer, Myles et al.18 no encontraron diferencias en sobrevida para diferentes tipos de cáncer intra abdominal (más de la mitad fueron casos de cáncer de colon). Por otra parte, recientemente Müller-­‐
Edenborn et al.19 demostró en un estudio in vitro que los gases anestésicos halogenados (sevoflurano y desflurano) disminuyen la lisis de la matriz celular (por regulación negativa de la metaloproteasa 9 (MMP-­‐9) de neutrófilos) y subsecuentemente reducen la migración de células cancerosas, por lo que estos anestésicos serían potencialmente protectores contra la progresión del cáncer, lo que se contrapone con lo conocido hasta ahora. En la Pontificia Universidad Católica, nuestra experiencia analizando la población de pacientes sometidas a cirugía por cáncer de ovario avanzado, tratadas por un mismo grupo quirúrgico y estratificándolas por uso o no de anestesia epidural intra operatoria, no encontramos diferencias en sobrevida global ni libre de enfermedad. Este estudio tuvo el valor de considerar: 1. Base de datos prospectiva de pacientes con cáncer de ovario en etapa avanzada, primera en Chile y Latinoamérica 2. Población acotada y cautiva 3. Cirugía ultra radical asociada a quimioterapia en base a platino 4. Grupo de tratantes homogéneo y constante 5. Análisis de los grupos ajustados por factores de riesgo conocidamente determinantes del resultado. Conclusiones Si bien los beneficios analgésicos y de ahorro en el uso de opiáceos a corto plazo de los bloqueos regionales son una realidad, aún no se puede decir la última palabra del rol protector de ellos en el desenlace oncológico de los pacientes. Es posible que en aquellos cánceres avanzados o de alto grado de malignidad, el beneficio sea a lo sumo, marginal. En otras etapas y tipos de cáncer pudiera existir un rol protector. Aún están pendientes estudios prospectivos que den la última palabra en este interesante tema20. Bibliografía 1. Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, Sessler DI. Can anesthetic technique for primary breast cancer surgery affect recurrence or metastasis? Anesthesiology. 2006; 105 (4): 660-­‐4. 2. Biki B, Mascha E, Moriarty DC, Fitzpatrick JM, Sessler DI, Buggy DJ. Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence: a retrospective analysis. Anesthesiology. 2008; 109 (2): 180-­‐7. 3. Christopherson R, James KE, Tableman M, Marshall P, Johnson FE. Long-­‐term survival after colon cancer surgery: a variation associated with choice of anesthesia. Anesthesia and analgesia. 2008; 107 (1): 325-­‐32. 4. Denis MG, Lipart C, Leborgne J, LeHur PA, Galmiche JP, Denis M, et al. Detection of disseminated tumor cells in peripheral blood of colorectal cancer patients. Int J Cancer. 1997; 74 (5): 540-­‐4. 5. Bar-­‐Yosef S, Melamed R, Page GG, Shakhar G, Shakhar K, Ben-­‐Eliyahu S. Attenuation of the tumor-­‐promoting effect of surgery by spinal blockade in rats. Anesthesiology. 2001; 94 (6): 1066-­‐73. 6. Wong IH, Lau WY, Leung T, Yeo W, Johnson PJ. Hematogenous dissemination of hepatocytes and tumor cells after surgical resection of hepatocellular carcinoma: a quantitative analysis. Clin Cancer Res. 1999; 5 (12): 4021-­‐7. 7. O'Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997; 88 (2): 277-­‐85. 8. Zetter BR. Angiogenesis and tumor metastasis. Annu Rev Med. 1998; 49: 407-­‐
24. 9. Shakhar G, Ben-­‐Eliyahu S. Potential prophylactic measures against postoperative immunosuppression: could they reduce recurrence rates in oncological patients? Ann Surg Oncol. 2003; 10 (8): 972-­‐92. 10. Brand JM, Kirchner H, Poppe C, Schmucker P. The effects of general anesthesia on human peripheral immune cell distribution and cytokine production. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 83 (2): 190-­‐4. 11. Sacerdote P, Bianchi M, Gaspani L, Manfredi B, Maucione A, Terno G, et al. The effects of tramadol and morphine on immune responses and pain after surgery in cancer patients. Anesthesia and analgesia. 2000; 90 (6): 1411-­‐4. 12. Beilin B, Shavit Y, Hart J, Mordashov B, Cohn S, Notti I, et al. Effects of anesthesia based on large versus small doses of fentanyl on natural killer cell cytotoxicity in the perioperative period. Anesthesia and analgesia. 1996; 82 (3): 492-­‐7. 13. Gupta K, Kshirsagar S, Chang L, Schwartz R, Law PY, Yee D, et al. Morphine stimulates angiogenesis by activating proangiogenic and survival-­‐promoting signaling and promotes breast tumor growth. Cancer Res. 2002; 62 (15): 4491-­‐8. 14. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-­‐PD-­‐1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012; 366 (26): 2443-­‐54. 15. Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-­‐1. N Engl J Med. 2012; 366 (26): 2517-­‐9. 16. de Oliveira GS, Jr., Ahmad S, Schink JC, Singh DK, Fitzgerald PC, McCarthy RJ. Intraoperative neuraxial anesthesia but not postoperative neuraxial analgesia is associated with increased relapse-­‐free survival in ovarian cancer patients after primary cytoreductive surgery. Reg Anesth Pain Med. 2011; 36 (3): 271-­‐7. 17. Lin L, Liu C, Tan H, Ouyang H, Zhang Y, Zeng W. Anaesthetic technique may affect prognosis for ovarian serous adenocarcinoma: a retrospective analysis. Br J Anaesth. 2011; 106 (6): 814-­‐22. 18. Myles PS, Peyton P, Silbert B, Hunt J, Rigg JR, Sessler DI. Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurrence-­‐free survival: randomised trial. Bmj. 2011; 342: d1491. 19. Muller-­‐Edenborn B, Roth-­‐Z'graggen B, Bartnicka K, Borgeat A, Hoos A, Borsig L, et al. Volatile Anesthetics Reduce Invasion of Colorectal Cancer Cells through Down-­‐
regulation of Matrix Metalloproteinase-­‐9. Anesthesiology. 2012 20. Sessler DI, Ben-­‐Eliyahu S, Mascha EJ, Parat MO, Buggy DJ. Can regional analgesia reduce the risk of recurrence after breast cancer? Methodology of a multicenter randomized trial. Contemp Clin Trials. 2008; 29 (4): 517-­‐26.