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MÓDULO V
ACNÉ
FLORA CUTÁNEA EN ACNÉ
RESISTENCIA BACTERIANA A LOS ANTIBIOTICOS TÓPICOS
EFICACIA TERAPEUTICA DE LAS COMBINACIONES TOPICAS
Dra. Minerva Gómez Flores
Dra. Angélica Beirana
Flora Cutánea en el Acné
La piel humana normal se encuentra colonizada por múltiples microorganismos que
viven como saprófitos en la superficie del estrato córneo y en los folículos pilosos.
Dichos microorganismos, en algunas ocasiones pueden volverse patógenos. Esta flora
cutánea está conformada por bacterias, hongos y parásitos.(1)
La flora cutánea residente, formada por organismos que se encuentran como
constituyentes dominantes de la piel y en ella se multiplican y sobreviven adheridos;
está constituida por bacterias, sobre todo corineiformes (Corynebacterium,
Brevibacterium, Dermatobacter y Propionibacterium), estafilococos coagulasa
negativos (S. epidermidis, S. hominis, S. capitis, S. cohnii, S. haemolyticus, S.
saprophyticus, S. wameri, S. xilosus, S. simulans) y un grupo menor de micrococos y
Acinetobacter, por hongos de la familia de Malassezia (M. furfur, P. ovale y P.
orbiculares), y por parásitos como los ácaros Demodex.(1)
-Las bacterias Corynebacterium se localizan principalmente en áreas intertriginosas.
-Las Brevibacterium se encuentran principalmente en áreas húmedas de la piel.
-Los Propionibacterium se encuentran colonizando los folículos pilosos y las glándulas
sebáceas.
-La familia de Malassezia también se encuentra colonizando áreas sebáceas.
-Demodex folicullorum se localiza en folículos pilosos en número de 2-3.
Cuando los microorganismos simplemente son depositados en la superficie de la piel
desde el medio ambiente, pero no tienen la capacidad de adherirse a ella, reciben el
nombre, en conjunto, de flora transitoria. Esta se encuentra representada principalmente
por bacterias como el Estreptococo del grupo A y el Estafilococo dorado, y bacterias del
género de Neisseria. En cuanto a los hongos, se encuentra por ejemplo Candida
albicans, la cual se considera patógena siempre que se aísla en piel.(1)
Existen bacterias como Staphylococcus spp que viven en comunidades comensales
junto con levaduras de Malassezia spp. Algunos virus viven libremente o dentro de
células bacterianas, y los ácaros Demodex folliculorum y brevis son los artrópodos más
pequeños que se localizan dentro o cerca de los folículos pilosebáceos.(2)
En áreas con una alta densidad de glándulas sebáceas, como la cara y tronco, se facilita
el crecimiento de organismos lipofílicos como Propionibacterium y Malassezia a partir
de la pubertad, cuando por razones hormonales aumenta su secreción.
El P. acnes forma parte de la flora normal de la piel, conjuntiva, oído externo,
orofaringe, colon y tracto genital femenino, siendo una bacteria específica del ser
humano cuyo sebo también es único en la naturaleza por su alto contenido de
triglicéridos. En la cara y tronco, su densidad llega a ser hasta de 1 millón de bacterias
por cm2 y aumenta notablemente en la pubertad.
El P. acnes sintetiza los ácidos propiónico (de ahí su nombre), láctico y acético a partir
de glucosa.
El P. acnes es una bacteria anaeróbica, gram positiva, de la que se ha descifrado el
genoma de la cepa KPA171202. Los genes de esta bacteria codifican para la síntesis de
factores proinflamatorios, proteínas de choque térmico, porfirinas, peróxidos de
escualeno y potentes enzimas líticas como neuraminidasas, glicoceraminidasas,
sialidasas y lipasas. También se tiene evidencia de la existencia de genes para la
formación de un glicocálix que forma una biocapa responsable del aislamiento y
protección bacteriana en el microambiente folicular.
Además, esta bacteria induce en el sebocito la expresión de péptidos antimicrobianos,
en especial beta defensina humana 2 (hBD-2), incluso en ausencia de inflamación, lo
que podría significar la resistencia natural a colonización anormal por P. acnes.
Los ácidos oleico y palmitoleico con capacidad antibacteriana son otros de los
productos secretados por esta multifacética bacteria, que se ha relacionado con
diferentes patologías como la hipomelanosis progresiva macular e infecciones óseas,
oftalmológicas, de sistema nervioso central y causadas por catéteres.
Las investigaciones recientes revelan que esta bacteria induce también la liberación de
proteinasas de matriz o metaloproteinasas a través de los receptores semejantes a Toll-2
de la inmunidad innata.
Propionibacterium acnes puede estar involucrada en las lesiones inflamatorias de acné.
Un estudio reciente de casos y controles llevado a cabo para investigar la presencia y
colonización de esta bacteria en biopsias de piel con acné demostró que P. acnes estaba
presente en 47% de las lesiones activas, en las cuales más de la tercera parte se
encontraban en macrocolonias o biocapas. Esta observación se hizo sólo en un 21% de
las muestras control. En este estudio, en 9% de los casos se identificó Staphylococcus
spp y no se identificó hongo alguno.(3)
Todos estos datos apoyan el importante papel que juega P. acnes en la fisiopatogenia
del acné.
El acné vulgar es una enfermedad cuya etiopatogenia es considerada clásicamente como
una alteración primaria de la unidad pilosebácea. En la producción del acné vulgar
intervienen cuatro factores: obstrucción del canal pilosebáceo por hiperqueratosis del
conducto excretor, alteración de la producción de sebo (cuantitativa y/o cualitativa),
cambios bioquímicos en los lípidos de superficie, y modificación de la flora bacteriana y
el factor inmunológico en la respuesta inflamatoria. Todas estas alteraciones son
reguladas directa o indirectamente por los niveles de andrógenos producidos a nivel
gonadal, adrenal y en los tejidos periféricos. Los cuatro factores se imbrican entre sí
resultando en las complicaciones inflamatorias del acné.(4)
Los cambios iniciales se observan en la zona infrainfundibular, hay incremento en la
proliferación epitelial y las células córneas. Se produce así una hiperqueratosis de
“retención”. Las paredes del infrainfundíbulo se dilatan y se constituye de esta forma la
primera lesión del acné, el comedón cerrado.
A medida que progresa la queratinización, aumenta la colonización ductal por
Propionibacterium acnes y Staphylococcus epidermidis, ambos con actividad de lipasas
Los triglicéridos del sebo se hidrolizan a ácidos grasos libres, lo que puede contribuir a
la hipercornificación, determinando un círculo vicioso en la formación de comedones.
Cuando el comedón cerrado se abre al exterior se transforma en comedón abierto.
La hidrólisis del triglicérido del sebo por las lipasas bacterianas, en particular por la de
Propionibacterium acnes, y la posterior irritabilidad por los ácidos grasos libres en el
folículo pilosebáceo son un factor importante en la formación de las lesiones de acné.
Los ácidos grasos libres son la fracción del sebo más importante para la producción de
inflamación.(4)
Resistencia bacteriana a los tratamientos tópicos
Los agentes tópicos representan la manera principal de manejo terapéutico para las
formas leves y moderadas de acné, ya que en las primeras se utilizan como monoterapia,
mientras que son complementarios con manejo sistémico de las segundas. Estos agentes
son principalmente retinoides, peróxido de benzoílo y antibióticos. Otras opciones
complementarias son alfa hidróxiacidos,(5) beta hidróxiacidos (ácido salicílico), azufre
y otros en estudio como diaminodifenil sulfato, y los ácidos linoleico y picolínico entre
otros.
Los retinoides de primera y segunda generación son de gran utilidad para el acné
comedónico, pues mejoran la descamación anormal que está presente en estas lesiones
retencionales; no se ha reportado resistencia a dichos fármacos y se consideran de
elección en la terapia de mantenimiento, una vez que se ha alcanzado la mejoría
esperada.
El peróxido de benzoílo es un compuesto lipofílico que posee, aunque leve, un efecto
comedolítico y una buena actividad antibacteriana contra P. acnes, representando un
agente de primera elección en el manejo de lesiones inflamatorias y no inflamatorias de
acné y no hay evidencia de resistencia a pesar de su empleo a través de los años. De
hecho existen numerosos estudios que indican que la adición de peróxido de benzoílo a
un antibiótico tópico puede ayudar a disminuir la incidencia de resistencia antibiótica
bacteriana y la aparición de cepas resistentes.
Los antibióticos son la piedra angular en el tratamiento sistémico del acné inflamatorio
moderado. En formulaciones tópicas disponemos de eritromicina y clindamicina que se
utilizan como monoterapia y en combinación con peróxido de benzoílo y retinoides.
La clindamicina es una lincosamida que se une a la subunidad 50S ribosomal de
algunos microorganismos, entre ellos P. acnes, lo que impide que la bacteria sintetice
sus proteínas; interfiere también con la síntesis de la cápsula, ocasionando que la
bacteria sea más susceptible a la fagocitosis. Además tiene efectos antiinflamatorios
tales como inhibición de lipasas, de ácidos grasos libres, disminución de citoquinas
inflamatorias, de especies reactivas de oxígeno y de citoquinas estimulantes del
queratinocito.(6)
Desde finales de los años 70s se iniciaron los reportes de la resistencia bacteriana de P.
acnes frente a los antibióticos. En Europa, hasta el 30% de las cepas son resistentes por
lo menos a un fármaco.
La forma más común de resistencia adquirida a eritromicina y clindamicina es por
medio de la mono o dimetilación de la subunidad ribosómica 23S, mientras que en los
raros casos de resistencia a la tetraciclinas la mutación ocurre en la subunidad 16S.
Esta resistencia varía según las áreas geográficas en que se llevan a cabo estos estudios
de sensibilidad. En Europa, la resistencia a eritromicina es alrededor del 20%, 12% para
clindamicina y de menos de 3% para tetraciclinas. En Latinoamérica, en Costa Rica se
reportó 19% de las cepas estudiadas resistentes a eritromicina y tetraciclinas, y en
México hemos reportado una alta resistencia a trimetoprim/sulfametoxazol, y en menor
grado, a azitromicina, clindamicina. Se ha demostrado que tetraciclina, minociclina y
doxicilina tienen los más bajos índices de resistencia.(7)
El uso de antibacterianos solos puede resultar en un incremento de resistencia de P.
acnes y de otros organismos incluyendo Staphylococcus aureus,(8) por lo que las
recomendaciones actuales incluyen el utilizar los antibióticos locales en combinación
con retinoides o peróxido de benzoílo, evitando su empleo como monoterapia.
Tratamiento del acné
El tratamiento tópico es el común denominador en todas las variedades y grados de
acné,(9,10) siendo los retinoides, el peróxido de benzoílo y los antibióticos los
principales grupos terapéuticos. Estos agentes tienen efecto sobre los diferentes factores
patogénicos, actuando como comedolíticos, antibacterianos y antiinflamatorios.
Los antibióticos tópicos (por ejemplo, eritromicina y clindamicina) son efectivos. Sin
embargo, su uso como monoterapia se ha relacionado con el desarrollo de resistencia
bacteriana.
Los excipientes de los productos, glicerina y dimeticona, minimizan la irritación
relacionada con el tratamiento, y por tanto incrementan la adherencia del paciente.(11)
De acuerdo con las guías internacionales, el acné se trata con terapias de combinación
dirigidas a su fisiopatología multifactorial. Se recomiendan las combinaciones fijas de
peróxido de benzoílo con eritromicina o clindamicina.(9)
Mecanismo de acción del peróxido de benzoílo
El peróxido de benzoílo (PBO) es uno de los productos más ampliamente utilizados
para el acné. Tiene un fuerte efecto antibacteriano, y leves efectos antiinflamatorios y
comedolíticos. En las formas leves a moderadas de acné se puede emplear como
monoterapia o en combinación con antibióticos y retinoides.
Su uso en erupciones acneiformes data desde 1934, y Fishman fue el primero en
sugerirlo como terapéutica, en 1958. En los años sesentas el PBO fue adoptado
ampliamente por los clínicos, permaneciendo hasta la actualidad, en especial por la
resistencia a antibióticos que ha desarrollado el Propionibacterium acnes.
El PBO es lipofílico y cuando se aplica a la piel es capaz de penetrar en el folículo
pilosebáceo. En la superficie cutánea, el PBO libera radicales libres de oxígeno que
oxidan proteínas bacterianas y ácido benzoico que es eliminado por los riñones y
excretado sin cambio en la orina.
Tiene un amplio espectro antibacteriano y se ha observado que reduce la concentración
de los ácidos grasos libres en el sebo en mayor proporción que las tetraciclinas
administradas por vía sistémica. Es importante señalar que a la fecha no se ha
encontrado resistencia bacteriana a este agente y que ha mostrado que su aplicación
tópica en un gel acuoso al 5% produce mejoría clínica temprana desde los 4 días. El
limpiador de PBO al 6%, aplicado por 20 segundos, una vez al día, durante tres
semanas, reduce la cantidad de P. acnes y el riesgo de irritación que es una de sus
limitaciones, además de evitar así la decoloración de la ropa sobre todo si se emplea
para tratamiento del acné en el tronco.(12)
El PBO reduce en un 10% la cantidad de comedones y la tendencia actual es emplearlo
al 2.5% pues es efectivo a esa concentración, así como en partículas más pequeñas en
un hidromel, pues es mejor tolerado.(13)
Mecanismo de acción de la clindamicina
La clindamicina es una lincosamida que se une a la subunidad 50S ribosomal de
algunos microorganismos, entre ellos P. acnes., interfiriendo así con la síntesis de la
cápsula bacteriana, haciéndola más susceptible a la fagocitosis.
Igualmente importantes son sus efectos antiinflamatorios que se clasifican como
directos e indirectos, siendo de los primeros los principales: la actividad antibiótica, la
inhibición de la síntesis proteica, de la producción de lipasas y la reducción de los
niveles de ácidos grasos en el sebo.
Los efectos indirectos incluyen: inhibición de quimiotaxis leucocitaria, aumento de
opsonización bacteriana y potenciación de la fagocitosis.
La clindamicina alcanza altas concentraciones intracelulares en macrófagos que
digieren y degradan al P. acnes, y disminuye el estrés oxidativo que causa la liberación
de especies reactivas de oxígeno.
Se ha demostrado un efecto inhibitorio de la clindamicina sobre la liberación de las
citoquinas proinflamatorias IL-1β, IL-6, IFN-γ y TNF-α.
También se ha descubierto que la clindamicina inhibe la producción de la citoquina
GM-CSF por los queratinocitos, mientras que no tiene efecto en la liberación de la
protein-cinasa C cuya presencia ha sido ligada a las formas más severas de acné.
De lo aquí señalado se desprende que el empleo de la clindamicina en el acné no se basa
sólo en su efecto antibacteriano, sino también es sus múltiples acciones
antiinflamatorias.
Es importante recalcar que no se sugiere como monoterapia tópica con clindamicina
debido al riesgo de crear resistencia bacteriana, pero esta es una magnífica opción para
su combinación con un retinoide o peróxido de benzoílo.(14)
Eficacia terapéutica de la combinación fija de peróxido de benzoílo/clindamicina
La terapia con agentes múltiples es común en todas las especialidades y para varios
padecimientos, en especial cuando el efecto es sinérgico, lo que significa que al actuar
juntos dos medicamentos el efecto clínico es mayor que sólo su sumatoria, tal es el
ejemplo de unir los efectos terapéuticos del peróxido de benzoílo y los retinoides o los
antibióticos. Estas combinaciones están recomendadas en el manejo tópico de las
lesiones del acné pápulo-pustuloso.(15)
Ya ha sido señalado en este escrito que la clindamicina es un antibiótico que se
prescribe de común para el tratamiento del acné, pues mejora los síntomas al reducir los
niveles de P. acnes y disminuir la inflamación.
El peróxido de benzoílo también es un agente seguro y efectivo al que no se le ha
demostrado resistencia microbiana, cuya principal limitación para su empleo es la
irritación y sequedad cutáneas que provoca, en especial a la concentración de 10%
cuando se compara con la del 5% y 2.5%, incluso hay un subgrupo pequeño de
pacientes que pueden desarrollar una dermatitis por contacto alérgica al medicamento.
La terapia combinada ha tomado un lugar frecuente en la terapéutica y se han llevado a
cabo múltiples ensayos clínicos controlados que permiten comparar la seguridad y
eficacia de los diferentes regimenes, como los estudios multicéntricos reportados en
2008, con una duración de 12 semanas, doble ciego, placebo controlados, que
incluyeron 2813 pacientes distribuidos en cualquiera de 4 grupos: clindamicina
1.2%/peróxido de benzoílo 2.5%; clindamicina 1.2%; peróxido de benzoílo 2.5% y
placebo. En esta investigación, al final del tratamiento hubo una reducción
estadísticamente significativa de las lesiones inflamatorias y las no inflamatorias de
acné en el primer grupo, con buena tolerabilidad.(16)
Elizabeth Seidler y Alexa Kimball condujeron un metanálisis siguiendo las guías de
Cochrane desde 1987 al 2011 sobre los estudios que comparaban la combinación de
estos agentes a concentraciones del peróxido de benzoílo al 5% y 2.5% y clindamicina,
encontrando 126 de estos estudios clínicos que incluyen en total 872 pacientes. Las
investigadoras concluyeron que la mejoría obtenida con la combinación de peróxido de
benzoílo al 2.5%/clindamicina es comparable a la del 5%, con una mejor
tolerabilidad.(17)
La combinación de clindamicina más peróxido de benzoílo, en comparación con el
tratamiento con adapaleno, tiene un inicio de acción significativamente más temprano,
es significativamente más efectiva contra las lesiones inflamatorias y las lesiones totales
y es mejor tolerada.(18)
Se ha investigado la eficacia, tolerabilidad y seguridad de dos combinaciones de dosis
fija en gel para el tratamiento diario del acné facial (clindamicina al 1%/peróxido de
benzoílo al 5% con agentes emolientes y humectantes, y adapaleno al 0.1%/peróxido de
benzoílo al 2.5%), de 12 semanas de duración. En este estudio, los eventos adversos
relacionados con el tratamiento ocurrieron en 48.4% en el grupo tratado con el gel de
C1% / PB5% con agentes emolientes e hidratantes, en comparación con 78.6% del
grupo con la otra combinación fija. Por ello, se considera que es importante la adición
de agentes emolientes e hidratantes en la formulación de los tratamientos tópicos de
combinación fija para el acné., lo que redunda en un perfil de tolerabilidad superior y
una mejor aceptación y adherencia o apego al tratamiento.(19)
Por último, un grupo de autores encabezados por Ryan Gamble publican una excelente
revisión basada en evidencia acerca del tratamiento tópico del acné, y concluyen que la
terapia de combinación fija es una alternativa de primera elección para el manejo del
acné moderado y de segunda elección en las formas severas, aunado a tratamiento
sistémico con antibióticos o isotretinoína, concepto en el que coinciden varios grupos de
estudio y guías de tratamiento europeos, americanos e internacionales.(20)
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